临床试验总结报告样本

-治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究方71006.04版本：临床试验总结报告. z.-1封面标题研究题目治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心 II 期临 床研究研究编号研究药物通用名治疗用（合成肽）乙肝疫苗研究开始日期2010 年 06 月 05 日研究完成日期2014 年 1 月 28 日药品注册申请人重庆佳辰生物工程有限公司（盖章）中国人民解放军第三军医大学（盖章）主要研究者签名：日期： 研究负责单位浙江大学医学院附属第一医院（盖章）申请人联系人重庆佳辰生物工程有限公司 联系人：地址：重庆市大渡口区八桥镇建桥工业园金桥路 15 号 邮编：电话： 电子邮箱：中国人民解放军第三军医大学联系人： 地址： 邮编： 电话： 电子邮箱：统计学负责人单位：RPS 医药科技（北京）有限公司签名：日期： . z.-报告日期2013 年 12 月 11 日原始资料保存地点原始资料保存于各研究中心及申办方处01 中心：浙江大学医学院附属第一医院联系人：联系地址：邮编：02 中心：中国人民解放军第 302 医院联系人：联系地址：邮编：03 中心：中国人民解放军第三军医大学西南医院联系人：联系地址：邮编：04 中心：中国人民解放军第四军医大学唐都医院联系人：联系地址：邮编：05 中心：武汉大学人民医院联系人：联系地址：邮编：06 中心：中南大学湘雅医院联系人：联系地址：邮编：07 中心：中南大学湘雅二医院联系人：联系地址：邮编：08 中心：中国人民解放军八一医院联系人：联系地址：邮编：09 中心：江苏省人民医院联系人：联系地址：邮编：10 中心：南京市第二医院联系人：联系地址：邮编：11 中心：温州医学院附属第一医院. z.-联系人：联系地址：邮编：12 中心：北京佑安医院联系人：联系地址：邮编：13 中心：昆明医学院附属第一医院联系人：联系地址：邮编：14 中心：深圳市第三人民医院（深圳市东湖医院）联系人：邮编：15 中心：安徽医科大学附属第一医院联系人：联系地址：邮编：申办方：重庆佳辰生物工程有限公司联系人：联系地址：邮编：. z.-2目录. z.-1封面标题12目录42.1.表格目录72.2.图表目录73研究摘要84伦理学155试验研究人员166缩略语217引言228试验目的239试验管理2310 试验设计2410.1 试验总体设计及方案的描述2410.2 试验设计及对照组选择的考虑2510.3 研究对象的选择2610.3.1 入选标准2610.3.2 排除标准2610.3.3 受试者提前终止研究2710.4 试验过程2710.4.1 研究给药方案2710.4.2 试验药物2810.4.3 分组方法2810.4.4 试验用药剂量选择依据及用药时间2910.4.5 盲法及紧急破盲2910.4.6 既往及伴随用药3010.4.7 治疗依从性3010.5 有效性和安全性指标3010.5.1 有效性和安全性评估及流程图3010.5.2 有效性和安全性指标的准确性、可靠性和相关性3410.5.3 有效性主要终点3410.6 数据质量保证3410.7 统计处理方案及样本量确定3410.7.1 统计及分析计划3410.7.2 样本量确定3510.8 方案修订3510.9 期中分析3611 研究对象37 受试者描述37 试验方案偏离3812 有效性分析4012.1 分析数据集4012.1.1 意向性治疗（ITT）人群4012.1.2 符合方案（PP）人群4012.1.3 安全性人群4212.2 人口统计学及其他基线特征4212.3 用药依从性4312.4 合并用药4312.5 有效性分析4412.5.1 主要疗效分析4412.5.2 次要疗效分析4512.5.3 有效性小结5913 安全性评估6113.1 药物暴露程度6113.2 不良事件6113.2.1. 不良事件总结6213.2.2. 不良事件描述6313.3. 死亡、其他严重不良事件和重要不良事件6513.4. 停药后复发情况6513.5. 实验室检查、生命体征、体格检查及其他与安全性相关的临床观察评估6613.6. 妊娠6613.7. 安全性小结6614 讨论和结论6714.1 讨论6714.2 结论6915 参考文献7016 7116.1 伦理委员会批件7116.2 知情同意书样稿7116.3 临床研究单位情况及资格，主要研究人员的姓名、单位、资格、在研究中的职责及其简历7116.4 临床试验研究方案、方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件7116.5 病例报告表（CRF）样本7116.6 总随机表7116.7 试验用药品检验报告书及试制记录（包括安慰剂）7116.8 阳性对照药的说明书，受试药（如为已上市药品）的说明书7116.9 试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表71 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告71 统计分析报告71 多中心临床试验的多中心小结表71 主要参考文献的复印件71 其他71. z.-. z.-2.1.表格目录表第48周发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换-ITT人群45表.2.-1血清学应答按访视周分析：发生HBeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清学转换（观测值）-ITT人群46表血清学应答按访视周分析：发生HBeAg阴转率（观测值）-ITT人群48表血清学应答按访视周分析：HBeAg滴度的变化（观测值）-ITT人群50表病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA检测不到的受试者比例（观测值）-ITT人群51表病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析（观测值）-ITT人群53表病毒学应答按访视周分析：血清HBVDNA载量下降大于/等于2个对数级或血清HBVDNA定量1.72104IU/ml的受试者比例（观测值）-ITT人群54表生化学应答按访视周分析：ALT水平降至正常的受试者比例（观测值）-ITT人群56表生化学应答按访视周分析：ALT在不同时间点的变化（观测值）-ITT人群57表组织学应答比例在第72周分析ALT（观测值）-ITT人群59表药物暴露汇总-安全性人群61表13.2.1.-1不良事件总结-安全性人群62表13.2.2.2-1.不良事件按器官系统分类、首选术语的总结63表13.4.-1停服恩替卡韦后复发情况总结65表13.6.-1妊娠事件汇总662.2.图表目录图受试者分配37. z.-3研究摘要药品注册申请人重庆佳辰生物工程有限公司中国人民解放军第三军医大学研究药物名称治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（PA-44）研究名称治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性的慢性 乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心 II 期临床研究临床试验分期II 期临床试验主要研究人员该研究发表论文暂无研究时间开始时间：2010 年 06 月 06 日（召开研究者会议）结束时间：2014 年 1 月 28 日研究目的初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用（合成肽）乙肝疫苗（PA-44） 联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎的疗效及安全性。研究方法随机、双盲、多中心设计受试者数目（计 划的和分析的）计划入组：378 例受试者 分析人数：378 例受试者入选及排除标准入选标准1)入选本研究的受试者必须符合下列所有条件：2)年龄 18-65 岁，性别不限；3)符合 2005 年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断标 准（HBsAg 阳性超过 6 个月），且；从未接受系统的抗乙肝病毒药物治疗；HBV-DNA104 IU/ml；HBeAg 阳性，HBeAb 阴性；ALT 在正常值上限的 2-10 倍之间；4)HLA-A2 阳性；5)具有下列血液学和血液生化指标的代偿性肝病：白细胞3.5109/L；中性粒细胞1.5109/L；. z.-血小板80109/L；血红蛋白100g/L；总胆红素 倍的正常值上限；白蛋白不低于正常值下限；血尿素氮未超过正常值上限；肌酐 倍的正常值上限；凝血酶原时间延长3 sec, 部分凝血活酶时间在正常值范 围内；6)TSH 在正常值范围内；7)甲胎蛋白未超过正常值上限；8)育龄期受试者（包括女性和男性病人的女伴）能采取有效的避孕 措施；9)理解并自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书；10) 能够遵守方案规定的研究程序和访视计划。排除标准： 受试者存在下列任何一种情况即不能进入本项研究：1)抗-HCV、抗-HDV IgM 或抗-HIV 阳性；2)抗核抗体滴度1:100；3)失代偿性肝病（如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等）；4)有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜参加本试验的严重疾 病，如：心血管系统：不稳定或明显的心血管疾病，如冠心病、近 期发作心肌梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心 律失常或心电图异常等；呼吸系统：支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、 呼吸衰竭等；内分泌及代谢性疾病：药物控制不佳的甲状腺疾病及糖尿病等；. z.-其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病（如 肿瘤）、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病 史等。5) 研究用药前曾接受系统性的抗乙肝病毒治疗药物（干扰素、阿德 福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定）和免疫调节剂（胸腺 肽等）治疗；6)过敏体质或可疑对本研究药物过敏；7)怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女 伴计划怀孕；8)有酗酒（饮酒 5 年以上，每天酒精含量男性大于 40g，女性大于20g）及已知药物依赖者；9)器官移植史（除角膜移植和毛发种植外）；10) 近 3 个月内参加过任何药物临床研究者；11) 存在任何其他研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。受试药物的规格、批号、用法 用量治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗 PA-44规格：300ug/支批号：20100424、20100429、20100604、20100611、20100618、20100625用法：上臂皮下注射 用量：1)治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：在第 0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44 及 48 周，共 15 次，注射 PA-44 900 g；2)空脂质体联合恩替卡韦治疗组：不注射（合成肽）乙肝疫苗 PA-44。恩替卡韦规格-1：片批号：0905691、0905692用法：口服规格-2：片批号：1108661、1104669、1112679，1201664. z.-用法：口服 用量：两组均口服恩替卡韦, 至少 52 周。若第 48 周，达到综合应答标准，则在第 52 周停用恩替卡韦，若第 60 周，达到综合应答标准，则在第 64 周停用恩替卡韦，若第 72 周，达到综合应答标准，则在第 76 周停用恩替卡韦，若第 84 周，达到综合应答标准，则在第 88 周停用恩替卡韦，若 84周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至 96 周。对 照 药 物 的 规格、批号、用法 用量空脂质体规格：300ug/支批号：20100416、20100420、20100508、20100514、20100521、20100528用法：上臂皮下注射 用量：1)治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：不注射空脂质体；2)空脂质体联合恩替卡韦治疗组：在第 0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44 及 48 周，共 15 次，注射相当于 900ug 空 脂质体。评估标准疗效评价： 主要疗效指标：主要疗效指标第48周时发生HBeAg血清转换率。 次要疗效指标：次要疗效指标包括受试者血清学、病毒学、生化学等指标。 1) 各观察时间点的血清学应答：各观察时间点（除 48 周）发生 HBeAg 血清转换率各观察时间点血清 HBeAg 转阴率； HBeAg 滴度变化；2) 各观察时间点病毒学应答情况:血清 HBV DNA 水平检测不到的受试者比例；血清 HBV DNA 较基线值下降的拷贝数；血清 HBV DNA 载量下降2 个对数级或血清 HBV DNA 定量1.72104 IU/ml 的受试者比例。3) 各观察时间点生化学应答，指 ALT 水平降至正常范围内：. z.-ALT 恢复正常的受试者比例；ALT 在用药后不同时间点的变化。4) 第 72 周组织学应答，指与治疗前活检相比，组织学活动指数至少 降低 2 分（降低2-5 分），并没有纤维恶化。安全性指标：1)评价研究过程中的不良事件及异常实验室值，并评估生命体征、体 格检查、心电图的变化。安全性监测从入选时开始，特别是血、尿常 规、肝功能及可能出现的不良反应。2) 停药后复发情况：达到了治疗综合应答标准，但停药后HBV DNA 水平重新阳转的受试者比例；HBeAg 重新阳转的受试者比例；ALT 在停药后重新异常的受试者比例；同时满足以上 3 项的受试者病例。 判断标准：2009 年版欧洲肝病研究学会乙型肝炎防治指南 治疗的监测和停药终点：对 HBeAg 阳性的患者，治疗 24 及 48 周时及治疗结束后 24 周应监测 HBeAg 及抗-HBe、HBeAg/抗-HBe 血清学转换、ALT 恢复正常、HBV DNA 低于 2000IU/ml 为期望疗效；随访中出现 HBV DNA 低于实时定量 PCR 检测下限为最佳疗效，因为其与 HBsAg 消失相关。2009 年美国慢乙肝指南 慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义：生化学- 血清 ALT 下降至正常范围；病毒学-血清 HBV DNA 下降至用 PCR 测定 测不到的水平，且原 HBeAg 阳性的患者 HBeAg 消失；组织学-肝脏活检 与治疗前比较组织学活动指数至少减少 2 点且纤维化评分无恶化。统计方法所有的统计检验均采用双侧检验，P 值小于 被认为所检验的差别有统计意义。主要疗效指标的主要分析用 ITT 人群进行分析，PP 人群分析 作为辅助性分析；其它疗效分析仅用 ITT 人群进行分析。所有安全性分 析均用安全性人群进行分析。结果和结论疗效结果：在主要疗效指标，第 48 周发生 HbeAg 转阴同时抗-HBe 转阳的血清转换 应答，发生例数分别为：安慰剂组 23（12.2%）例；PA-44 900g 组 21（1%）例。安慰剂组和 PA-44 900g 组的血清转换应答率在双侧 的检验水平下无统计学差异（P 值为 ）。再以基线特征亚组分层，. z.-以性别（男/女）、年龄（18-45 岁/46-65 岁）、有无肝炎治疗史（有/无）、基线ALT值（为正常值上限2-5倍/5-10倍）、研究中心分层分析，两组在第48周发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的比率，均无统计学差异。在符合方案人群中，亦有类似的结果。次要疗效结果中，乙肝血清学应答在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据，虽然每一访问周的应答率都比上一周有所增加，其结论仍与主要疗效结果类似。即在各访问周，安慰剂组与PA-44900g组之间，关于乙肝血清学应答率在双侧的检验水平下，在统计意义上没有差别。病毒学应答情况在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据：血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例，血清HBNDNA 较基线下降拷贝数，血清HBVDNA载量下降大于或等于2个对数级或血清HBVDNA定量2104IU /mL 的受试者比例，在每一个访问周的HBVDNA定量都较上一个访视周有所降低，尤其在第12 周较基线下降最明显，但安慰剂组与PA-44900g 组之间，关于病毒学应答结果在双侧的检验水平下，除血清HBVDNA载量较基线下降的对数级协方差分析（观测值）第60周访视点显示安慰剂组优于PA-44900g组（），余访视周的数据两组在统计意义上没有差别。但该60 周的表现考虑可能源于偶然性，甚至都不能断言安慰剂组在第60 周好于PA-44900g 组，因为在第60周之前和之后都未能观测到两组间在统计意义上的差异。各观察时间点生化学应答，指ALT水平恢复正常、ALT在用药后不同时间点的变化。第12、24、36、48、60、72、84、96的数据，均显示ALT水平在每一访视周较上一访视周均有所降低，且在第12周较基线降低幅度最明显。但安慰剂组与PA-44900g组之间，关于生化学应答率在双侧的检验水平下，在统计意义上没有差别。本研究在基线共有125例受试者进行肝组织学检查，在第72周的组织学应答，显示安慰剂组与PA-44 900g组之间，在双侧的检验水平下，在统计意义上没有差别。安全性结果：378 例受试者中共149 例受试者发生了368 例次不良事件：安慰剂组为72例（%）受试者、179例次不良事件；PA-44 900g组为77例（%）受试者、189例次不良事件。安慰剂组和PA-44 900g组发生过不良事件的患者比例基本相当。不良事件在器官系统表现中，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、注射部位痛和发热；再其次是呼吸系统、胸及纵. z.-膈疾病，主要表现有咳嗽、口咽疼痛，各类神经系统疾病出现的症状是头晕和头痛等。不良事件在安慰剂组和PA-44 900g组的发生情况基本类似。与研究药物相关的不良事件：在PA-44900g 组中，表现最多的是给药部位各种反应，有注射部位痛、注射部位红/红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿/胀及注射部位局部反应，其次有皮肤及皮下组织疾病的皮疹。在安慰剂组中，与研究药物有关的不良事件表现最多的亦是给药部位各种反应，有注射部位痛、红、肿、瘙痒、包块。其次是胃肠系统疾病的恶心、上腹痛、腹泻。至本研究结束，PA-44900g组所有与研究有关的AE，除皮疹需合并用药治疗，其他均未予处理，AE转归已全部痊愈。安慰剂组与研究有关的AE除肝功能障碍恶化需合并用药治疗，其他均未予处理；所有的这些AE中除1 例CK 增高至研究结束时仍持续，其他转归也已痊愈。本研究中没有死亡事件发生，共发生1 例严重不良事件，为PA-44 900g 组受试者在注射研究药物后出现过敏性休克，与研究药物关系无法判定，转归已痊愈。停用恩替卡韦后的复发情况，因2组达恩替卡韦停药标准后停用恩替卡韦的受试者例数少，安慰剂组和PA-44900g组分别为24、22例；发生HBVDNA 水平重新阳转、HBeAg 重新阳转、ALT重新异常的例数均较少，故只进行了描述性统计分析。生命体征观测值（脉搏、血压、体温、呼吸）在各用药组间基本平衡。心电图，甲功，AFP，抗核抗体，腹部B超，异常有临床意义的例数都很小，而且在两组间基本平衡。体格检查基本都正常。结论：本研究药物依从性好，在两组中，恩替卡韦和PA-44 的依从性均达98% 以上。发生的不良事件，在安慰剂组和PA-44 900ug组发生例数大致平衡，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎；其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛；第三位的是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、注射部位痛和发热；与研究药物相关的不良事件主要为注射部位各种反应。不良事件严重程度主要为轻、中度，且绝大部分未经处理即痊愈。故研究药物PA-44安全性、耐受性好。本研究中，在主要疗效指标HBeAg 血清学转换和次要疗效指标血清学应答（HBeAg血清学转换、HBeAg转阴、HBeAg滴度变化）、病毒学应答（HBVDNA 检测不到、HBVDNA载量下降）和生化学应答（ALT恢复正常、ALT不同时间点变化）在各访视点，安慰剂组和合成肽900ug组表现类似，与基线期比较都有持续好转，但两组之间没有具有统计学意义的差异。. z.-报告日期2013 年 12 月 11 日4伦理学特此声明本研究获得了各研究中心伦理委员会、政府药监局批准，研究者执行是绝对符合医疗道德。确认该临床试验是在依据赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范（GCP）科学和道德原则指导下实施的，试验研究开始前，临床试验方案、病例报告表（CRF）、知情同意书均得到伦理委员会的批准，通过知情同意和知情同意书来保障受试者的权益、安全和健康，同时制定严格的受试者选择、排除的标准，保证试验研究的道德原则。全部受试者在加入研究前，已向其详细解释研究详情，并给予充足时间考虑，自愿同意参加，并签署知情同意书。伦理委员会批件（见）、知情同意书样本（见17.2）、CRF样本（见）均见。. z.-5试验研究人员主要研究者姓名单位及地址浙江大学医学院附属第一医院感染科 地址：杭州市庆春路 79 号 邮编：310006合作研究者（排名不分先后）1.姓名单位及地址中国人民解放军 302 医院非感染疾病科地址：北京市丰台区西四环中路 100 号 邮编：1000392.姓名单位及地址中国人民解放军第三军医大学西南医院感染科 地址：重庆市沙坪坝区高滩岩正街 30 号 邮编：4000383.姓名单位及地址第四军医大学唐都医院感染科 地址：陕西省西安市灞桥区新寺路 1 号 邮编：7100324. 姓名单位及地址武汉大学人民医院感染科 地址：湖北省武汉市武昌区紫阳路 99 号 邮编：4300605. 姓名单位及地址中南大学湘雅医院感染科 地址：中国湖南长沙市湘雅路 87 号 邮编：4100086. 姓名单位及地址中南大学湘雅二院感染科 地址：湖南省长沙市人民中路 86 号 邮编：4100117. 姓名. z.-单位及地址中国人民解放军八一医院全军肝病中心 地址：江苏省南京市杨公井 34 标 34 号 邮编：2100028. 姓名单位及地址江苏省人民医院感染科 地址：南京市广州路 300 号 邮编：2100299. 姓名单位及地址南京市第二医院感染科 地址：江苏省南京市钟阜路 1-1 号 邮编：21000310. 姓名单位及地址温州医学院附属第一医院感染科 地址：浙江省温州市鹿城区水心十七中路 31 号 邮编：32500011. 姓名单位及地址北京佑安医院肝病与肿瘤生物治疗 地址：北京市丰台区右安门外西头条 8 号 邮编：10006912. 姓名单位及地址昆明医学院附属第一医院感染科 地址：昆明市西昌路 153 号 邮编：65003213. 姓名单位及地址深圳第三人民医院 地址：深圳市龙岗区布吉布澜路 29 号 邮编：51811214. 姓名单位及地址安徽医科大学附属第一医院 地址：合肥市绩溪路 218 号 邮编：230022中心实验负责人姓名单位及地址浙江大学医学院附属第一医院实验室 地址：杭州市庆春路 79 号. z.-邮编：310006统计学分析负责人姓名单位及地址RPS 医药科技（北京）有限公司 地址：北京朝阳区建国路 91 号金地中心 邮编：100020临床试验报告撰写负责人姓名单位及地址浙江大学医学院附属第一医院感染科 地址：杭州市庆春路 79 号 邮编：310006临床试验总结报告审阅人姓名单位及地址中国人民解放军 302 医院非感染疾病科地址：北京市丰台区西四环中路 100 号 邮编：100039姓名单位及地址中国人民解放军第三军医大学第一附属医院感染科 地址：重庆市沙坪坝区高滩岩正街 30 号 邮编：400038姓名单位及地址第四军医大学唐都医院感染科 地址：陕西省西安市灞桥区新寺路 1 号 邮编：710032姓名单位及地址武汉大学人民医院感染科 地址：湖北省武汉市武昌区紫阳路 99 号 邮编：430060姓名单位及地址中南大学湘雅医院感染科 地址：中国湖南长沙市湘雅路 87 号 邮编：410008姓名单位及地址中南大学湘雅二院感染科地址：湖南省长沙市人民中路 86 号. z.-邮编：410011姓名单位及地址中国人民解放军八一医院全军肝病中心 地址：江苏省南京市杨公井 34 标 34 号 邮编：210002姓名单位及地址江苏省人民医院 地址：南京市广州路 300 号 邮编：210029姓名单位及地址南京市第二医院感染科 地址：江苏省南京市钟阜路 1-1 号 邮编：210003姓名单位及地址温州医学院附属第一医院感染科 地址：浙江省温州市鹿城区水心十七中路 31 号 邮编：325000姓名单位及地址北京佑安医院肝病与肿瘤生物治疗地址：北京市丰台区右安门外 西头条 8 号邮编：100069姓名单位及地址昆明医学院附属第一医院感染科 地址：昆明市西昌路 153 号 邮编：650032姓名单位及地址深圳第三人民医院 地址：深圳市龙岗区布吉布澜路 29 号 邮编：518112姓名单位及地址安徽医科大学附属第一医院感染科 地址：合肥市绩溪路 218 号 邮编：230022姓名单位及地址重庆佳辰生物工程有限公司. z.-地址：重庆市大渡口区柏树堡金桥路 15 号 邮编：400084. z.-6缩略语缩略语中文全称AE不良事件ALT丙氨酸氨基转氨酶AST天门冬氨酸转氨酶CFDA中国食品药品监督管理局CHB慢性乙型肝炎CRF病例报告表CTL细胞毒性 T 淋巴细胞DNA脱氧核糖核酸GCP药物临床试验质量管理规范HBeAg乙型肝炎病毒 e 抗原HBeAb乙型肝炎病毒 e 抗体HBV乙型肝炎病毒HBsAg乙型肝炎病毒表面抗原HBsAb乙型肝炎病毒表面抗体HLA-A2人类白细胞抗原表型 A2ICH国际协调会议ITT意向性治疗IU国际标准单位抗-HAVIgM甲型肝炎病毒 IgM 抗体抗-HBe乙型肝炎病毒 e 抗体抗-HCV丙型肝炎病毒抗体抗-HDV IgM丁型肝炎病毒 IgM 抗体抗-HIV人类免疫缺陷病毒抗体LOCF最后观测值向前结转OR比率比PP符合方案RR相对危险度PA-44治疗用（合成肽）乙肝疫苗SAE严重不良事件SAP统计分析计划SAR统计分析报告TSH促甲状腺激素总 T3总血清三碘甲腺原氨酸总 T4甲状腺素. z.-7 引言慢性乙型肝炎（HBV）呈世界性流行，据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝癌1。目前对于HBV的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗。慢性乙型肝炎患者肝脏病变的进展与病毒持续复制密切相关，抗病毒治疗是最重要的治疗措施。国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷（酸）类似物，各有其优缺点。干扰素类的优点是疗程相对固定，HBeAg（乙型肝炎病毒e 抗原）血清转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少；其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者；核苷（酸）类的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。治疗HBV 感染的核苷（酸）类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定和替比夫定），开环磷酸核苷类似物（阿德福韦）和脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）。对于HBeAg阳性患者，拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦治疗1年时病毒学应答率分别为3643、21和67-762-3；1年时HBeAg 血清转换率分别约为182、12%1和15%2，欧洲肝脏研究学会2009年指南指出核苷类似物HBeAg血清转换率大约为20，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率会继续增高，但如果发生耐药则会受影响3。欧洲肝脏研究学会及美国肝病研究学会2009 年指南推荐使用强效抑制HBV，且具有较高的耐药屏障的恩替卡韦作为一线慢性乙型肝炎单药治疗3-4。临床目前应用核苷（酸）类似物存在以下问题：很难达到HBeAg/HBeAb（乙型肝炎病毒e 抗体）血清学转换的停药标准，疗程很难把握；停药后容易造成疾病反复，导致病情恶化；长期治疗后出现病毒变异，病毒变异就会引发耐药。因此，必须长期用药，定期随访观察。因此，近年来，国内外在积极探索研发抗-HBV新药。研究阐明，在HBV 的抗原中，核心抗原所诱发的CTL（细胞毒性T淋巴细胞）反应与感染的转归相关性最好。但国内外多家实验室直接采用天然CTL表位多肽免疫HBV感染个体，不能有效诱导CTL应答。表明单一表位的多肽并不是构建治疗性疫苗的一种有效形式。本研究药物为治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（PA-44）是由重庆佳辰生物工程有限公司和中国人民解放军第三军医大学联合研制的国家一类新生物制品。是以HBV抗原表位图谱为基础，按照不同类型表位、不同抗原来源表位、不同的连接顺序、不同的化学修饰基团等，采用基于表位的疫苗设计方案进行设计、筛选的多肽免疫原。其主要作用是刺激人体产生特异性细胞免疫，通过特异性毒性T 细胞消除HBV 感染。目前认为，病毒的最终消除，有赖于机体的免疫功能，因此联合抗病毒药物与免疫调节剂，可打破机体的免疫耐受，提高疗效。故在本研究中，考虑抗病毒药物恩替卡韦联合治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗（PA-44）治疗HBeAg（+）. z.-的慢性乙型肝炎患者。PA-44是一个水不溶性多肽，经过临床前药学、药理毒理学研究证实本产品达到设计要求，动物实验结果表明可诱导Th1极化、诱导产生HBV特异性细胞毒效应并抑制HBV复制和抗原分泌，对HBV慢性持续性感染状态有较好的治疗效果，在动物毒理评价实验中证明安全性好。经I 期临床研究显示可有效激发健康受试者针对疫苗的特异性体液免疫应答和特异性细胞免疫应答；在46例的II 期临床预试验中观察到HBVDNA（乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸）拷贝数下降2 个或2 个以上对数级的患者；在I 期和II 期的临床预试验中观察到的主要不良反应是注射局部红肿、疼痛、硬结、皮疹、发热等。本研究使用恩替卡韦是由上海施贵宝生产，剂量为每片。该II 期临床研究自2010 年6 月5 日开始，2014 年1 月28 日结束，是以随机、双盲、多中心的II期临床研究，观察与单用恩替卡韦相比，治疗用（合成肽）乙肝疫苗（PA-44）联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者的疗效及安全性。8试验目的初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用（合成肽）乙肝疫苗（PA-44）联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的疗效及安全性。9试验管理研究者：参与本临床研究的研究人员，包括主要研究者、各研究中心负责人、中心实验室负责人、各研究中心参与本临床研究的相关人员、统计分析人员、总结报告撰写人员，均遵循GCP/ICH（药物临床试验质量管理规范/国际协调会议）原则执行本临床研究。在开始本临床研究前，上述研究人员均已接受执行本研究方案及本临床研究操作所需的培训，在研究过程进行中严格按研究方案执行，并统一接受CFDA（中国食品药品监督管理局）监管。临床研究单位情况及资格，主要研究人员职责及其简历见17.3。研究药物管理：研究药物的管理由研究者负责，由各研究单位保存管理。研究药物的使用、递送、分发方式及储存条件的管理各研究单位均有专人负责并记录保存。研究期间按受试者序号发放药物，该序号在整个研究过程中保持不变。药物管理人员及时、准确地填写药物使用登记表，并将剩余的研究药物返回至申办者。受试者数据采集：研究者严格按方案要求采集受试者数据，包括人口学资料、病史、体格检查、生命体征测量、实验室检查和中心实验室检查、伴随用药、不良反应等内容。全部数据如实记录在CRF 中。临床监查：临床研究中，临床监查员根据GCP 原则和RPS 医药科技（北京）有限公司临床研究标准操作规程，定期或根据实际情况拜访研究单位进行临床监查，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守。具体内容包括：在试验前确认. z.-试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与培训情况，实验室设备齐全、运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，估计有足够数量的受试者，参与研究人员熟悉试验方案中的要求；在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的入选率及试验的进展状况，确认入选的受试者合格，且每例受试者均经过中心入组确认；确认所有数据的记录与报告正确完整，所有CRF填写正确，并与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访已在CRF中予以说明。发生严重不良事件报告制度：在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即报告独立的安全监测委员会，对受试者采取及时适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。同时，应在24 小时内电话和传真通知RPS 医药科技（北京）有限公司的临床监查员。并随访跟踪至该严重不良事件解决。实验室质量控制：本研究中乙型肝炎病毒血清标记物和HBVDNA均在本研究的中心实验室（浙江大学医学院附属第一医院）根据统一操作规程，使用化学发光微粒子免疫分析法/电化学发光免疫分析法，用雅培i2000SR/罗氏Molecular E170试剂进行检测。统计/数据管理：在每个研究中心完成CRF填写后，临床监查员及时将其送至RPS 医药科技（北京）有限公司的数据管理部门，所有CRF 均采用双录入的方式进行数据录入，两份数据完全一致后再进行数据核查和统计分析。在此期间，根据CRF上各数据的逻辑关系、是否违背方案、是否超出正常参考范围等对数据进行逻辑检查，对脱落、缺失以及逻辑矛盾的数据共发出数据质疑表，由研究者回答后再返回至数据管理部门。在盲态审核并认为所有数据质疑表均被正确解决后，才锁定数据库并交由统计分析人员进行分析。10试验设计试验总体设计及方案的描述本研究采用随机、双盲、多中心设计，计划共入组378 例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者。研究者将为可能纳入本研究的患者提供HLA-A2分型检测的书面知情同意书，获得受试者书面的知情同意后，进行HLA-A2 分型检测。研究者将只为HLA-A2 分型检测阳性的受试者提供本项研究完整的知情同意书，并详细介绍和解释其内容。获得受试者书面的知情同意后，实施研究规定筛选检查项目。经过研究者判断，已完成所有筛选项目并符合入组条件的受试者，进行中心入组确认后，按1:1 比例随机分配入以下两组，并获得受试者序号：合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射PA-44 900 g. z.-安慰剂联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射空脂质体900 g获得受试者序号后，受试者方可接受相应研究药物及进行检查。在治疗期间，第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44及48 周，注射PA-44或空脂质体900 g，共15 次。口服恩替卡韦,至少52周。若第48周，达到综合应答标准，则在第52周停用恩替卡韦，若第60 周，达到综合应答标准，则在第64 周停用恩替卡韦，若第72周，达到综合应答标准，则在第76周停用恩替卡韦，若第84周，达到综合应答标准，则在第88 周停用恩替卡韦，若84 周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至96 周。若达到综合应答标准的受试者停用恩替卡韦后再次复发，则再次服用恩替卡韦至96 周。达到综合应答标准为： HBVDNA1:100；3) 失代偿性肝病（如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等）；4) 有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜参加本试验的严重疾病，如： 心血管系统：不稳定或明显的心血管疾病，如心绞痛、近期发作心肌. z.-梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心律失常或心电图异常等；呼吸系统：支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸衰竭等；内分泌及代谢性疾病：药物控制不佳的甲状腺疾病及糖尿病等； 其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病（如肿瘤）、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病史等。5) 研究用药前曾接受系统性的抗乙肝病毒药物（干扰素、阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定等），及免疫调节剂（胸腺肽等）；6) 过敏体质或可疑对本研究药物过敏；7) 怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女伴计划怀孕；8) 有酗酒（饮酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g，女性大于20g）及已知药物依赖者；9) 器官移植史（除外角膜移植和毛发种植外）；10)近3个月内参加过任何药物临床研究者；11)存在任何其它研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。受试者提前终止研究受试者有权在试验的任何时候退出，或者出现以下情况时，需提前终止研究：1) 发生不良事件及严重不良事件，经研究者判断认为不适宜继续进行研究；2) 经主要研究者判断，从受试者的受益/风险考虑，受试者应退出研究的任何情况；3) 受试者不能够或不愿意遵从研究方案（如用药，评估等）。试验过程研究给药方案研究中两组的给药方案如下：l合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射PA-44 900 gl安慰剂联合恩替卡韦治疗组：口服恩替卡韦+注射空脂质体900g在治疗期间，第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44及48周，注射PA-44或空脂质体900g，共15次。口服恩替卡韦,/天，应空腹口服（餐前或餐后至少2小时），至少52周。若第48周，达到综合应答标准，则在第52周停用恩替卡韦，若第60周，达到综合应答标准，则在第64周停用恩替卡韦，若第72周，达到综合应答标. z.-准，则在第76周停用恩替卡韦，若第84周，达到综合应答标准，则在第88周停用恩替卡韦，若84周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至96周。若达到综合应答标准的受试者停用恩替卡韦后再次复发，则再次服用恩替卡韦至96周。达到综合应答标准为： 102IU/mlHBeAg发生血清学转换并持续至少24周倍的正