药物代谢动力学2PPT学习教案

会计学1第1页/共82页（一）滤过滤过滤过(filtration)：药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到达另一侧。上皮细胞水性通道小(4-8 )：40 (60120 )：2030 kDa第2页/共82页（二）简单扩散简单扩散简单扩散(simple diffusion)是指药物以浓度梯度为动力使药物通过生物膜的一种被动转运方式。特点特点：（1）药物顺浓度差转运；（2）不耗能；（3）各药物间无竞争性抑制。第3页/共82页第4页/共82页HA HHA H+ + A+ A- -Ka=H+ A-HApKa=pH-logA-HApH-pKa=logA-HA10pH-pKa= 即即HAA-离子型离子型非离子型非离子型10pKa-pH= 即即BH+H+ BKa=H+BBH+BH+B离子型离子型非离子型非离子型pKa=pH-logBBH+pKa-pH=logBH+B弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物第5页/共82页第6页/共82页第7页/共82页1. 主动转运主动转运主动转运主动转运(active transport)是逆浓度梯度进行的载体转运方式。 特点特点：（1）药物逆浓度差转运；（2）耗能；（3）需要载体，有特异性；（4）有饱和限速及竞争性抑制。第8页/共82页2. 易化扩散易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)指顺浓度差的载体转运，不耗能。特点特点：（1）药物顺浓度差转运；（2）不耗能；（3）需要载体，有特异性。第9页/共82页通透量(单位时间分子数)= (C1-C2)面积通透系数厚度血流量及血流速度第10页/共82页第11页/共82页第12页/共82页第13页/共82页（三）直肠给药(per rectum)直肠中下段的毛细血管血液流入下痣静脉和中痣静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。第14页/共82页第15页/共82页时间时间血中药物浓度血中药物浓度第16页/共82页第17页/共82页第18页/共82页第19页/共82页特点特点： 差异性； 暂时失活和暂时贮存血液中 ； 可逆性； 饱和性及竞争性。药物药物 + 血浆蛋白血浆蛋白结合型药物结合型药物第20页/共82页第21页/共82页第22页/共82页第23页/共82页第24页/共82页第25页/共82页2. 胎盘屏障(placental barrier)：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。3. 另外还有血-眼屏障(blood-eye barrier)、血-关节囊屏障。第26页/共82页第27页/共82页（一）生物转化的方式、步骤（一）生物转化的方式、步骤 第一步：药第一步：药物物氧化、还原、水解氧化、还原、水解代谢产物代谢产物（葡萄糖醛酸（葡萄糖醛酸、醋酸、甘氨、醋酸、甘氨酸，硫酸等）酸，硫酸等）结结合合 第二步第二步：药物药物或代或代谢物谢物 结合产物结合产物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）第28页/共82页药物代谢的两相第29页/共82页代谢的结果：代谢的结果： 1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象）2、少数药物仍有药理活性； （活化活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。） 3、药物经代谢后水溶性和极性增加。第30页/共82页（二）药物转化的酶系统（二）药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AChE、MAO等。 2、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450, 或者CYP)酶系统是促进药物转化的主要酶系统。 DH + NADPH + H+ + O2 DOH + H2O + NADP+第31页/共82页第32页/共82页第33页/共82页（三）肝药酶的特点：（三）肝药酶的特点： 专一性低专一性低。 能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 变异性大变异性大。 易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。 酶活性有限酶活性有限。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象减弱现象。第34页/共82页第35页/共82页（四）肝药酶的诱导和抑制（四）肝药酶的诱导和抑制药酶诱导剂药酶诱导剂：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。药酶抑制剂药酶抑制剂：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。第36页/共82页利福平环孢菌素伊曲康唑第37页/共82页第38页/共82页五五 排泄排泄药物排泄药物排泄(excretion)(excretion)是指药物原型及其代谢物被排出体外的过程。（一）经肾脏排泄1. 肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。第39页/共82页第40页/共82页2. 肾小管主动分泌：近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内 。丙磺舒可抑制青霉素、对氨水杨酸及头孢噻啶的主动分泌。噻嗪类利尿药，水杨酸盐、保泰松竞争尿酸分泌。第41页/共82页第42页/共82页第43页/共82页（二）消化道排泄（二）消化道排泄 胃肠道壁脂质膜（被动扩散）血浆中药物胃肠腔肠上皮细胞P-糖蛋白（主动转运）血液中药物肠道第44页/共82页第45页/共82页（三）其他排泄途径（三）其他排泄途径通过唾液、泪液、汗液、乳汁等排泄。头发、皮肤。第46页/共82页药物药物药物药物吸收吸收生物转化生物转化代谢型代谢型排泄排泄游离型药物游离型药物体循环体循环结合型药物结合型药物分布分布作用部作用部位位肝脏肝脏胆囊胆囊小肠小肠体体外外血管或血管或血管外血管外肠肝循环肠肝循环第47页/共82页第二节第二节 房室模型房室模型第48页/共82页第49页/共82页tcCmaxMECMTCTpeak效应持续时间效应持续时间第50页/共82页第51页/共82页第52页/共82页机体药物药物机体消除消除第53页/共82页第54页/共82页中央室药物药物中央室消除消除周边室周边室二房室模型二房室模型第55页/共82页110100t血药浓度 (mg/L)BA斜率斜率= =/2.303/2.303斜率斜率= =/2.303/2.303Ct=Ae-t + Be-t第56页/共82页dcdt- kcn=c为血药浓度，t为时间，K消除速率常数n=0时，零级动力学；n=1时，一级动力学。第57页/共82页dcdt- kc=Ct=C0e-ktlnCt = lnC0-kt lgCt = lgC0-kt / 2.303t = lg(C0 / Ct)(2.303 / k)Ct = C0/2时，t1/2 = 0.693 / k第58页/共82页第59页/共82页dcdt- K=Ct = C0-KCt = C0 / 2时，t1/2 = 0.5 C0 / K第60页/共82页第61页/共82页ct药物用量超过机体最大消除能力，机体按最大能力消除。Ct=C0-K药物用量未超过机体最大消除能力，机体按恒定比例消除。Ct = C0 e-ktlg ct第62页/共82页（一）生物利用度（一）生物利用度生物利用度(bioavailability, F)是指药物被机体吸收进入血液循环的相对数量和速度。即血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。第四节第四节 药动学基本参数药动学基本参数A (体内药物总量)D (用药剂量)100%F=第63页/共82页Ct第64页/共82页F =AUC (血管外给药)AUC (静脉给药)100相对生物利用度相对生物利用度：由于药物剂型不同，口服吸收率不同，以某一制剂为标准，与受试药比较AUC。F =AUC (受试药物)AUC (标准药物)100第65页/共82页Ct最低有效浓度最低有效浓度最低中毒浓度最低中毒浓度ABC第66页/共82页Vd =A (体内药物总量)C (血药浓度)第67页/共82页第68页/共82页意义意义：1. 反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd越小，药物排泄越快，体内存留时间越短；Vd越大，可能分布在特定的组织或器官中。2. 根据分布容积计算所需的给药剂量。第69页/共82页第70页/共82页第71页/共82页CL=AAUC0肝清除率（CLH）、肾清除率（CLR）。第72页/共82页Css=FDCLF：生物利用度；D：给药剂量； ：给药时间间隔第73页/共82页按t1/2给药第74页/共82页第75页/共82页第76页/共82页204060第77页/共82页给药速度=CLCssF给药速度=CL靶浓度F第78页/共82页二、负荷剂量二、负荷剂量负荷剂量负荷剂量(loading dose)：是首次剂量加大，然后给以维持剂量，使稳态治疗浓度提前产出。计算式：DLCssVdRA/KeRA/(0.693/t1/2)1.44t1/2RA (RA为给药速度)静脉滴注时，可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉，即可达到并维持稳态浓度。第79页/共82页DL Dm/(1-e-0.693)Dm/0.5 2Dm口服，每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。第80页/共82页第81页/共82页