2010版药典培训-仪器.ppt

1,中国药典发展与展望,2,中国药典发展简况2010年版中国药典概况中国药典发展展望,3,中国药典发展简况,中国自古编修药典新修本草又称唐本草,是唐朝显庆四年（公元659年）编写的，为我国第一部药典，也是世界上最早的一部药典。比欧洲1542年出版纽伦堡药典早880多年。宋代（公元1078年）“太平惠民和剂局”组织集编的太平惠民和剂局方,4,中国药典发展简况,对相关处方、剂型、制剂工艺、用法、用量和功能主治作了详细解释，具有药典的性质，最早的中药处方和制剂规范。1930年，国民党政府卫生署参照英、美药典曾编写中华药典。中华人民共和国成立后，1950年在卫生部成立药典委，开始组织编制药典。1953年版中国药典为新中国第一部药典中药、化药合为一部，以中药为主。,5,中国药典发展简况,1963年版中国药典1963年版药典为突出中药标准的地位，将药典分为一、二部。一部为中药，二部为化药。一部除收载品种大量增加外，为体现重要特色，增收了炮制、性味、功能与主治、用法与用量等项内容。1977年版中国药典一部发展较快收载药材品种最多显微鉴别方法首次进入中国药典，尤其是粉末显微鉴别，在成药中初步打破了“丸、散、膏、丹，神仙难辨”的说法。,6,中国药典发展简况,1985、1990、1995、2000年版中国药典自此每五年修订一次，逐步增加收载附录要求与品种。1985年版开始编译中国药典英文版。1990年版中国药典二部首次配套编撰临床用药须知，指导临床合理用药。2000年版中国药典二部将以往几版药典中的“作用”、“用途”、“用法”、“用量”及“注意”项内容移到配套临床用药须知。,7,中国药典发展简况,2005年版中国药典分为一、二、三部生物制品标准首次列为药典三部。一部（中药）首次单列并增加了植物油脂与提取物，配套编制临床用药须知（中成药卷）。2010年版中国药典一部（中药）首次配套编制了临床用药须知（中药饮片卷）。中药饮片标准和药用辅料标准大幅增加。原有药典标准修订完善覆盖面广。,8,中国药典发展简况,中国药典（增补本）与现行版药典具有相同法律地位对本版药典拟收载的品种由于时间等因素没能收载的品种进行增补由于药品监管或技术发展需要进行修订的品种从部（或局）颁、注册标准中选择修订提升列入药典增补本收载的品种将全部收入新版药典,9,2010年版中国药典概况,凡例、正文、附录、标准物质（对照品、对照药材、对照提取物、标准品）组成完整的药品标准。了解凡例十分重要。其包含：总则；正文；附录；名称与编排；项目与要求；检验方法和限度；对照品；对照药材、对照品提取物、标准品；计量；精密度；试药、试剂、指示剂；动物实验；说明书、包装、标签等。一、二、三部内容略有不同。,10,2010年版中国药典概况,2010年版中国药典是新中国成立以来第9版药典，本版药典收载品种总计4567个，其中新增品种1386个;药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单味制剂共2165个，其中新增1019个，修订634个;药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料共2271个，其中新增330个，修订1500个;药典三部收载生物制品131个品种，其中新增37个，修订94个;药典附录新增47个，修订154个。2005年版一部收载各类检查1465项2010年版一部新增各类检查1868项,11,2010年版中国药典概况,全面提升药品安全性质控技术。有机溶媒残留：工艺使用有机溶媒剂的均检查有机溶媒残留全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯的分析方法均重新修订化学药品加大了杂质控制力度90%以上的化药修订增加了对有关物质的控制；对来源于人体或动物的生化药增加了制法和病毒检测，如绒促性素、尿促性素等增加了乙肝表面抗原检测项目对生产过程中抗生素的使用进行了严格的规定对添加防腐剂进行了限制对生产过程有机溶剂使用及残留量限度新增严格要求,12,2010年版中国药典概况,强化安全性风险较高的辅料品种质量控制针对使用工业明胶为原料非法生产药用胶囊的问题，在胶囊标准规定铬含量不得过2ppm，并制定看环氧乙烷、羟苯酯类、重金属等其他杂质的检查项目。（如我们公司使用的明胶空心胶囊就增加了高效液相色法测定对羟基苯甲酸酯类、气相色谱法测定氯乙醇和环氧乙烷、原子吸收法测定铬的含量）2005版收载的药用辅料三氯甲烷为毒性有机溶剂，大量研究数据表明其肝毒性非常强，本版药典从安全性角度考虑，未予以收载。,13,中国药典2010年版附录,拟增修订项目二部共45项，新增12项：核磁共振波普法离子色谱法电导率测定法锥入度检查法2-乙基己酸测定法光学显微镜法拉曼光谱法指导原则溶出度测定指导原则药物多晶型研究指导原则蛋白质含量测定法合成多肽中醋酸测定法氨基酸测定指导原则,14,主要修订项目内容红外光谱（1977年开始收载，鉴别中最特征的，比其他任何鉴别都好，凡可采取做红外鉴别的基本采取红外鉴别法）1.原料药鉴别遇多晶干扰（1）按规定对样品进行预处理（重结晶与干燥）（2）采用对照品平行操作（3）采用溶剂法2.制剂鉴别（1）提取（溶剂的选择）辅料无干扰，晶型不变，直接与标准光谱比较辅料无干扰，晶型有变，与对照品同法处理后比较辅料有干扰，晶型不变，在指纹区选择35个特征谱带波数允差为0.5%辅料有干扰，晶型有变，不宜采用红外鉴别,中国药典2010年版附录,15,主要修订项目内容,3.多组分原料药的鉴别，可借鉴制剂鉴别的方法4.混晶中无效或低效晶型的限度控制采用基线密度法计算指定谱带的吸光度后再计算各晶型的相对含量。高效液相色谱法1.色谱法（1）常用色谱柱填料粒径310um（2）微径柱填料粒径约2um（UPLC或UFLC）硬件须匹配色谱条件可适当调整以品种正文规定条件的测定结果为准,16,主要修订项目内容,2.柱温（1）通常为室温（2）以硅胶为载体的普通色谱柱，最高使用温度不得超过60主填料：硅胶极限是60，常规不超过40；柱温对分离的效果影响非常大；灵敏度提高，如30变成90时，仪器可提高10倍的灵敏度，柱温越高，峰高增加非常快；3.有些色谱条件可适当调整，但流动相比例的调整有明确规定。组分比例较低者（50%）相对于自身的改变量不超过30%，相当于总量的改变量不超过10%.如果30%的相对改变量超过总量的10%时，则以后者为准。,17,主要修订项目内容,4.系统适用性试验（1）理论板数n（tR为物质保留时间，W为峰宽，半高峰宽为wn/2）n=16(tR/w)2或n=5.54(tR/wn/2)2（2）分离度R（关键指标）R=2(tR2-tR1/W1-W2)或R=2（tR2-tR1）/1.70(W1,n/2-W2,n/2)5.拖尾因子（除另有规定外，T应在0.951.05）峰面积法测定时，若拖尾严重，将影响峰面积的准确测量。必要时，应在各品种项下对拖尾因子作出规定。,18,稳定性试验指导原则增修订概况与解读,影响因素试验修订：用一批原料药或一批制剂进行长期试验修订：供试品3批，市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下放置12个月，或在温度302、相对湿度65%5%的条件下放置12个月，这是从我国南方与北方气候的差异考虑的，至于上述两种条件选择哪一种由研究者确定（原料与制剂增加内容一致）药物制剂稳定性：进行（必要的稳定性）影响因素试验、加速试验与长期试验。（同时考虑包装条件，在此基础上进行以下试验）加速试验修订：对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度402、相对湿度75%5%（05版20%2%）的条件（可用CH3COOK1.5H2O饱和溶液）进行试验。,19,稳定性试验指导原则增修订概况与解读,影响因素试验药物制剂进行此项试验的目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。供试品用一批进行，将供试品如片剂、胶囊剂、注射剂（注射用无菌粉末如为西林瓶装，不能打开瓶盖，以保持严封的完整性），除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温试验、高温度试验与强光照射试验，试验条件、方法、取样时间与原料药相同，重点考察项目件见附录201页。,20,二部各类品种的增修订情况,21,2010年版与2005年版药典主要项目收载情况比对表,22,凡例的增修订情况,2005年版名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，说明书、包装、标签。,2010年版总则、正文、附录、名称及编排，项目与要求，检验方法和限度，标准品、对照品，计量，精确度，试剂、试液、指示剂，动物实验，说明书、包装、标签。,23,凡例的增修订情况总则,最大亮点-增设凡例总则-浓缩精华1、首次在凡例中设置总则一节。2、首次明确药典制定颁布依据。3、首次阐明药典基本结构内容。4、首次在药典中规范国家标准。5、首次扩大凡例的法理念约束力。6、首次明确附录的法律约束力。7、首次界定药典与GMP和非法添加物质的关系。,24,凡例的增修订情况总则,一、中华人民共和国药典简称中国药典，依据中华人民共和国药品管理法组织制定和颁布实施。中国药典由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。二、国家药品标准有凡例与正文及其引用的附录共同构成。本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他化学药品国家标准具同等效力。五、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。,25,凡例的增修订情况总则,六、正文所设各项规定是针对符合药品生产质量管理规范的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合中国药典或按照中国药典没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。七、中国药典的英文名称为PharmacopeiaofthePeoplesRepublicofchina;英文简称为：ChinesePharmacopeia;英文缩写为Ch.P.。,26,凡例的增修订情况正文,八、正文系根据药物自身的理化与生物特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏条件等所制定的、用以检测药品质量是否能达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。附录十、附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时采用的统一的设备、程序、方法及限度；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。,27,凡例的增修订情况项目与要求,十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。（1）所有药品的生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准，生产过程均应符合药品生产质量管理规范的要求。（2）直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程及工程细胞，来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规定。（3）来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器均应来自经检疫的健康动物，涉及的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群；来源于人尿提取的药品，均应取自健康人群。上述药品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。,28,凡例的增修订情况项目与要求,十七、（第二段）对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按本药典附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度规定。,29,各论的增修订情况,（1）名称与形状为了能正确反映药品的含量，一般应换算成干燥品或无水物或炽灼品计的含量。按检查项下所规定的“干燥失重”或“水分”，分别写成（1）“按干燥品计算”或（2）“按无水物计算”；如含挥发性有机溶剂且有机溶剂量明显影响含量结果时，也写明扣除，（3）“按无水物与无溶剂物计算”，但所含挥发性有机溶剂如已包括在干燥失重之内，则仅写明“按干燥品计算”而不再扣除溶剂。,30,各论的增修订情况,（2）鉴别红外光谱红外光谱集，将出第四卷，谱号是唯一性的，如第四卷重新收录了上卷已记录品种的图谱，则上卷图谱作废。红外光谱广泛应用于原料药的鉴别中，2010年版药典增加了红外光谱在制剂鉴别中的应用。如样品制备方法能够较好地排除辅料的干扰，则采用全谱比较法；如不能，则采用了特征波数法。对于具有同质异晶现象的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品/光谱比较；晶型不一致，需要转晶的，应规定转晶条件，给出处理方法和重结晶所用的溶剂。,31,各论的增修订情况,（3）安全性检查有关物质对部分品种的杂质进行了定性研究，确定了结构，从而为实现对已知杂质和未知杂质的区别控制，同时也为科学制定检查方法的系统适用性要求提供基础保障。（近600个品种增加了有关物质）已知杂质在各论中第一次出现首先用化学名，括号内增加了对杂质的简写，以罗马数字杂质、等表示，以后在该各论中再次出现即采用简写。2010年开始，局版化学药品标准中的杂质在标准的后面列杂质序号、结构式、分子式、分子量、中文化学名、英文化学名。,32,各论的增修订情况,有关物质色谱柱：有C18、C8、以C18色谱柱类型也很多，不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等，影响因素较多；特殊填料在格伦中予以证明。其它的填料也有采用，如离子色谱填料等。对部分品种各论中列出了推荐牌号的色谱柱，但同时注明“或效能相当”。（只要系统适用性符合规定）流动相：在保证灵敏度的前提下，一般以恒组成洗脱，但如果色谱图记录时间太长必然会损失灵敏度，必要时可采用梯度洗脱方式。,33,各论的增修订情况,有关物质加强了分离度要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。因为标准趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。如果长期无法获得该杂质对照品时，采用相对保留时间定位。如能在标准中列出主成分的保留时间、色谱柱尺寸，可增强此法的可操作性。对于在色谱系统中峰型非正态型的色谱峰规定该色谱峰份额拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样可保证积分参数设置的合理性和一致性。,34,各论的增修订情况,（4）有效性检查（5）含量测定：1.4原子吸收光谱法对于部分离子型原料药加强了含量测定，原子吸收光谱法有更多的应用。（头孢他啶用原子吸收光谱法测定碳酸钠的含量）,35,中国药典2010年版抗生素品种增修订概况,1、鉴别项下尽可能应用专属性强的鉴别反应，如：IR,HPLC,TLC等，与钠、钾、盐酸盐的鉴别反应，标准中鉴别反应HPLC与TLC二法并列，有利于基层检验机构的选择。2、本版药典中用HPCE方法的品种有2个，其中一个为盐酸头孢吡肟中N-甲基吡咯烷的含量测定（也可用高效液相色谱法测定）3、对检查有关物质与含量测定的HPLC方法的系统适用性试验进行修改并完善，在系统适用性试验中均规定了主峰与指定杂质峰的分离度，梯度洗脱时表明主峰的保留时间，是方法的可操作性更强，保证了结果的准确性。,36,中国药典2010年版抗生素品种增修订概况,4、头孢菌素类药物原料27个品种均规定检查有关物质，制剂42个品种除6个品种颗粒与干混悬剂由于辅料干扰为规定检查有关物质外其他品种均有有关物质检查。头孢菌素品种有关物质有很多品种均采用HPLC法，除头孢西丁钠以苯基键合硅胶为填充剂外；其他就均以十八烷基键合硅胶为填充剂，其中有头孢地尼、头孢克洛、头孢唑林、头孢西丁钠、头孢克肟、头孢噻肟、头孢呋辛钠、头孢氨苄、头孢呋辛酯、头孢曲松、头孢尼西、头孢他啶、头孢替唑等及其制剂均采用HPLC法测定有关物质。,37,中国药典2010年版抗生素品种增修订概况,5、增加有机溶媒检查的品种较多，由于生产工艺的不同，各厂使用的有机溶媒也不同，同一品种中可能有几十种的溶媒，为方便操作、经试验在标准中规定各溶剂的相对调整保留时间（RART），检查时可先做供试品，从供试品中检出的溶媒的RART与规定的RART比较，确定为何种溶媒时，再进行对照品测定，可减少工作量，大大降低检验成本，提高工作效率。（1）2-乙基己酸对生产工艺过程中使用2-乙基己酸检查，采用气相色谱法测定。如头孢呋辛钠（2）增加气相的原辅料有：头孢克肟、头孢呋辛钠、头孢克洛、头孢曲松、头孢噻肟、乙醇、明胶空心胶囊、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、乳糖、硬脂酸、泊洛沙姆。,38,中国药典2010年版抗生素品种增修订概况,6、为保证临床使用的安全有效，供注射用-内酰胺类抗生素，除检查有关物质外，增加高分子聚合物的检查。在原来的21个品种的基础上增加至42个品种，2005年版药典-内酰胺类抗生素品种进行高分子杂质检查时，由于该方法的分析周期较长，本版药典对测定方法进一步完善，采用直径较细内径1cm，长30cm的玻璃柱作为色谱柱。使分析周期缩短至45-60分钟，为原来周期的1/3。2005年版药典方法色谱柱填充剂均为sephadexG10。本药典增加球状蛋白亲水硅胶为色谱柱填充剂的高分子聚合物分析方法。2005年版已收载21个品种，2010版新增19个品种。,39,结语,中国药典收载的药品标准，既不是最高标准，也不是最低标准，是国家药品标准体系的核心，药典以外的上市药品也必须执行药典通用规定及相关要求。国家药品标准是药品在有效期内必须达到的法定标准。企业必须依据国家法定标准的变化，及时调整、完善更高、更严的内控标准。中国药典要发展，要提高，必须始终坚持科学发展观，一定要充分展现时代特征，体现以人为本方针，在服务于公众健康要求方面发挥应有的作用，做出更大的贡献！,40,结语,2010版药典增修订的品种非常多，因此避免不了一些缺陷，在药检部门、药监部门和广大药厂的反映下，针对这些缺陷的增补版应该不久就要面世，故2010年版药典也改在2010年10月1日正式生效，大家有什么问题都可以向上反应。,41,谢谢！,