肾功能损害患者的药代动力学研究报告技术指导原则

-肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则 -研究设计、数据分析、给药方案调整和说明书撰写一、前言本指导原则的目的是帮助申办者在药物研发过程中开展肾功能损害Impaired Renal Function患者的药代动力学pharmacokinetics， PK研究，以评估肾损害对试验药物PK的影响。对于何时应进展研究以评价肾损害对研究药物PK的影响，以及这些研究如何设计、如何实施，本指导原则提供了一些建议。包含本指导原则在，由国家食品药品监视管理局以下简称SFDA发布的各项指导原则不具有法律方面的强制性要求，而只代表其对本问题的最新看法，是一种建议性文件，除非在已经发布的药政法规或法律要求中进展了专门的说明。指导原则中的“应当意味着建议或者推荐使用，而非强制要求。二、背景药物进入体后，通过排泄或者代排出体外。尽管药物在体的消除有多种途径，但是，大多数药物是以原型药物的形式，通过肾脏排泄和/或肝脏和/或小肠代来消除。如果一种药物主要通过肾脏排泄消除，肾功能损害可能会导致其PK发生一定程度的改变，因此，与肾功能正常的患者相比，这局部患者需要改变给药方案。肾损害患者所致改变多为药物或其代产物经肾脏排泄减少，但也可发生肾脏代方面的变化。肾脏损害可能对肝/肠药物代的*些旁路产生影响，也可能引起其他变化，如药物吸收、血浆蛋白结合、转运和组织分布的变化。在肾脏功能严重损害的患者中，这些变化更为显著，即使肾脏消除途径不是药物消除的主要途径时也可以观察到这些变化。因此，对可能应用于肾功能损害患者的大多数药物包括经肾脏排泄并非主要消除途径的药物，都应在肾脏损害患者中进展PK研究，以提供合理的给药建议。.B项下所列的情况除外。本指导原则给出了如下建议：在什么情况下应进展肾功能损害患者的PK研究，以及在什么情况时不必进展这类研究；肾功能损害患者PK研究的设计和实施；在需要透析如血液透析的终末期肾脏疾病ESRD患者中进展PK研究的设计和实施；上述研究结果的数据分析和报告；在批准的产品说明书中表达上述研究的结果。三、确定是否在肾功能损害患者中进展PK研究一当研究可能非常重要时当药物有可能被用于肾脏功能损害患者，且肾脏损害有可能从作用机理上显著改变药物和/或其活性代产物的药动学特征时，应在肾功能损害患者中进展药物的PK研究。最典型的情况是药物或一种主要活性代物大量经肾排泄，原形药物在尿中的累积排泄量超过了给药剂量的30%。另外，由于肾脏损害可能抑制药物在肝或肠代与转运的*些旁路，因此，即使一种药物主要通过代或随胆汁分泌来消除，也可能需要进展该研究。对于拟长期应用的大局部药物，都应该进展肾脏损害患者的药代动力学研究。一些短期使用的药物如抗生素类药物等，如果临床上可能会用于这些病人，也应考虑在肾功能损害患者开展研究，以便为合理地调整剂量提供依据。虽然目前有关肾损害影响治疗性蛋白体变化过程的数据不多，但来自生物制品注册申请 (BLA) 综述的数据说明，肾损害可降低细胞因子和细胞因子调节剂分子量69000道尔顿的肾去除率。有时，针对阿那白滞素anakinra，白介素受体阻滞药、PEG干扰素-2A、PEG干扰素-2B及奥普瑞白介素oprelvekin，血小板生长因子等药，有必要调整给药方案以降低肾损害患者可能承受的因暴露增加而引起的药物毒副作用风险。因此，在新药研发中也应对这类治疗性蛋白开展肾损害条件下的研究。另外，对于进展透析的ESRD患者，应分别在透析和非透析两种情况下进展PK研究，以确定透析对药物和其潜在活性代物体去除的影响。二当研究可能不太重要或不可行时对于*些药物，肾脏损害可能不会显著改变药物的PK，不需要调整给药剂量。在这种情况下，最好能开展一项研究来证实上述预测的可靠性，当然这项研究不做也是可以的。如果没有进展该研究，在药品说明书中应该明确说明未就肾脏损害对药物PK的影响进展研究，但不可能出现要求进展调整剂量的作用。根据目前的知识，以下的药物特征支持不进展肾损害患者的PK研究：气态或者挥发性药物及其活性代产物，主要通过肺脏消除；仅需单次给药的药物，除非临床显示需要采取其他方式；单克隆抗体。三其他考虑即使肾脏损害对药物PK的影响较小或无影响，也应考虑血液透析对药物PK的影响。对于*些药物而言，与肾脏功能正常的患者相比，透析患者可能需要更高的剂量。在下文中将进一步讨论这个问题。四、研究设计在后期3期临床试验中，参加试验的受试者为更具代表性的目标人群，可建立药物在*个给药剂量或者给药剂量围下的平安性和有效性。通常情况下，显著肾功能损害的患者是被明确排除在受试人群之外的。然而，可以纳入肾功能在一定围的受试者，通过群体PK分析评估肾功能降低对药物的影响。建议在肾功能损害患者中进展药代动力学研究的主要目的是确定试验药物的PK是否发生较大程度的改变，以至于需要对在3期临床试验中确定的给药剂量进展调整。在很多情况下，用一种“简化PK研究设计见下面的IV.A，在肾功能很差或无功能的患者进展一项“最严重病例研究，可以初步评价肾功能损害对药物PK的影响。这种方案可用于大局部经过代或经胆汁分泌消除的药物。简化的药代动力学研究实际上就是比拟药物在两个极端肾功能正常患者与未进展血液透析的ESRD患者情况下的药动学特征。如果研究结果显示肾损害对药物PK有明显影响例如：一般药物AUC至少增加50%100%，治疗围较窄药物的AUC增加幅度相对较小，则应在所有中间水平肾功能损害的患者中进展一项全面的肾损害研究。如果在肾功能处于两极的患者间未发现PK的差异，则不必进展进一步研究。在本技术指导原则的附录中给出了一个“决策树，以此来帮助确定何时需要进展肾损害患者的PK研究。一简化PK研究设计1.研究对象简化PK研究对未进展透析的ESRD患者与肾功能正常受试者的PK参数进展比拟。应入选足够例数的ESRD患者，以确定ESRD患者与肾功能正常患者的PK参数是否存在显著差异。如果在ESRD患者进展的初步研究显示与正常受试者之间存在PK的显著差异附录中的“阳性，提示在肾损害患者需要进展剂量调整，应进展全面的PK研究见下文的IV.B。本研究中，肾功能正常对照组的受试者应能代表被研药物的目标患者人群。例如，如果典型患者群体由老人和妇女组成，则不应该以安康、年轻的男性志愿者作为肾脏功能对照组。又例如，对拟用于治疗阿尔茨海默氏疾病的药物，适宜的对照组可以是相对安康的老年男性和女性患者，其肾功能基线值无疑会不同于安康、年轻的男性志愿者。2.给药方法如果有证据显示单剂量研究可以准确描述药物及其潜在活性代物的PK特性，仅进展单剂量研究就可满足要求。当在拟研究患者进展的研究显示药物及其活性代产物在浓度方面存在线性和非时间依赖性PK时，就可进展单剂量研究。当药物或者其活性代产物表现为非线性或者时间依赖性PK时，则需要进展多剂量研究。在单剂量研究中，因为肾脏功能一般不会明显影响药物的峰浓度，所以不必考虑患者肾脏功能，参与研究的所有患者通常都可以给予一样剂量的药物。在多剂量研究中，为预防药物和代产物在体的蓄积，对于肾脏功能损害患者，应考虑降低给药剂量或减少给药频率。基于前期研究中在肾功能损害患者获得的药物及其活性代产物的PK数据，可以对给药剂量进展调整。在多剂量给药研究中，通常需要足够长的连续给药周期以便到达稳态。为使到达稳态的过程更快，负荷剂量策略可能是一种理想方法，在药物去除半衰期因肾脏损害而明显延长时更是如此。3.样本采集和分析应对血浆或全血、尿液样本必要情况下中的原型药物及或可疑活性治疗或不良作用代产物进展分析。血浆样本和尿液的采集频率和时程要足够，以便准确评估原型药物及活性代产物的相关药代动力学参数见下面V.局部：数据分析。在肾功能损害患者，血浆蛋白结合率常常会发生变化。对于全身起作用的药物及其活性代产物，药物转运到作用部位的速率和程度取决于血中的游离药物浓度。只有当药物的蛋白结合率表现为浓度依赖、和/或受代产物或其他随时间变化的因素影响时，才需要测定每个血浆样品中的游离药物浓度。否则，可以从每位患者选取有限数量甚至是一个血浆样品来测定游离药物的比例。对于血浆蛋白结合程度相对较低的药物及其代产物例如，结合程度少于80，肾功能损害对药物血浆蛋白结合率的影响相对较小，在这种情况下，可用药物在血中的总浓度来表述其药动学特征。4.附加研究如果简化药代动力学研究观察到有临床意义的PK参数变化，可进一步进展研究，以评估肌酐去除率或肾小球滤过率eGFR中等程度降低对药物PK参数的影响。既可进展全面的PK研究见下面的IV.B局部，也可进展附加研究，诸如在2期或3期临床试验中进展群体PK评价见附录的决策树。在一般的群体PK研究中，每一个病人仅采取少数几个样本来获得血浆药物浓度数据。可采用非线性混合效应建模技术等为不同的协变量间的相关性建模，诸如肌酐去除率和描述药物表观去除率的PK参数CL/F，CL为表观去除率，以剂量/AUC计算出来，F是口服生物利用度。原则上，这种群体PK研究的设计和分析，应保存下文中介绍的有关全面药代动力学研究的关键要素。以下几点需重点考虑：l 应有足够例数且能够代表各个肾功能围的受试者入组，使之可以检测出PK差异，满足剂量调整的需要。l 必要时，测定游离药物浓度。l 对原型药物和可能有活性的代物进展测定。当新药申报单位要根据其试验结果支持肾功能损害患者不需进展剂量调整时，上述几条尤为重要。二完整PK研究设计1.研究人群和肾脏损害的测定该研究中的肾功能对照组应与简化PK研究一样。在不能入选目标适应症的患者，或者难以入选足够例数不同程度肾脏损害的受试者时，一种替代方法是使用肾功能和其他因素诸如年龄、性别、种族和体重方面与目标适应症患者相当的志愿者。在评价肾损害对PK的影响时，有几种定义肾功能的方法。虽然外源性标志物如菊粉、碘钛酸盐、乙二胺四乙酸EDTA、二乙三胺五乙酸DTPA和欧乃派克溶液iohe*ol可准确评估肾小球滤过率GFR，但这些方法不是临床实践中常规使用的方法。有两种常用的基于血清肌酐的计算公式，可用于评估肾功能。1Cockcroft-Gault (C-G) 公式估计肌酐去除率 (Clcr) 下面的公式是用血清肌酐值(mg/dL)估计CLcrmL/min：0.85 女性患者 CLcr (mL/min) = 140 - 年龄(岁)体重(kg) 72 血清肌酐 (mg / dL)2肾脏病膳食改进试验MDRD公式估算肾小球滤过率eGFR最近几年已经产生了几个版本的MDRD公式，预计将来还会有调整例如针对亚洲人群的调整。下面给出了一个例子：eGFR (mL/min/1.73 m2) = 175 (Scr, std)-1.154 (年龄)-0.203 (0.742 如为女性) (1.212 如为非洲裔美国人)Scr, std：为用标准方法测定的血清肌酐。表1:基于eGFR或CLcr a的肾脏功能分类期说明beGFRc (mL/min/1.73m2)CLcrd (mL/min)1 对照 (正常) GFR 90 90 2 GFR 轻度下降60-89 60-89 3 GFR中度下降30-59 30-59 4 GFR严重下降15-29 15-29 5 终末期肾病 (ESRD) 15 没有进展透析15 没有进展透析需要透析需要透析注：a.在*些情况，收集24小时尿样测定肌酐去除率、或者测定外源性标记物的去除率，比估算公式可以更好的评估GFR。这些情况包括：正在承受肾脏替代治疗，急性肾衰竭，年龄、体型以及肌肉量存在极端情况，严重的营养不良或肥胖，骨骼肌疾病以及素食。b.肾脏损害的分期是基于2002年“ K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease (CKD) from the National Kidney Foundation 指南的要求； GFR: 肾小球滤过率。c.eGFR: 按照MDRD公式估计的GRF值。d.CLcr: 按照C-G公式估算的肌酐去除率。历史上，C-G 公式已在PK研究中广泛应用，而且常用于肾功能损害患者用药指南的申请中。近年来，作为临床上评估肾功能的标准，肾脏疾病中饮食调整MDRD的eGFR 公式的应用越来越多。目前，血清肌酐测定方法的标准化工作已经在进展。C-G或MDRD公式都可用于确定受试者肾功能损害的分组或分期，PK结果应以C-G估计的肌酐去除率和eGFR表示。在常规临床实践或临床试验中，用定期收集的尿液例如24小时的尿液计算肌酐去除率是不适宜的，而且在许多情况下，与预测公式提供的结果相比，该方法对GFR的估计并未改善。除收集错误外，GFR的日变异和肌酐排泄的日间变异对GFR的估计错误也有影响。在饮食素食、补充肌酐或肌肉质量截肢、营养不良、肌肉损耗不同的个体，由于在预测公式中没有特别考虑这些因素，故对其GFR的估计可能是一种非常重要的例外情况。在这些情况时，收集24小时尿液样本用于测定肌酐去除率，或用于测定一种源性滤过标记物的去除率，对GFR的估计要好于预测公式。使用可以分别说明肾小球滤过或肾小管分泌的其他肾功能测定方法，可以为肾损害对PK的影响提供额外的机制方面的认识，特别是临床前或早期人体研究显示PK变异大的药物或治疗浓度围窄的药物。鼓励将这些方法作为有用的补充，但不能代替肌酐去除率或eGFR估计。大体上，对于eGFR降低至60-80mL/min/1.73m2围但不伴有肾损害的个体，应用经肾排泄的药物并不会增加不良后果的风险。对于治疗围宽的药物，在用eGFR对肾功能进展分期或用C-G肌酐去除率进展大致一样的分组时，可根据 60 /min/1.73 m2 (相对正常)、 15-59 /min/1.73 m2 (中度-严重肾损害)、 15 mL/min/1.73 m2 (终末期) 无透析, 和要求透析对受试者进展分层。为保证能够代表不同程度肾脏损害患者，应在15期见上述表 1中入选大约一样数量的对照组受试者和不同水平肾功能损害的受试者。在这些组中，受试者的年龄、性别、种族和体重应该是可比的。根据药物情况，应考虑可能影响研究药物PK的其他因素例如饮食、抽烟、饮酒、伴随用药、种族。每组应入选足够数量的受试者，以检测出PK变化足够大以至需要调整剂量的肾损害水平。受试者组的PK变异，以及与治疗和不良反响治疗围相关的PK/PD关系，将会影响本决定。在儿科受试者中，测定肌酐去除率或测定一种源性物质，如iohe*ol的消除，进展肾小球滤过率的估计是适宜的。对于大的疗效或群体PK研究，对GFR的估计是很重要的，可以应用调整的Schwartz公式，对早产儿、新生儿、儿童以及青春期男性进展调整(Schwartz, G.J. 2007)。对于新的酶促肌酐测定法，旧的Schwartz公式必须进展校正。对于肾功能损害儿科病人的GFR估计，可以采用新的计算公式并考虑半胱氨酸蛋白酶抑制剂C (Schwartz, G.J. 2009) (也参见药物和生物产品儿科研究的一般临床药理学考虑的指南草案2)。2.给药方法有关给药方法的考虑与简化PK研究一样。3.样本采集和数据分析参见简化PK研究的相应项。三透析对PK的影响透析可能会对药物的PK产生相当大的影响，以至于需要调整剂量。当有相当一局部药物或活性代产物通过透析过程被去除时，就需要进展剂量调整。在这些情况下，可能需要改变给药方案，如在透析后补充给药。对可能用于承受透析治疗的终末期肾病ESRD患者的药物，应进展透析和非透析透析间隙情况下的PK研究，以确定透析对药物及其潜在活性代产物去除的影响。要确定的主要问题是透析后是否应该调整剂量，如果需要，调整多少。在透析用于治疗药物过量的价值方面，研究的结果也可提供有价值的信息。一般而言，如果透析过程不可能使药物或其活性代产物的大量地被去除，则可以不进展透析对PK影响的研究，例如分子量大或肾功能损害不影响其血浆蛋白结合的药物。当药物及其活性代产物有较大的分布容积或主要为非线性去除时通常也是这种情况。如果药物和代产物的分布容积大，体药物中的很小比例可通过透析去除。例如，如果分布容积大于360升，以非结合透析去除率为200mL/min进展高流速透析3小时，可以排除的药量小于体初始药量的10%。如果药物和代物主要为非肾去除，透析对总体去除率的奉献相对很小，例如，如果非肾去除大于125mL/min，以非结合透析去除率为200mL/min进展高流速透析3小时，每日透析2次，通过透析排除的药量小于总排泄量的10%。1.研究设计作为慢性ESRD病人最常应用的透析方法，间歇性血液透析hemodialysis，HD)通常是最需要给予评价的方法。目前，因为美国的很多透析中心在间歇性血液透析时使用高流量透析仪，故推荐在用高流量透析的病人进展研究。透析研究应包括非透析时透析间期和透析期。应记录血流、透析流dialysate flow、透析仪的生产商和型号。如果用参比物质诸如肌酐对透析仪的透析系数-单位面积乘积(PS)进展测定，可采用Renkin开发的用于计算体外透析去除率CLD的公式对不同透析仪的测定结果进展转换。CLD =Q (1 - e-PS/Q )，Q 为透析仪血流如果药物可能用于腹膜透析的患者，而腹膜透析可能对PK有明显影响，则应该考虑进展腹膜透析状态下的PK研究。对于用持续肾脏替代治疗continuous renal replacement therapy，CRRT而非连续血液透析的急性肾衰患者，药物处置可能与血液透析不同。可能难以将连续血液透析对药物PK的影响直接外推到CRRT。直到从确定的临床试验研究获得连续血液透析患者的PK数据之后，“体外数据或/和滤过去除率用药物的真实排泄量计算加上可以使用的连续血液透析的数据有可能估计这些病人的适宜推荐剂量。2.样本采集和数据分析为准确估计ESRD患者在非透析或透析间期的去除率，应仔细设计给药剂量和采样时间，以获得药物及其活性代物的完整PK情况。为确定透析期间的去除率，应在透析前采集血液样本并在透析期间以适当间隔从透析仪的动脉和静脉侧血流中采集样本。应收集全部透析液，记录体积，保存一个样本用于浓度分析。应记录血流、透析期间的透析液流以及透析仪的生产商和型号。应对血液进入透析仪和透析液样本中的血浆或血液，如果是前期PK研究的参比药物和其活性代物如有浓度进展测定。应确定透析液中移除的药物总量，可用下面的公式计算透析去除率：回收的量 AUCt0 - t1 CLD = t0为血液透析的开场时间，t1为血液透析的完毕时间。透析前和透析完毕时的血液样本也应用于测定药物与血浆蛋白结合。应计算透析液中药物占给药剂量的比例，以评估透析病人是否需要给予补充剂量。四药效学评估在适当的情况下，不管何时在肾损害患者中进展研究应包括药效学评估。应与SFDA的有关审评人员进展讨论，基于药物及其代产物的药理学特征如蛋白结合程度、治疗指数、同类药物在肾损害患者的行为特征选择药效学终点。五、数据分析数据分析的主要目的是评估肾功能损害患者是否需要调整剂量，如果需要，则应基于肾脏功能的测定结果制定推荐给药剂量。典型的数据分析过程包括如下步骤：评估PK参数；对肾脏功能指标与PK参数之间的相互关系建立数学模型；评估在肾功能损害患者中是否需要调整给药剂量，制定推荐给药剂量。一参数评估应对血浆药物浓度数据与尿液排泄数据进展分析，以评估描述药物及其活性代产物PK的不同参数。除CLD外，测定的药物PK参数可包括血浆浓度-时间曲线下面积AUC、峰浓度Cma*、表观去除率CL/F、肾脏去除率CLR、表观非肾去除率CLNR/F、表观分布容积V/F，以及有效和终末半衰期t1/2。活性代产物的PK参数可包括AUC、峰浓度Cma*、肾脏去除率CLR、终末半衰期t1/2。可以采用非房室和/或房室模型方法进展PK参数评估。二建立肾脏功能和PK之间相互关系的模型该步骤的目的是建立预估的肾脏功能例如肌酐去除率CLCR或eGFR与相关PK参数之间相互关系的数学模型。其获得的结果应该是一个在得到肾功能信息时可以成功预测其PK行为的模型。一般情况下，该模型包括一个回归方程式，其中预估的肾脏功能和PK参数作为连续变量。它通常会提出一个分析过程，其中CLCR或eGFR 作为分类变量，对应于肾脏功能正常、轻度肾脏损害、中度肾脏损害和严重肾脏损害组。建模的目的是为药品说明书中的推荐给药剂量提供一个合理的定量根底。至于模型本身，可以在产品说明书的临床药理学局部予以描述。所报告的模型结果应包括对所选择模型的参数评估及其精细度的测定标准差或者置信区间。最好对预测误差也做出评估例如，在一定CLCR或eGFR围对药物及其活性代产物去除率预测结果的置信区间。三推荐给药剂量的制定应基于前面提到的有关肌酐去除率或eGFR与相关PK参数之间的相互关系模型的研究结果，建立明确的推荐给药剂量。典型的情况是调整剂量、用药间隔或同时对两者进展调整，使肾功能正常受试者和肾功能损害受试者的药物及其活性代产物的血浆浓度围相似。鼓励采用模拟方法确定给药剂量和给药间隔，以便在不同程度肾脏功能损害的患者中实现上述目标。诺曼图Nomograms有助于确定推荐给药剂量，对于治疗围窄的药物，可使给药剂量更为准确。对于*些药物，诸如主要通过代或胆汁分泌去除的药物，即使严重肾脏损害，也不一定会使PK的改变到达足以需要调整剂量的水平。如果研究数据的分析显示，严重肾损害患者和肾脏功能正常患者之间，与治疗结果高度相关的PK测定结果相似，则申办者可以通过提供对上述容的分析结果以支持该结论。六、产品说明书说明书应反映与临床相关的肾脏功能对药代动力学和药效动力学如果的话影响的信息。对说明书有关工程容的一般建议如下：一说明书信息摘要基于药物类型和临床相关信息，将说明书其他项如，剂量与给药方法、禁忌症、警告和注意，特殊人群用药中有关肾脏损害患者用药的详细信息予以简要总结，置于说明书摘要项中。二用法用量对于很多药物而言，肾功能损害患者可能需要调整剂量。在这种情况下，应包括以下信息：如果在肾损害患者需要调整剂量，应予以注明并描述剂量调整方案，概要地说明在中度肾损害以Cockcroft-Gault 估计肌酐去除率为3059 mL/min或以MDRD估计 eGFR 为3059 mL/min/1.73 m2患者剂量降低50% ，或如下表所示进展详细说明。表2:基于eGFR和CLcr分类，在不同肾功能人群推荐剂量的例子肾功能分期描述aeGFRb(mL/min/ 1.73m2)剂量(mg)频率CLcrc(mL/min)剂量(mg)频率1GFR对照组(正常) 90200每12小时一次 90200每12小时一次2GFR轻度降低6089200每12小时一次60-89200每12小时一次3GFR中度降低3059100每12小时一次30-59100每12小时一次4GFR严重降低1529100每24小时一次15-29100每24小时一次5终末期肾病(ESRD)15 未进展透析50每24小时一次15未进展透析50每24小时一次需要进展透析在适当情况下，应在透析后予以补充给药d需要进展透析在适当情况下，应在透析后予以补充给药d注：a.肾脏损害的分期是基于2002年“ K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease (CKD) from the National Kidney Foundation 指南的要求； GFR: 肾小球滤过率；b.eGFR：按照MDRD公式估计的GRF值；c.Clcr：按照C-G公式预估的肌酐去除率；d.是否需要补充给药依赖于药物的可透析性。对复方药物的特别考虑。如果不能对复方中的个别成分进展调整肾功能降低对复方中每一成分的影响有差异，而可以使用的复方药物不允许进展适当的剂量调整，则不鼓励肾功能降低患者使用这些复方药物。三禁忌、警告和注意如果肾损害所致药物药代动力学的变化使得药物用于肾损害患者是不平安的，在禁忌项应包含这些信息。严重关注的情况下还要使用该药时，应在警告、考前须知局部注明，必要时，应与用法用量局部交互引用。四特殊人群用药在特殊人群用药项下的子项如肾损害中可包括对肾损害患者相关临床信息的简单描述，例如，该局部应包括简要说明反响差异的临床意义或对肾脏损害患者的用药建议，并参见用法用量、禁忌、警告和考前须知以及临床药理学项，适当的情况下，提供更为详细的信息。五药物过量虽然血液透析研究的主要目的为评价ESRD患者的剂量调整问题，但是，从这些研究也可以获得血液透析对药物过量治疗价值的信息。在已经获得这些信息的情况下，在药物过量项可注明通过透析可以排除的药物量以及或未知透析对药物过量的治疗是否有用。六临床药理学总体上，在临床药理学项下的药代动力学子项中应阐述肾损害研究的详细研究结果，包括在特殊人群用药项描述的临床相关性。在适当的情况下，在用法用量、禁忌、警告和考前须知中也描述临床相关容。可能的情况下when appropriate and applicable，药代动力学子项应包括以下信息：肾脏去除机制如：滤过、主动分泌或重吸收以及可能涉及的转运体；通过肾脏去除的药物百分比以及是以原型物还是以代产物的形式去除；比拟正常受试者与不同程度肾损害受试者PK研究的结果，用于受试者分层的方法；可能的话，描述代物在肾功能损害患者的处置情况：可能的话if applicable，肾损害对原型药物和代产物蛋白结合率的影响。可能的话，应说明尿液pH变化或其他需要说明的特殊情况(例如：丙磺舒抑制肾小管分分泌) 的影响。如果有证据显示立体异构体的活性或者毒性有差异，可能的话，应说明肾功能损害对外消旋药物产品中对映异构体的立体特异性分布的影响。参考文献1. Sun, H., Frassetto, L., and Benet, L.Z. (2006) Effects of Renal Failure on Drug Transport and Metabolism. Pharmacol. Ther. 109, 111. 2. Nolin, T.D., Naud, J., Leblond, F.A., and Pichette, V. (2008) Emerging Evidence of the Impact of Kidney Disease on Drug Metabolism and Transport. Clin. Pharmacol. Ther. 83, 898903.3. Zhang Y.D., Zhang L., Abraham, S., Apparaju, S., Wu, T.-C., Strong, J., *iao, S., Atkinson, A., Thummel, K., Leeder, S., Lee, C., Burckart, G.J., Lesko, L.J., and Huang, S.-M. (2009) Assessment of the Impact of Renal Impairment on Systemic E*posure of New Molecular Entities Evaluation of Recent New Drug Applications. Clin Pharmacol Ther. 85(3): 305-311. 4. National Kidney Foundation. (2002) K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Am J Kidney Dis. 39(2 Suppl 1):S1-266. (also available at: .kidney.org/Professionals/Kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm). 5. Walser M (1998): Assessing Renal Function from Creatinine Measurements in Adults with Chronic Renal Failure. Am J Kidney Dis. 32:2331. 6. Stevens, L.A., Coresh, J., Greene, T., Levey, A.S. (2006) Assessing Kidney Function Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. NEJM 354(23): 2473-2483. 7. Schwartz, G.J. and Furth, S.L. (2007) Glomerular Filtration Rate Measurement and Estimation in Chronic Kidney Disease. Pediatr Nephrol. 22(11):1839-1848. 8. Schwartz, G.J., Muoz, A., Schneider, M.F., Mak, R.H., Kaskel, F., Warady, B.A., and Furth, S.L. (2009) New Equations to Estimate GFR in Children with CKD. J Am Soc Nephrol. 20(3): 629-637. 9. Huang, S.-M., Temple, R., *iao, S., Zhang, L., Lesko, L.J. (2009) When to Conduct a Renal Impairment Study during Drug Development U.S. Food and Drug Administration Perspective. Clin Pharmacol Ther. 86(5):475-479. 附录：何时进展肾功能损伤研究的决策树决策树研究药物1单剂使用挥发性吸入剂不可能用于肾损害患者研究药物长期口服、静脉、皮下给药和可能用于目标人群推荐进展研究不推荐研究说明书主要通过肾脏去除2研究药物说明书中这样描述不需进展剂量调整说明书中这样描述不需进展剂量调整在说明书中说明剂量调整方案阳性结果4阴性结果阳性结果4阴性结果完整PK研究5在ESRD患者3进展简化PK研究肾脏不是主要排泄途径1.代物活性或毒性依据一样的决策树。2.研究者可以选择在ESRD患者中进展简化研究或全面研究。3.在ESRD患者中进展而不是在透析患者中使用。4.按照药物的暴露-效应，PK变化具有临床意义时，结果为“阳性。5.看 IV.B 局部进展全面研究设计或进展附加研究包括群体药代动力学研究。注意：如果临床上有相关要求，可以存在推荐单一剂量在肾脏损伤中使用的情况。这方面的例子如抗生素，肾功能损伤研究也推荐对治疗性蛋白质药物，如细胞因子或细胞因子调节剂，其分子量小于69 KDa。. z.