直接接触的塑料包装材料指南[参考中文译文]

.下文是参考中文译文,具体内容和要求以英文原文为准.欧洲药品管理局检查伦敦,2005年5月19日CPMP/QWP/4359/03EMEA/CVMP/205/04人用药品委员会兽用药品委员会直接接触的塑料包装材料指南质量工作组同意的草案2003年10月CPMP/CVMP采纳发布,用于磋商2004年2月磋商结束征求意见截止2004年8月31日质量工作组同意2005年2月CPMP/CVMP采纳2005年4月/5月生效日期2005年12月1日本指南取代了原初级包装塑料材料指南欧盟药品管理规范3AQ10a发布地址7 Westferry Circus, CanaryWharf, London, E14 4HB, UKTel. 74 18 84 00 Fax 74 18 85 95EMEA 2005 如果知会EMEA,本文件的复制和/或分发仅授权用于非商业目的直接接触的塑料包装材料指南目录1. 介绍11.1 指南目的11.2 指南范围11.3 基本原则12. 上市许可申请中应提供资料的位置2原料药容器密封系统3.2.S.62药剂学开发3.2.P.2.42制剂产品容器密封系统3.2.P.723. 需提交的数据33.1 常规信息33.2 规格标准34. 萃取研究45. 相互作用研究45.1 迁移性研究45.2 吸附作用研究56. 毒理资料/文件57. 术语表58. 附件I：文件陈述决策树69. 附件II：塑料包材文件陈述的决策树710. 附件III：资料陈述的关联表88 / 10.直接接触的塑料包装材料指南1. 介绍1.1指南目的本指南替代了欧盟药品管理规范3AQ10aRules Governing Medicinal Products 3AQ10a中发布的初级包装塑料材料指南Guideline on Plastic Primary Packaging Materials,并解释了提交上市许可申请的原料药和制剂所用直接包材的塑料产品的信息。本指南涉及人用药法令Directive 2001/83/EC的修订版Directive 2003/63/EC附件I第1部分,即模块3之.6、3.2.2.2和3.2.2.7节,以及兽用药法令Directive 2001/82/EC附件I第2部分之A、C、G节中关于塑料内包装材料的内容。1.2指南范围本指南覆盖的是直接接触的塑料包装材料的具体要求,在此并不期望概述总体要求,即也适用于其它类型的包装材料或容器密封系统的性质如性能的总体要求。本指南仅适用于塑料内包装材料,即与原料药或制剂产品直接接触的包装材料。该材料可能是容器、密封或封签的一部分,或者是容器密封系统的其他部分。弹性塑料、天然和合成橡胶不在本指南范围内。本指南的适用不应回溯至已经由官方批准的上市产品的包材。然而,新的注册申请或者变更申请中引入新的塑料内包装材料,原料药和制剂产品的塑料内包装材料必须遵照本文件的框架要求,无论该材料是准备首次使用还是已经被用在原料药或制剂产品上。1.3基本原则所要提供的塑料包装材料的数据取决于原料药的物理状况参见附件I的决策树以及制剂药物的剂型和应用途径参见附件II的决策树。应当提交的数据应根据标准格式,即按人用药申请人须知Volume 2B of The Rules governing Medicinal Products in the European中CTD模块3之、,或兽用药申请人须知Volume 6B of The Rules governing Medicinal Products in the European Union第2部分之A、C与G节所描述的标准格式提供。EU-CTD文档与人用药先前版本NTA, Vol.2B, 1998版以及现行的兽用药版本NTA, Vol.6B,2004版位置关系的关联表在附件III中给出。本指南应与下列相关指南的现行版本结合阅读,即：人用药的药剂学开发Development Pharmaceutics ,稳定性试验：新原料药及产品的稳定性试验Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products CPMP/ICH/380/95的修订版,以及稳定性试验：现有原料药及相关制剂产品的稳定性试验Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products ,以及兽用药品的药剂学开发Development Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products ,新兽用原料药和制剂产品的稳定性试验Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products ,以及现有原料药和相关制剂产品的稳定性试验Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products 。此外,共同体立法机构的有关直接与食品接触的塑料材料和物品的条款,特别是关于直接与食品接触的塑料材料和物品的委员会法令Directive 2002/72/EC,当在本指南中指示时,都应加以考虑。2. 上市许可申请中应提供资料的位置为便于阅读,下面仅给出人用药上市许可申请CTD格式的资料位置信息,而有关兽用药产品资料的位置信息在附件III中可找到。原料药容器密封系统3.2.S.6文档的该部分应该提供用于原料药容器密封系统的塑料材料的有关资料,应包括以下内容：l 依照3.1节,关于材料的类型和性质的一般资料；l 塑料材料的规格标准见3.2节；l 若有必要,萃取和相互作用研究的结果见第4、5节；或/和毒理学文件,若有必要的话见第6节；药剂学开发.4如果适用的话,应当提供在制剂开发过程中收集的数据,以便证明所选的塑料包装材料与药品的稳定性/完整性和兼容性、给药方法以及任何灭菌程序之间关系的正确性。应包括以下详细内容：若必要,通过萃取和相互作用研究获得的塑料材料与制剂的兼容性资料见第4、5节。和/或毒理学文件,若必要的话见第6节。如果材料经光照后的降解产物对容器/药品的兼容性有显著的影响,塑料的光稳定性应该进行讨论。若适用,制剂产品制造工艺如灭菌条件对塑料包装材料的影响。制剂产品容器密封系统模块3的这部分应提供以下的资料：容器密封系统的描述,指明所有塑料材料的成分；所有选用的塑料材料成分的常规信息资料,如本指南3.1节所示；每一塑料的规格标准,如3.2节所示；3. 需提交的数据3.1常规信息所有用于原料药或制剂产品内包装的塑料材料应标明：l 物料的化学名l 任何所用单体的化学名若有非固体原料药或非固体制剂与塑料包材直接接触,还需要提供以下相关资料。对于用作非固体原料药的塑料包装材料：l 如果原料药的包装材料没有收载到欧洲药典或某成员国药典,而且供应商也不能提供与食品包材法规相一致的证明,则应提供塑料包装材料全部的定性成分包括添加剂：如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或染料；对于用作非固体制剂的塑料包装材料：l 若药品是吸入、注射或眼用给药途径,则需要供应商名录；l 同样的,若制剂是吸入、注射或眼用给药途径,用于制剂包装的塑料既没有收载到欧洲药典也没有收载到某成员国药典,或者,在药典专论授权使用几个添加剂,制造商可以在限定的范围内从中选取一个或几个的情况下,应提供塑料包装材料全部的定性成分。非药典所列的包装材料用作口服或局部眼部除外给药的非固体制剂,当供应商不能提供与食品包材法规相一致的证明时,也应提供全部的定性成分。3.2规格标准当建立直接接触原料药或制剂的塑料包装材料的规格标准时,应参考合适的欧洲药典专论或成员国药典专论。如果参考某专论,应当证明其符合性。如果欧洲药典或成员国药典专论没有收载该塑料物质,应参考药典的一般方法,建立如以下条目所列的内部规格标准：l 物料描述l 物料鉴别l 性状,比如机械或物理参数对于用作非固体原料药和非固体制剂的塑料包装材料,内部规格标准应该包括进一步的信息,如：l 主要添加剂的鉴别,特别是那些很可能迁移到产品中的添加剂抗氧化剂、增塑剂、催化剂和引发剂等；l 着色剂的鉴别；l 基于萃取研究的结果,性质和可萃取的量参见第4节如果塑料包装材料是用于口服或局部眼部除外给药的非固体制剂,或者供应商能证明与相关食品法规的一致性,则内部规格标准不需要包括这部分资料。应提供一批有代表性物料的分析报告以证明其符合内部规格标准。4. 萃取研究萃取研究的目的是测定那些可能被与物料接触的原料药或制剂萃取的物料添加剂。塑料包装材料用作口服和局部眼部除外给药的非固体原料药和非固体制剂的容器密封系统,如果该物料既没有收载到欧洲药典也没有收载到成员国药典,也没有得到用作食品包装的证明,则萃取研究是必要的；非药典塑料用作吸入、注射或眼部用药的非固体制剂的容器密封系统,即使有食品包材的证明,同样要进行以上的实验。该研究的典型做法是把包装材料的一个样本暴露于强化条件下适当的溶媒体系中以增加萃取率。该溶媒最好应具有和原料药/制剂药品相同的对被萃取物的萃取倾向。如果是制剂产品,最好的溶媒是该制剂或安慰剂媒介物。被萃取物质的特性和数量应在包装材料的质量标准中列出。5. 相互作用研究为了评价所选塑料包装材料相对于其既定使用目的的适用性,应证明原料药或制剂产品与该材料之间的兼容性。可以选用塑料物质、塑料成分或塑料容器本身进行实验。相互作用实验的范围与设计取决于原料药的物理状态和制剂的剂型；分别如下：对于固体原料药或固体制剂：相互作用风险很低,通常不需要做内容物与容器的相互作用实验。用于吸入和注射的固体制剂,比如冻干产品 ,则可能需要做制剂成分与包装材料之间的相互作用试验。对于非固体原料药和制剂：相互作用的风险要求针对每一原料药和制剂作综合的、合适的研究。此项研究应评价容器/服药系统的关键功能特性,并且应当保证没有导致原料药或制剂质量下降的显著性改变发生。相互作用实验还应包括迁移性研究,以便监测从塑料包材中渗透到制剂/原料药中的物质,和/或吸附性研究,以便用来评价塑料包装材料对药品的吸附或吸收作用造成的可能的质量损失。5.1迁移性研究在开发阶段,应做原料药/初始制剂之间的迁移性研究,以便选择适当的包装材料,分别用于原料药和制剂产品。在开发期,当萃取研究发现有一个或几个可萃取物时见第4节,迁移性研究是必需的。在这种情况下,必须证明在代表性的预期使用条件下,迁移物不至于改变原料药/制剂的药效和稳定性,或产生毒性风险。如果可能,原料药/制剂应当至少进行一批实验。用实验媒介如食品进行的模拟研究只能看作是初步的实验,不能排除用原料药/制剂本身进行该研究的必要性。应当描述分析方法,考虑药典规定的通用方法。非药典的分析方法应该进行验证。还需要建议渗透的最大限度。迁移性研究只有在下列情况下方可被省略,即在萃取研究结果的基础上,所计算的出现在原料药/制剂产品中的单个渗透物质的最大量所导致的水平已被证明了毒理学的安全性。当迁移性研究被认为不必要而且也没有开展时,应当提供相关证明。如果塑料包装材料是由不同塑料层组成的,根据产品的性质和预期使用,应当评估外层成分迁移进入制剂产品的可能性。此外应证明应用在容器/密封系统外表面的墨水或粘合剂成分不会迁移进入制剂产品。在那些情况下,如果没有进行开发期的迁移性研究,在常温和加速贮存条件下的正式稳定性试验应监控可渗透物。5.2吸附作用研究由于原料药、辅料对包装材料的吸收作用而导致产品质量发生改变,在开发性研究中可能需要调查包装材料与制剂之间的相互作用。在稳定性研究中,当观察到制剂产品的稳定性发生变化,且这种变化可能是受制剂成分对塑料包材的吸附或吸收作用的影响时,必须开展吸附作用研究。用作非固体原料药的塑料包材不必要进行吸附作用研究。6. 毒理资料/文件用于原料药或制剂容器密封系统的塑料包材,应根据它们的级别和化学结构,提供可渗透物和可萃取物的毒理学数据。如果塑料材料或添加剂已经收载到欧洲药典、成员国药典或者已被批准用于食品包装,可不需要毒理学数据。对于非药典收载的塑料材料和添加剂,如用于吸入、注射或眼部给药的制剂容器密封系统,即使是已批准用于食品包装,毒理学报告也是必需的。7. 术语表兼容性证明在容器密封材料和内容物之间没有严重的相互影响,没有导致产品疗效和稳定性发生改变,或者产生毒性风险。容器密封系统容纳和保护原料药或制剂的包装构件的总称,包括内包装和外包装两个部分,如果后者是用作对原料药或制剂提供额外保护的话。萃取研究将包装件放在适当的溶剂体系中,在极端条件下,最大程度地把包装材料中的可萃取物提取到溶剂中的一种试验研究。相互作用研究在正常贮存/使用条件下,检测塑料包装成分与产品之间的任何影响所导致的产品质量或包装发生的不可接受变化的一种研究。迁移性在代表性的预期使用条件下,物质可渗透的从塑料成分释放进入容器的内容物。包装构件容器密封系统的任何部件,包括容器如安瓿、西林瓶、大瓶、密封螺旋盖、塞、塞子顶封、容器内封、给药附件与容器标签。塑料材料包含一种或多种有机高分子化合物的材料,通过聚合作用、缩聚作用或加聚作用或任何其它类似反应,从低重量的小分子制得；或者通过天然高分子的化学变化作为基本成分而制得。弹性物质、天然和合成橡胶不包括在本指南范围内。吸附作用某种溶质与某种塑料包装成分的一种物理化学现象的结合,与包装材料的性质以及原料药、制剂的其他可溶性物质的化学性质相关。规格标准一个检验项目清单,参考分析方法,对所描述的检测项目有恰当的带数值限度、范围的接受标准,或其它适当的标准。适用性对容器密封系统的保护性、安全性、兼容性和性能功能的评估。8. 附件I：文件陈述决策树.9. 附件II：塑料包材文件陈述的决策树.10. 附件III：资料陈述的关联表资料人用药品兽用药品NTA Vol. 2B,edition 2003EU-CTDNTA Vol. 2B,edition 1998NTA Vol. 6B,edition 2004Container closuresystem for active substances原料药容器密封系统/Container closuresystem for medicinal products制剂容器密封系统.4Part II A4Part 2 A4Part II C3Part 2 G