放射性药物ppt课件

放 射 性 药 物,核医学三大必备条件,核医学仪器,放射性试剂,放射性药物,放射性药物组成,放射性核素（133Xe）,核素普通药物（标记药物）,往往选择能在某一器官定位或参与器官代谢的药物,放射性药物的应用历史,1905年，居里夫人创制226Ra（T1/2=1602年）针，做了第一例放射性核素插入治疗，1930年以后据逐渐推广. 1925年，应用226Ra作为示踪剂，测定正常人以及心脏病人的血流速度. 20世纪三十四十年代，人工制造的短半衰期放射性核素应用日益增加，1946年，美国一实验室发出第一批放射性核素制剂用于医疗及科研. 20世纪五十年代，反应堆及加速器提供了很多医用放射性核素（131I，198Au，32P，203Hg，52Cr，90Sr，55Fe，60Co），制成了多种放射性药物，配合放射性扫描仪，开展脏器显象技术.,六十七十年代，发生器制备短半衰期核素（99mTc,113mIn),且由于配套标记前体药盒的供应及照相机问世，脏器显象技术有较大的发展。 现代， 缺中子短半衰期核素 11C(20.38min) 15O(122s) 18F(109.8min) 13N(9.96min) 配以SPECT，对肿瘤显象及脑功能研究有较大突破。,我国放射性核素应用历史 解放前 使用226Ra针 1958 131I，32P,198Au等标记药物用于临床 目前 99Mo99mTc发生器普及使用 加速器生产的123I，67Ga，111In,201Tl制成的放射性药物开始 15O,18F,13N,11C等核素标记的药物也在研究中,放射性药物的摄取机制,功能性吸收与排泄-脏器的某些细胞能选择性地吸收某种放射性药物，并通过某些途径排泄或分泌。此过程中放射性药物未经受代谢变化。 131I邻碘马尿酸被肾小管吸收并经肾脏排泄，用于肾功能测定和肾显像。 99mTcIDA类被肝细胞吸收，通过胆道排泄，用于肝胆显像。 42K和同类阳离子能被心肌吸收.,参与代谢-被吸收的放射性药物参与细胞内的有关代谢过程。 131I参与甲状腺素的合成而浓集于甲状腺. 59Fe参与血红蛋白合成而浓集于骨髓 75Se被胰腺吸收和利用,用于胰腺显像. 18FFDG用于脑功能显像(脑能量代谢需葡萄糖) 123I脂肪酸可用于心肌显像 (心肌能量代谢需脂肪酸) 离子交换 99mTc焦磷酸盐用于骨显像，是因为焦磷酸盐能与骨中PO43-交换，形成99mTc的配合物。,简单的弥散和分布 将放射性药物引入体内某空间，可显示此空间的大小和形态。 例如放射性氪、氙气体弥散至肺泡内，作为肺功能测定及显像. 111InCl3与血红蛋白结合后，均匀分布于血池内可作心、肝、胎盘等血池显像。放射性药物注入脑室、腹腔、吸人呼吸道，可显示脑室形态、腹腔有无粘连、呼吸道是否通畅.,细胞吞噬 肝、脾、骨髓的网状内皮系统有识别和吞噬外来颗粒的功能。放射性胶体和微粒如99mTc-硫化物胶体进行骨髓显像，99mTc-植酸盐用于肝显像也是利用了这种吞噬作用。 脾脏具有吞噬衰老、受伤红细胞的功能，因此放射性标记的变性红细胞可用于脾脏显像。,毛细血管阻断 颗粒大于毛细血管直径的放射性颗粒如99mTc，113mIn标记的大颗粒聚合白蛋白(MAA)或蛋白微球，注人静脉后将栓塞于肺部微血管，用于肺显像。 特异导向结合 受体-配基、抗体-抗原结合 11C-去甲肾上腺素与心肌肾上腺素能神经末梢结合，浓集于心肌。 123IIBZM是多巴胺D2受体阻断剂而显示脑内部位D2受体分布位置与数量。 99mTc标记抗CEA单克隆抗体用于肠癌的放免显像 131I标记抗人精浆蛋白抗体用于前列腺癌转移灶的显像.,放射性药物对核素的要求,体内诊断用放射性药物对核素的要求 发射射线或正电子()，最好不发射或少发射、射线. 射线的能量适中 100-300kev 因为此范围内射线，适合扫描机、相机和SPECT的测量 。 能量太低,组织吸收多,影响体表测量,。 能量过高的射线会穿透探测器，导致探测效率和分辨率降低。 有合适的半衰期 一般10h 左右 毒性小,目前临床最常用的放射性核素99mTc,99mTc只发射射线 射线能量适中 (141keV) 半衰期合适(6.02h) 99Mo-99mTc发生器 能标记多种化合物 (Tc化学性质活泼) 99mTc几乎可以用于所有的脏器显象,它占核医学诊断用药的80以上 . “中国药典”二部,收载99mTc标记药物6种,113mIn 113Sn113mIn 只发射射线 半衰期合适(99.5min) 能标记多种化合物 但射线能量太高 (393keV),不适合一般的照相机. 95版中国药典中收载的113mIn标记药物 铟113mIn泮替膦酸注射液 氯化铟113mIn注射液 胶体磷酸铟113mIn注射液 113mIn 已经淘汰, 2000版药典无收载,治疗药物,原理 放射性药物发出的射线在病变组织中产生电离辐射效应 治疗方法 特异性内照射(较理想) 腔内治疗 敷贴治疗 组织间插植治疗,治疗用放射性核素要求,有较长半衰期的-射线发射体. 原因 -射线在组织中的电离密度较大,在局部组织中产生的生物效应比一般相同物理量的X射线,射线大得多. (不选用X，射线发射体的原因). -射线在组织中有一定的射程,能保证其有一定的作用方法范围,而对稍远的正常组织不造成明显损伤.(不选用射线发射体的原因).,选用226Ra针治疗有何不妥?,临床最理想的治疗用核素,32P 原因 纯-射线发射体 Emax=1711eV,组织中平均射程4mm(5MeV粒子组织中平均射程0.0045mm) T1/2=14.28day,常用32P药物,Na2H32PO4注射液,口服液,Ch P(2000) 临床应用 血液病(白血病,真性红细胞增多症,原发性血小板增多症) 淋巴瘤,乳腺和前列腺癌转移,多发性骨髓瘤.,为什么131I不是理想的内照射治疗核素,131I发射两种-粒子(336 keV,607keV) 射线 364keV (多余,增加防护困难) T1/2=8.04day 注：131I还是唯一能治疗甲状腺有关疾病的放射性核素,ChP(2000):Na131I口服液, Na131I胶囊.,各类放射性标记药物,放射性锝(99mTc)标记药物,Tc (锝) Z43 (人工合成), 有21个同位素，99mTc(射线 ,T1/2=6h，140keV). 99mTc来源 核素发生器 99Mo-99mTc发生器组成 反应堆获得的99Mo，先纯化处理成(NH4)299MoO4溶液，将其注入发生器玻璃层析柱内，柱内预先装入Al2O3吸附剂510g，颗粒为200300目，并用pH4.30.5，0.01mol/L的HCl液平衡冲洗。,99mTc洗脱机制 99MoO42-二个离子电荷，与Al2O3结合较牢固 99mTcO4-只有一个离子电荷，结合较弱。 用灭菌生理盐水淋洗可以把结合弱的99mTcO4-洗下，而99MoO42-仍留在柱上。灭菌生理盐水不仅洗脱效率高(70-80)，而且收集到的洗脱液不必调pH即可口服或注射。 母体核素99Mo半衰期为66h，其中87衰变为99mTc，其余13直接衰变为99Tc。子体核素99mTc半衰期为6h，其中90衰变放出141kev的光子，其余10放出内转换电子。,放射性锝标记药物,Tc介层电子构型 Kr4d65s1 发生器得到的99mTc (99mTcO4-),介层电子构型 Kr 99mTc4+电子构型Kr4d3,介层含空轨道.,为确保还原反应完全,提高99mTc的利用率,Sn2+的用量往往是理论计算值的许多倍.,99mTc标记药物种类1,99mTc配合物 99mTc 与含有多个配位基团的配合剂 (EDTA ,DTPA) 形成配合物。 99mTc 标记蛋白 蛋白质含有-NH2，-COOH，-CONH2，-SH，-OH等基团，能与+3，+4，+5价锝配合。 99mTc-protein（不稳定，直接法标记） 99mTc-螯合剂(eg,DPTA) protein (间接法标记，稳定）,99mTc标记药物种类2,99mTc 标记胶体，常见胶体 99mTc -硫胶体 (Tc2S7) 99mTc -硫化锑胶体（最常见） 99mTc -Tc2S7制备 Na2S2O3与Na99mTcO4淋洗液在酸性溶液中反应，加入明胶保护剂，形成稳定的胶体颗粒.,99mTc标记化合物制备举例 99mTc-PMT(99mTc-N-吡哆-5-甲基色氨酸制备(肝胆显象剂) 发生器配套供应的药盒组成 待标记物 SnCl2H2O 抗氧化剂,99mTc-二乙撑三氨五乙酸 (DTPA) 制备,制备方法 取DTPA 21mg，SnCl2 1.3mg，加5ml重蒸水溶解，经微孔薄膜过滤后，分装在十个小瓶中，-18冻干，充氮后密封冰箱保存。使用时取一瓶，加入新鲜淋洗的Na99mTcO4溶液，振摇得澄明溶液，即可供临床使用。,99mTc标记药盒(Kit),按最佳配方将配合剂、SnCl2、稳定剂、缓冲液等放在一起配成溶液，过滤除去细菌和热原，在无菌条件下分装在小安瓿内. 放人冻干机内制成冻干粉末. 冲氮、封装，低温存放. 临床使用 按说明书在配套药盒中加入一定量的99mTc 淋洗液后即可使用.,Ch P (2000)收载的99mTc标记药物(6种),Na99mTcO4 脑显象剂用于脑瘤、脑梗死和脑损伤定位诊断 甲状腺显象剂 99mTcO4- 离子半径与I-相近可被正常甲状腺组织摄取. 99mTc -植酸盐 肝显象剂,进入血液后与血液中的钙结合形成99mTc-植酸钙,被肝细胞吞噬. 99mTc 磷酸盐 99mTc 膦酸盐 骨显象剂分子中的磷酸根,膦酸根与羟基磷灰石的磷酸盐交换,将99mTc带入骨质中.,放射性碘标记药物,I 有20多种同位数,其中临床常用的有 131I(甲状腺疾病诊断和治疗) 123I (最佳,T1/2=13.0h,射线159eV(佳),但价格贵 125I (射线,T1/2=60day,放射免疫分析中常用) 127I (稳定核素),药典及部颁标准中的放射性碘标记药物,邻碘131I马尿酸 钠注射液-肾 功能 显象 邻碘131I玫瑰红 钠注射液 碘131I化钠注射液 Na123I溶液 Na123I注射液 Na125I注射液,Na125I溶液 Na132I注射液 131I-人血清白蛋白 131-溴黄肽钠注射液 131-甲胆甾醇注射液 Na131I胶囊,131I在肿瘤导向治疗中的作用 铁蛋白是一些肿瘤(如肝癌)的相关抗原,131I-铁蛋白抗体,给予肝癌患者,可以使甲胎蛋白(AFP)降低,癌肿块缩小,使不能手术切除的病人变得可以手术切除.延长肝癌患者的生存期和缓解率.,肾上腺髓质显像剂. 1960年就发现溴苄胺和胍乙啶都是肾上腺神经元阻断剂。而间位碘代苄胍可以看成是由溴苄胺的苄基和胍乙啶的胍基组合而成，能被肾上腺髓质摄取和贮存。 用于肾上腺髓质显像,以及嗜铬细胞瘤的治疗.,*I -MIBG (间碘苄胍),碘标记药物的制备,同位素交换法 具体方法 将邻碘马尿酸钠溶于稀盐酸,加入Na131I水溶液,密封于安po中,置油浴(155)反应15-20min,核素利用率达99%.因为Na131I已所剩无几,可不加分离.而且在加热完成交换反应时,已进行了灭菌,可直接供注射用,非同位素碘标记法 (用来标记蛋白质及多肽) 原理 蛋白质分子中酪氨酸残基上羟基邻位的H原子易被I取代. 分子中无羟基先接上一个含酪氨酸残基的物质,然后再进行碘标记.,非同位素放射性碘标记药物的制备,关键,Na131I,氧化剂,131I2,最常用氧化剂: 氯胺T法 (廉价易得),例 131I-人血清白蛋白的制备,一定量25%人血清白蛋白,+pH7.6磷酸盐缓冲液,Na131I,摇匀,迅速滴加氯胺T,反应20min,Na2S2O5,中和过量氯胺T,终止反应,+1%NaI,摇匀,阴离子交换树脂,0.2%pH7.6缓冲液冲洗柱子,细菌过滤器,无菌分装,检查备用,正电子发射短寿命核素药物,种类 11C,13N,15O,18F 发射粒子放射性核素优点 C,O,N为人体组织中基本元素,用它们标记生物活性物质都属同位素标记. 因为粒子湮灭时放出二个能量相同(0.511MeV)、方向相反的光子，有利于作空间定位 .用PET探测可获得理想的三维图像. 半衰期短,可以给予病人较大剂量而所受辐射较小. 11C,13N,15O,18F半衰期分别为20.4min、9.96min、2.04、110min。,缺点 标记不方便 (化学合成标记) 半衰期短,需就地生产,就地标记使用.所以PET中心需配回旋加速器(昂贵),11C标记的放射性药物,11C O 测定血容量及红细胞存活率等（原理：与Hb结合） 11C-脂肪酸心肌显像（心肌代谢消耗脂肪酸） 11C -葡萄糖测定葡萄糖代谢率及脑显像 11C -色氨酸、丙氨酸胰腺显像 11C-氨基环丁羧酸肿瘤显像 11C -甲基螺环哌啶酮和11C-Raclopride D2多巴胺受体显像 11C-芬太尼 (Carfentanil) 阿片受体显像 11C-普拉洛尔 肾上腺能受体显像,13N和15O标记的放射性药物,13N 标记的N2和NH3用于心肌显像与脑显像 13N -甘氨酸可用于胰腺显像 13N -谷氨酸不仅在胰腺中浓集，而且在心肌、肝中聚集 13N-谷氨酰氨在肿瘤中较多浓集，可用于监测肿瘤的化疗效果 15O标记的O2、CO、CO2可用于肺、脑、心脏显像及其功能性研究 H215O 可用于局部血流量的测定,18F标记的放射性药物,18F -标记的NaF，KF等用于骨显像和急性心肌梗死诊断 18F -氨基酸用于胰腺显像和氨基酸代谢研究 18F -6-氟多巴用于脑多巴胺代谢测定 18F -氟尿嘧啶用于腹水癌、肺癌等肿瘤显像 18F -阿糖胞苷用于白血病诊断 18F B脂肪酸用于测定心肌脂肪酸代谢 18F 安替比林可用作血脑屏障损伤测定 18F 标记的受体显像剂,放射性镓的药物,Z=31，已发现20多种同位素， 67Ga最佳. 67Ga 加速器生产，半衰期78.3h，EC衰变， 射线能量为93kev(41)、184kev(24)、300kev(16)、394kev(4)的，无- 衰变,射线性质优良. 67Ga-枸橼酸镓(Chp2000) 临床用于肿瘤定位(特异性不够高,炎症病变有时亦呈阳性 )和炎症疾病诊断。 67Ga-枸橼酸镓优点 制备方便，且比较稳定。 67Ga-枸橼酸镓缺点 口服、肌肉注射时吸收很差，必须静脉或腹腔给药。,放射性铟的药物,Z=49，已发现20余种放射性核素。 在医学上有用的是111In和113mIn(已淘汰) 111In由加速器生产，通过EC衰变，半衰期为67h，无-发射，射线能量为171kev(89)和247kev(94)，适于SPECT显像。 111In优点 光子产额高于67Ga ，相同条件下，用111In测定的计数率是67Ga 伪两倍。加速器中获得的111InCl，适于形成有机配合物.,*InCl3肿瘤、脓肿、骨髓显像. *In-DTPA 肾小球滤过率测定和血脑屏障损伤显像. *In-DMSA 肾脏显像. *In -磷酸盐胶体肝、脾、骨髓显像. *In-In (OH)3 肺灌注显像. *In-聚乙烯磷酸盐心肌梗死显像. *In -运铁蛋白测定血容量. *In-EDTMP 骨显像.,放射性铊的药物,Z=81，共有20多种同位素.201Tl是目前适合临床医学使用的唯一核素. 201Tl 加速器生产，半衰期为73h；通过EC衰变，发射135keV (12)、167keV (18) 的射线，可供探测的还有它的衰变子体汞的X射线，能量为6983keV (93)。 氯化亚铊 (201Tl Cl) 广泛用于临床.是性能优良的心肌灌注显像剂. 201Tl Cl 心肌灌注显象机制 +1价的铊离子半径 (0.14nm) 与K+ (0.133nm)很相近，生物学行为与钾也很相似，能进人心肌。,放射性药物的质量控制和管理,包括：物理鉴定、化学鉴定和生物鉴定。 物理鉴定 物理状态(性状) 颜色, 澄明度,粒子大小 核纯度 放射性活度 化学鉴定 放化纯度 化学纯度 pH,离子强度,生物鉴定 无菌检验和灭菌 所有注射用放射性药物不得存在活的微生物. 灭菌方法 121热压灭菌15-30min; 过滤法(0.22m) 除去细菌. 热原试验 (主要是细菌内毒素) 家兔测体温法 (给药后每隔30min测一次体温，共6次。结果可靠,费时) 鲎试剂法 (快速,1h内完成,非法定方法),毒性试验 (辐射损伤) 放射性药物与一般药物安全性评价的要求不同 放射性诊断药物与治疗药物安评的差异 放射性诊断药物的安评 安全性试验：把按单位体重几百倍于人的药物剂量，注入5只一组的小鼠体内，假如5只小鼠存活并反应正常，则认为此放射性药物安全试验合格。 LD50测定 LD50值与有效剂量的比值越大越安全。 内照射吸收剂量估算 最常用的估算方法是美国核医学会医用照射剂量委员会制定的方法(筒称MIRD法)。,锝99mTc喷替酸盐注射液质量标准举例.doc,放射性药物的贮存,注意防止 化学分解 微生物分解 辐射自分解表面放射性 制剂状态的改变,保存时间:短T1/2药物,有效期为3倍T1/2, 长T1/2药物,6个月以内 贮存方法 液体制剂 置于铝盖胶塞小玻璃瓶内(510ml),28 固体制剂 玻璃瓶内, 215 玻璃瓶置于薄金属缸中(Al,Fe),避光.玻璃缸要大,玻璃瓶置于中间,以增加玻璃瓶与缸表面距离,减少表面辐射剂量.,放射性药品的管理,放射性新药的管理 放射性药品生产、经营的管理 放射性药品使用的管理,放射性新药的管理 放射性新药定义 我国首次生产的放射性药品 已生产的放射性药品 增加新的适应证 改变给药途径 改变剂型亦属新药范围。 放射性药物属西药，西药新药按新药审批办法可分五类。,放射性新药的研制,内容 工艺路线 质量标准 临床前药理 临床研究 放射性新药在进行临床试验前，须向卫生部提出申请，审批同意后，在卫生部指定的医院进行临床研究。放射性新药临床研究结束后，经卫生部审核批准，发给新药证书。,放射性药品生产、经营的管理 （1） 有证经营 开办放射性药品生产、经营企业必须具备药品管理法第五条规定的条件，符合国家的放射性防护基本标准，并履行环境影响的审批手续，经卫生部审校批准后，由所在省、自治区、直辖市卫生行政部门发给放射性药品生产企业许可证、放射性药品经营企业许可证，无许可证的生产、经营企业，一律不准生产、销售放射性药品。 放射性药品生产企业如要生产某种放射性药品，须取得卫生部颁发的该药批准文号，方可生产此药。,射性药品生产、经营的管理 （2） 必须具有质量检验机构 放射性药品生产、经营企业必须建立质量检验机构，严格实行生产全过程的质量控制和检验。产品出厂前，须经质量检验，符合质量标准的产品方可出厂，不符合标准的产品一律不准出厂。经卫生部审核批准的短半衰期放射性药品，可以边检验边出厂。但发现质量不符合标准时，应当立即停止生产和销售；并立即通知使用单位停止使用，同时报告卫生部。 放射性药品质量标准有国家药典标准和卫生部的部标准。,放射性药品使用的管理（1） 许可证制度 医疗单位使用放射性药品，须符合放射性同位素卫生防护管理有关规定。由所在省、自治区、直辖市的公安、环保和行政部门核发相应等级的放射性药品使用许可证。无许可证的医疗单位不得临床使用放射性药品。,放射性药品使用的管理（2） 许可证分级 三级 一级 只准许使用由生产厂家直接提供的放射性药品。 二级 除准许使用上述放射性药品外，还可以从放射性药品生产厂家购得放射性核素发生器和配套药盒，利用发生器的淋洗液和药盒，按该药品的质量标准规定，制得放射性药品后，直接用于患者。 三级 除准许使用一、二级许可证规定的放射性药品外，可使用自行研制的，并由所在省、自治区、直辖市卫生行政部门批准的放射性药物制剂，但该制剂只限本单位使用。,