医疗器械洁净室(区)检查要点指南设计(2013版)

word医疗器械洁净室区检查要点指南2013版随着无菌医疗器械和体外诊断类产品的开展，我国相继颁布实施了医疗器械生产质量管理规和体外诊断试剂生产实施细如此等法规要求，以提高医疗器械产品生产总体水平，以保障医疗器械产品的安全性、有效性这一根本准如此为出发点，与国际标准相接轨，督促指导医疗器械生产企业进展规化、标准化和规模化生产。法规规定，医疗器械的生产首先要具备满足要求的根底设施和工作环境，对于无菌医疗器械、体外诊断试剂产品而言，洁净室区的硬件条件必不可少，因此对于洁净室区的环境控制要求得到了行业的普遍关注。洁净室区是无菌医疗器械、体外诊断试剂产品生产过程中不可缺少的生产环境，其环境控制水平直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。本检查要点指南旨在帮助市医疗器械监管人员增强对医疗器械洁净室区相关过程的认知和把握，指导全市医疗器械监管人员对医疗器械生产企业洁净室区控制水平的监视检查工作。同时，为医疗器械生产企业在洁净室区环节的管理要求提供参考。本指南主要以现行医疗器械法规、标准中对于洁净室区的规定为根底，尤其是以无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000的相关要求为主，局部借鉴了医药工业洁净厂房设计规GB50457-2008、洁净室与相关受控环境第3局部：检测方法等国家标准的相关要求。不同产品生产企业可结合自身实际情况遵照执行。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。一、适用围本指南可作为市药品监视管理局组织、实施的医疗器械生产企业许可证核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规无菌医疗器械实施细如此、医疗器械生产质量管理规植入性医疗器械实施细如此检查、体外诊断试剂生产实施细如此检查、医疗器械生产监视检查等各项涉与洁净室区检查的参考资料。二、检查要点与流程以下检查要点的表述主要分为对现场情况和文件资料的检查两局部，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的情况与企业的规定、文件、记录的符合性。1.现场观察企业生产、检验洁净室区环境1洁净室区人流、物流走向是否交叉。2进入一更是否进展换鞋、脱外衣，洗手，是否设置感应龙头、长把龙头或脚踏开关龙头、是否设置烘干器，是否设置门档和防昆虫设施，是否贴洗手步骤。3进入二更是否进展穿洁净工作服鞋或无菌工作服鞋、口罩、帽子、手消毒。手消毒剂是否认期更换，以防止产生耐药菌种。4二更是否设置整衣镜、方便穿洁净工作服或无菌工作服设施，是否贴更衣流程。是否设置存衣、挂衣设施。二更中暂存的洁净工作服和工作帽是否有防污染措施。洁净工作服和工作帽是否有效遮盖衣、毛发；对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。一更使用的鞋是否与洁净室区使用的鞋有效分隔。5是否设置缓冲间或风淋室，洁净室区工作人员超过5人的，风淋室旁是否设置旁通门。风淋室是否有防止门同时开启的措施。6洁净室区工作人员是否穿拖鞋，化妆与佩戴饰物等，是否将个人物品带入洁净室区。7洁净室区是否设置洁具间、洗衣间、工位器具间以与中间库等辅助功能间。洗衣间是否布置了整衣晾衣区域，是否具备了洁净工作服或无菌工作服消毒灭菌措施，是否确定了洁净工作服或无菌工作服存放方式。洗衣间洗衣设施配备是否合理，以满足洗衣、洗鞋需求。衣服和鞋是否分别清洗。不同洁净度级别洁净室区使用的洁净工作服或无菌工作服是否认期在规定级别洁净环境中分别清洗、枯燥、整理和保存，并区别使用。洁净工作服和无菌工作服清洗是否按要求使用工艺用水。8洁具间、洗衣间、工位器具间以与需要使用工艺用水的功能间是否设置了必要的水路管道、水池，是否标识工艺用水的种类和流向。是否设置地漏万级与以上洁净室区不宜设置地漏，地漏是否具有防倒灌措施。地漏是否与时清洁、消毒。9是否设置了与产品生产工艺相对应的专用功能间或区域，如注塑间、枯燥间等，其送回风管理和配置的设备是否符合法规、标准规定和工艺的要求，必要时是否设置了缓冲间或气闸室。注塑间是否设置了模具存放区域，并采取有效的防护措施。10是否设置了物料入口，入口处是否采用风淋或传递窗，是否进展净化处理，是否有防止窗同时开启的措施，门窗是否密封良好。11洁净室区是否设置了独立的成品出口。12生产无菌和植入性医疗器械生产企业，对于新建实验室的，生产企业是否分别建立万级下局部100级的无菌检验室、微生物限度室和阳性对照室包括人流、物流相对独立。对于实验室改造中确有较大难度的，无菌检验室、微生物限度室可共用但应进展清场，阳性对照室应配备百级洁净工作台；阳性对照室如处于非受控环境，应提供验证资料，并配备生物安全柜。生产体外诊断试剂的生产企业是否建立了微生物实验室，用于环境和水质监测。13洁净室区的墙面、地面、顶棚外表是否平整、光滑、无裂缝，无霉迹，各接口处是否严密，无颗粒物脱落，不易积尘，便于清洁，耐受清洗和消毒。洁净室区的管道、墙上设施与墙壁或顶棚接触部位是否密封。14洁净室区是否使用无脱落物、易清洗、消毒的清洁卫生工具。15洁净室区不同洁净度功能间之间，门的开启是否向着洁净度级别高的方向，门是否密封良好。洁净室区回风口是否被遮挡。16洁净室区是否设置了安全门，是否具有敲击工具。17洁净室区是否使用漆面或木质材质物品。操作台是否光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维、不易积尘并便于清洗消毒。18相邻不同洁净级别功能间之间是否设置了压差表，压差表是否贴有计量校准标识。压差表零点精度是否符合要求。一样洁净度级别洁净室区间的压差梯度是否合理。19洁净室区是否合理设置了温湿度计，是否贴有计量校准标识。20洁净室区是否设置了空气消毒装置，如设置紫外线灯，是否设置总开关。紫外线灯管是否认期更换。21产品生产工艺需要使用工艺用气的，是否设置了工艺用气通道，工艺用气通道是否设置了净化处理装置，空气压缩机是否能有效防护。22洁净室区特殊生产工序需要100级洁净环境的，是否配备层流罩、洁净工作台等设备。体外诊断试剂阳性物质处理是否在万级环境下阳性间进展，并配备生物安全柜。阳性间是否具备灭活设施、原位消毒设施，生物安全柜的使用不得对洁净环境造成污染，对于进展危险度二级与以上的病原体操作的，空气是否经除菌过滤后排出。23是否配置了洁净室区环境监测设备与配套用实验用设备，如尘埃粒子计数器、风量罩或风速仪、以与用于沉降菌或浮游菌检测的培养箱培养细菌或真菌、霉菌设备和培养皿、配制所用试剂等。24空调机组设置是否合理，压差表是否进展计量校准，是否标明初、中效位置与气流走向。使用臭氧方式进展环境消毒的，是否配置臭氧发生器。对于有枯燥要求的，是否配置除湿设备。25不同空气洁净级别区域之间的物料传递如采用传送带时，是否进展分段传送。2.查阅企业洁净室区有关的管理文件、记录1是否提供了洁净室区平面图，是否与实际情况一致，是否标识了不同产品、不同工序对应的洁净环境，是否防止了人流物流交叉。2是否制定了人员卫生管理规定。3是否提供了工作人员进出洁净室区的记录，当外来人员检查或参观时，是否提供了人员登记记录。4是否提供了第三方体检机构出具的洁净室区工作人员定期体检证明，以控制特殊疾患人员进入洁净室区直接接触产品。5是否提供了洁净室区工作人员手消毒记录。6是否提供了洁净室区工作人员手细菌总数的检测记录。7是否对进展洁净室区工作人员进展了微生物知识等方面的培训，是否保存培训记录。8是否制定了物料净化管理规定。9是否制定了洁净无菌工作服管理规定。10是否提供了洁净无菌工作服清洗、消毒灭菌记录。11是否制定了洁净室区卫生管理规定，包括设备、工装模具与工位器具清洁存放规定；操作台、场地、墙壁、顶棚清洁规定以与清洁工具的清洁与存放规定；消毒剂选择、使用的管理规定；空气消毒规定；清场管理规定以与洁净环境日常监测管理规定等。12是否提供了工位器具清洗、消毒灭菌记录。13是否提供了洁净室区卫生清洁记录。14是否提供了洁净室区空气消毒记录。15使用紫外线灯进展洁净环境消毒的，是否提供了紫外线灯使用记录。16是否提供了洁净环境清场记录。17是否提供了洁净室区沉降菌或浮游菌监测布点图。18是否提供了洁净环境日常监测记录。19如果空调系统不是连续开启，是否提供了空调系统开关时间和洁净室区使用时间的记录。20是否提供了工艺用气检测记录。21是否提供了洁净环境第三方检验机构监测记录、检测设备计量证书。22是否提供了空调机组中效清洗、高效更换、压差监测等维护记录。参考资料目 录第一局部洁净室区根本知识一、洁净室区的定义二、洁净室区的预期用途三、洁净室区适用的产品四、洁净室区的构成五、洁净室区的洁净度级别和设置原如此六、洁净室区的日常监测项目七、影响洁净室区洁净度的主要因素第二局部洁净室区管理要求一、洁净室区总体要求二、洁净室区设计和装修要求三、洁净室区环境控制要求四、洁净室区验证要求五、洁净室区运行管理和日常维护要求第一局部洁净室区根本知识一、洁净室区的定义洁净室区是指将一定空间围的空气中的尘粒、微粒子、有害空气、细菌、微生物等污染物排除，并将室温度、洁净度、室压力、气流速度与气流分布、噪音振动与照明、静电控制在某一需求围，而所给予特别设计的房间。其建筑结构、装备与其作用均具有减少该房间区域污染源的介入、产生和滞留的功能。不论外在空气条件如何变化，其室均能具有维持原先所设定要求的洁净度、温湿度与压力等性能的特性。对于医疗器械而言，洁净室区包括生产区域和检验区域。无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000标准中对洁净室区定义有了明确的规定，即需要对尘埃与微生物含量进展控制的房间区域，其建筑结构、装备与其作用均具有减少对该房间区域污染源的介入、产生和滞留的功能。洁净室与相关受控环境 第1局部：空气洁净度等级中规定，洁净室区是指空气悬浮粒子浓度受控的房间或专用空间。洁净区可以是开放的或封闭的，可在也可不在洁净室。二、洁净室区的预期用途洁净室区最主要的作用在于控制产品所接触大气的洁净度与温湿度，使产品能在一个良好的环境空间中生产、制造和微生物检验，此空间我们称之为洁净室区。三、洁净室区适用的产品一适用于通过最终灭菌的方法、通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械以与体外诊断试剂产品的生产，如血管支架、骨科植入物、体外诊断试剂等。二需要控制初始污染菌的医疗器械品种，如透析粉液等。三与产品直接接触的单包装。四、洁净室区的构成一般情况下，洁净室区是指医疗器械生产和检验所需的工作环境，对于生产环节，应包括与生产产品工艺流程相对应的功能间，如注塑间、枯燥间等；对于检验环节，应包括与检验有关的功能间，如阳性对照间、无菌检验间和微生物限度间等；为生产服务的辅助功能间，如洗衣间、洁具间等以与连接各功能间的缓冲过渡通道。五、洁净室区的洁净度级别和设置原如此一洁净度级别洁净度：洁净环境单位体积空气中含大于或等于某一粒径悬浮粒子的允许统计数。依据无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000标准，洁净室区的环境级别分为30万级、10万级、万级和100级。表1 无菌医疗器械生产管理规YY0033-2000中空气洁净度等级洁净度级别尘埃最大允许数，个/m3微生物最大允许数m5m沉降菌，个/皿浮游菌，个/m3100级3，50001510，000级350，0002，0003100100，000级3，500，00020，00010500300，000级10，500，00060，00015医药工业洁净厂房设计规GB50457-2008中对洁净度等级也作出了相关的规定。表2 医药工业洁净厂房设计规GB50457-2008中医药洁净室区空气洁净度等级空气洁净度等级悬浮粒子最大允许值个/m3微生物最大允许值m5m浮游菌cfu/m3沉降菌cfu/皿100级3，50005110，000级350，0002，0001003100，000级3，500，00020，00050010300，000级10，500，00060，000-15二设置原如此除了上述标准之外，国家食品药品监视管理局2009年发布的医疗器械生产质量管理规试行中分别规定了植入性医疗器械洁净室区设置原如此和无菌医疗器械洁净室区设置原如此，体外诊断试剂生产实施细如此试行中也规定了相应产品生产环境级别要求，生产企业应结合相应法规要求和技术标准要求识别并确定本企业洁净环境级别，并验证后执行。医疗器械法规和标准没有规定的，生产企业可参照上述要求确定产品生产洁净级别，或自行验证并确定产品的生产洁净级别。洁净室区洁净度级别设置原如此：1.采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。在生产过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露在操作环境中，尽可能防止人与产品的直接接触。2.植入和介入到血管器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装与其封口，不低于万级。植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，不清洗零部件的加工、末道清洗、组装、初包装与其封口等，不低于10万级。与人体损伤外表和粘膜接触器械，不清洗零部件的加工、末道精洗、组装、初包装与其封口，不低于30万级。与无菌医疗器械的使用外表直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别一样的原如此，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。假设初包装材料不与无菌医疗器械使用外表直接接触，不低于30万级。对于有要求或无菌操作技术加工的，在万级下的局部100级洁净室区。洁净工作服清洗、枯燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在万级洁净室区。医疗器械法规规定，高风险生物活性物料如强毒微生物、芽胞菌制品、激素类试剂组分、放射性物质的操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域应保持负压，排出的空气不应循环使用；阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少万级环境下进展，与相邻区域保持相对负压，并符合防护规定；生产激素类试剂组分的洁净环境应当采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用；强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反响PCR试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制与分装等产品的配液、包被、分装、点膜、枯燥、切割、贴膜、以与包装等工艺环节，现场核实，至少应在10万级洁净环境中进展操作，无菌物料的分装必须在局部100级洁净环境下进展。无菌实验室原如此上应设3间万级下的局部100级洁净室区，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。无菌检测实验室原如此上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道与实验准备区等。阳性对照室应配备百级洁净工作台；如阳性对照室处于非受控环境，应提供验证资料，并配备生物安全柜。企业可在启用的洁净室区入口处贴洁净室区平面图，标识洁净室区布局、环境控制级别以与人流物流走向等。六、洁净室区的日常监测项目依据无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000标准，洁净室区的监测项目包括温湿度、压力、风速、换气次数、尘埃粒子数、沉降菌或浮游菌。表3 无菌医疗器械生产管理规YY0033-2000中环境监测项目监测项目技术指标监测方法监测频次100级10，000级100，000级300，000级温度, 无特殊要求时1828JGJ 711次/班相对湿度, %45651次/班风速, m/s水平层流垂直层流1次/月换气次数,次/ h2015121次/月静压差,Pa不同级别洁净室(区) 之间5洁净室(区)与室外大气101次/月尘埃个/m3m3，500350，0003，500，00010，500 ，000GB/T 162921次/季5m02，00020，00060,000浮游菌数,个/m35 100 500GB/T 162931次/季沉降菌数,个/皿1 3 10 15GB/T 162941次/周七、影响洁净室区洁净度的主要因素一医疗器械产品自身特性二医疗器械生产工艺三人员、设施卫生要求由于患者或工作人员自身带菌而污染或由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染四大气环境由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染五其他由于昆虫等其他因素而污染细菌还可能产生毒性物质、色素等代产物表4 污染物来源污染类型示例来源：举例处理方法：举例非活性粒子金属斑点服装纤维设备员工服装外界空气水供应浮游粒子通过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统活性微生物细菌发酵菌人员水外界空气设备，工具浮游粒子通过HEPA过滤液体无菌过滤组分蒸汽灭菌或辐射灭菌毒素通常和浮游细来自某种生物通常为水生的细胞壁残渣暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置热苛性钠溶液高温200根据时间决定第二局部洁净室区管理要求一、洁净室区总体要求无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产在条件可能的情况下，厂区应尽量的选择在空气清新、含尘含菌量低、无有害性气体等周围环境较为清洁和绿化较好的地区，不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。假设条件不允许，必须位于工业污染或其它人为污染、灰尘较严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。厂区的主要路面、消防车道等应平整宽畅，尽量选用巩固、不易起尘以与防火的材料建造。洁净室区应尽量远离铁路、公路、机场等交通干道，且与交通主干道之间的距离不宜小于50m。不论是新建或改建的洁净车间周围都要进展绿化，四周应无积水、无垃圾、无杂草等。对于洁净室区的总体布局应遵循以下原如此：洁净室区位置要尽量设在人流物流较少的地方。洁净室区布局人流方向要由低洁净度级别的洁净间向高一级别的洁净间过渡。在不影响生产工艺流程的情况下，要按照产品实现过程的顺向布置，并尽可能将洁净度要求一样的洁净室区安排在一起。为了减少交叉污染和便于系统布置，在同一洁净室区，应尽量将洁净度要求高的工序布置在洁净气流首先到达的区域，容易产生污染的工序布置在靠近回、排风口的位置。在相关设备布局方面，洁净室区只布置必要的生产工艺设备，容易产生灰尘和有害气体的工艺设备应尽量布置在洁净室区的外部。生产企业为了控制污染，或将这种污染的可能性降至最低，必须要有整洁的生产环境与与所生产的产品相适应的洁净室区设施，包括洁净室区以与相配套的洁净空气处理系统、电力照明、工艺用水、工艺用气、卫生清洗、安全设施等，如洁净室区使用的设备，其结构型式与材料不应对洁净环境产生污染，应有防止尘埃产生和扩散的措施。设备、工艺装备与管道外表应光洁、平整、无颗粒物质脱落，并易于清洗和消毒或灭菌。生产设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂与在洁净室区区通过模具成型后不清洗的零配件所用的脱模剂，不应对产品造成污染。洁净室区所用的消毒剂或消毒方法不应对设备、工艺装备、物料和产品造成污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株等。这些都是无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产所必需的环境保证条件。无菌医疗器械生产管理规YY0033-2000标准对洁净室区与设施条件做了具体要求。生产企业为了防止来自各种渠道的污染，应采取多方面降低污染的控制措施，以形成综合性的洁净技术系统来作为无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产控制污染的重要组成局部。二、洁净室区的设计和装修要求此局部不作为本指南介绍重点，生产企业应选择有洁净室区设计资质的单位和合法的施工单位进展洁净室区的建设，具体可参照洁净厂房设计规GB50073-2001、洁净室施工与验收规GB50591-2010、医药工艺洁净厂房设计规GB 50457-2008以与无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000执行，注意识别法规对洁净室区设计和装修的要求。三、洁净室区环境控制要求我们首先介绍一下空气净化过程主要涉与的几方面容：一是利用过滤器有效地控制送入室的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风送入洁净空气，使室产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；三是通过调整，使不同级别洁净室区室的空气静压大于5帕包括与非洁净室区，与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室。下面将着重介绍洁净室区环境的控制要求：一洁净室区的微生物控制无菌医疗器械生产管理规YY0033-2000标准规定了无菌医疗器械的生产和与产品接触的包装材料的生产均应在相应的洁净室区域进展。为了对尘埃与微生物的污染进展控制，要求其洁净室区的建筑结构、设备与其使用的工位器具应有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能，因此在医疗器械生产过程中控制环境中的尘埃，对产品的实现过程是至关重要的。特别是尘埃的存在可以导致热原反响、动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命，直接危与人们的生命安全。在设计医疗器械洁净室区时，必须对可能产生微粒、尘埃的环节，如室装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出必要的规定，此外还必须对进入洁净室区的人员和物料分为人流通道和物流通道并进展净化处理。然而，无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产企业对生产环境洁净度的控制还不仅限于尘埃，鉴于产品的特殊作用，在生产环境中除了对尘埃要加以限制外，还必须对活性微生物做出必要的控制规定。因为它们对产品的污染要比尘埃更甚，不加以控制如此对人体造成危害的更为严重。由于微生物在温度、湿度等条件适宜的情况下会不断的生长和繁殖，所以不同环境中微生物数量也不一样，因此，它是“活的粒子。因而对这些“活的粒子微生物的控制尤为重要，也更为棘手。正是这些问题和原因的存在，洁净室区必须要同时对生产环境中的尘埃和微生物加以控制。对尘埃、微生物污染的控制，从洁净技术要求的角度而言，有四个原如此：一是对进入洁净室区的空气必须进展充分地除菌或灭菌；二是使室微生物颗粒迅速而有效地吸收并被排出室外；三是不让室的微生物粒子积聚和繁殖；四是防止进入室的人员或物品散发细菌，如不能防止，如此应尽量限制其扩散。举例来说，人眼可见最小颗粒为30微米，坐着不动能产生100,000个颗粒，行走能产生5,000,000个颗粒，跑动能产生15,000,000个颗粒；一个字母“D的发音可产生30个颗粒，说话1分钟可产生15,00020,000个颗粒。对于洁净室区微生物污染的控制，是与严格的科学管理和限制人员并采取有效的除尘、除菌技术有着密切关联的。良好的除尘、除菌措施，控制人流、物流与生产过程中带来的各种交叉污染等均是洁净技术中十分重要的容。二洁净室区的压差控制为防止外界污染物随空气从围护结构的门窗或其它缝隙渗入洁净室区，以与防止当门开启后空气从低洁净室区倒流向高洁净室区，必须使洁净室区的空气保持高于邻区的静压值，这是空气净化中的又一项重要措施。洁净室区正压是通过使净化系统的送风量大于回风量和排风量的方法来达到。维持洁净室区正压所需的风量，要根据洁净室区密封性能的好坏来确定。当洁净室区正压为5pa时，已经能满足洁净度对正压的要求，但这是最低限度的正压值。表5 洁净室区正压装置与特点名称特点备注回风口装空气阻尼过滤层1结构简单，经济适用。2室正压有些变化，随着阻尼层阻力逐渐增加而有引起上升。1适用于走廊或套间回风方式。2阻尼层一般用厚5-8mm泡沫塑料或无纺布制作。一般1-2个月清洗一次，以维持室正压不致过高余压阀1灵敏度较高。2。安装简单。3长期使用后，关闭不严。1当余压阀全关时，室正压仍低于预定值，如此无法控制。2位置一般设在洁净室区下风侧的墙上压差式电动风量调节器1灵敏度高，可靠性强。2设备较复杂。3主要用于控制回风阀和排风阀。当正压低于或高于预定值时，可自动调节回风阀或排负阀，使室正压保持稳定。可开式单层百叶回风口配带调节阀或竖向百叶风口1.结构简单、安装简单。2.调节方便可靠。位置一般设在洁净室区下风侧的墙上，使室正压保持稳定。针对洁净室区不同洁净级别和洁净室区对非洁净级别洁净室区的房间而言，无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000标准规定其静压差应5Pa0.5mmH2O，以与洁净室区与室外之间应10Pa1.0mmH2O。对于体外诊断试剂产品而言，体外诊断试剂生产实施细如此规定，阴性、阳性血清、质粒或血液制品的处理操作区域应与相邻区域房间保持相对负压。对于无菌医疗器械而言，同级别洁净室区，针对不同生产工序也应区别对待，如注塑间与相邻同级别功能间应有压差梯度，以防止污染。三洁净室区的气流组织形式与换气要求为了特定目的而在室造成一定的空气流动状态与分布，通常叫做气流组织。一般来说，空气自送风口进入房间后首先形成射入气流，流向房间回风口的是回流气流，在房间局部空间盘旋的如此是涡流气流。为了使工作区获得低而均匀的含尘浓度，洁净室区组织气流的根本原如此是：要最大限度地减少涡流；使射入气流经过最短流程尽快覆盖工作区，希望气流方向能与尘埃的沉降方向一致；使回流气流有效地将室灰尘排出室外。可见洁净车间与一般的空调车间相比是完全不同的。洁净室区的气流组织形式和换气次数确实定，应根据热平衡、风量平衡以与净化要求计算而得到，并取最大值。洁净室区的气流组织形式是实现洁净环境的重要保证措施。一般气流组织形式有非层流方式或层流方式两种。用高度净化的空气把车间产生的粉尘稀释，叫做非层流方式乱流方式。用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。层流方式有垂直层流和水平层流两种。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化。洁净室区的气流应满足洁净度和人体健康的要求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点，人的头部应防止在其空气流正对的下风侧。应使洁净室区气流流向单一。非单向流洁净室区设置操作台时，其位置应远离回风口。产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口处的洁净度比拟差。回风口应均匀布置在洁净室区的下部，高度应低于工作台面。洁净室区有局部排风装置时，其位置应设在工作室气流的下风侧，以免气流短路。表6 无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000中有关换气次数的规定监测项目技术指标100级10,000级100,000级300,000级换气次数,次/ h201512下面简单介绍一下不同气流组织形式的优缺点。1.非单向流方式：1优点：1过滤器以与空气处理简便；2设备投资费用较低；3扩大生产规模比拟容易； 4与洁净工作台联合使用时，可以保持较高的洁净度。2缺点： 1室洁净度易受作业人员的影响；2易产生涡流有污染微粒在室循环的可能；3换气次数低，因而进入正常运转的时间长、动力费用增加；2.垂直单向流方式：1优点：1不受室作业人数作业状态的影响，能保持较高的洁净度；2换气次数高，几乎在运转的同时就能达到稳定状态；3尘埃堆积或再飘浮非常少，室产生的尘埃随气流运行被除去，迅速从污染状态恢复到洁净状态。2缺点：1安装终滤器以与交换板麻烦，易导致过滤器密封胶垫破损；2设备投资费用较高；3扩大生产规模困难。3.水平单向流方式：1优点：1因涡流、死角等原因，使尘埃堆积或再飘浮的机会相对减少；2换气次数高，因而自身净化时间短；3洁净室区洁净度不大受作业人数和作业状态的干扰。2缺点：1受风面近能保持高洁净度，但接近吸风面，洁净度如此随之降低；对人员环境易造成污染；2扩大生产规模困难；3设备投资费用较高；4需要完善的衣帽间、工作服清洗间、更衣室、风淋室等缓冲系统。从上述分析可以看出：假设把操作室全部净化系统设计成上述层流的方式，如此设备和附加工程投入费用较高，因此，在这种情况下可以考虑采用局部层流净化方式。这样对洁净车间大面积的环境洁净级别就可以不需要那么高，而且实际上要使一个洁净车间的全部洁净度均都达到100级是很困难的。控制微粒污染的途径主要为三个方面：一是有效地阻止室外的污染侵入室或防止室污染逸出室外，最主要途径是控制室的压力等；在门窗关闭的情况下，防止洁净室区外的污染由缝隙掺入洁净室区；在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。二是迅速有效地排除室已经发生的污染，最主要途径是控制气流组织形式；三是控制污染源，减少污染发生量。在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证洁净室区的正压，同时对洁净系统的自净时间影响很大。而自净时间将直接影响洁净室区的动态性能“恢复能力。最主要途径是涉与发生污染的设备和装置的管理和进入洁净室区的人与物的净化。一般来说100级：人员/面积的比例不大于即10平方米1个操作者；假设不大于100级，如此应人员/面积的比例不大于即10平方米个操作者。表7 气流组织形式空气洁净度100级10,000级100,000级300,000级气流组织型式气流流型垂直单向流水平单向流非单向流非单向流非单向流主要送风方式1.顶送(高效过滤器占顶棚面积60%)2.侧布高效过滤器.顶棚设阻尼层送风1.侧送(送风墙满布高效过滤器)2.侧送(高效过滤器占送风墙面积40%)1.顶送2.上侧墙送风1.顶送2.上侧墙送风1.顶送2.上侧墙送风主要回风方式1.格棚地面回风2.相对两侧墙下部均布回风口1.回风墙满布回风口2.回风墙局部布置回风口1.单侧墙下部布置回风口2.走廊回风(走廊均布回风口或端部集中回风)1.单侧墙下部布置回风口2.走廊回风(走廊均布回风口或端部集中回风)3.顶部布置回风(室粉尘量大或有害物质时除外)1.单侧墙下部布置回风口走廊回风(走廊均布回风口或端部集中回风)2.顶部布置回风(室粉尘量大或有有害物质时除外)在洁净室区一般采用上送下回的送回风方式。上送上回的送回风方式虽然在某些空态测定中可能达到设计的洁净度级别的要求，但是在动态时很不利于排除污染，所以是不宜推荐的方式，主要有以下几个原因：一是上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相抵时，易使大微粒主要是5m微粒停留在某一空间区域，所以对于局部100级情况下不利于排除尘粒和保证工作区的工作风速；二是容易造成气流短路，使局部洁净气流和新风不能参与室的全部循环，因而降低了洁净效果和卫生效果；三是容易使污染微粒在上升排出过程中污染其经过的操作点。导致给产品带来交叉污染。但是在洁净室区走廊中由于没有操作点，如用上送上回如此一般不存在这种危险。另外在洁净室区其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，或在30万级的低要求洁净室区采用上送上回方式也是可以允许的。四洁净室区的空气净化处理洁净室区的头等重要任务就是要控制室空气中浮游的微粒与细菌对生产的污染，使室生产环境的空气洁净度符合工艺要求。一般采取的空气净化措施主要有三个：首先，是空气过滤，利用过滤器有效地控制从室外引入室全部空气的洁净度，由于细菌都依附在悬浮颗粒上，在微粒过滤掉的同时也过滤掉了细菌；其次，是组织气流排污，在室组织特定形式和强度的气流，利用洁净空气把生产环境中产生的尘埃污染物不断稀释并排除出去；再次，是形成室空气静压，防止外界污染空气从门与各种缝隙部位侵入室。 进入洁净室区的洁净空气不仅要有洁净度的要求，还应要有温湿度的要求，洁净室区温度一般控制在1828无特殊要求时，相对湿度为45%65%之间。为了保证人员的生理要求，洁净室区的新风比不应小于15%，但针对不同地区的独特气候特点或排风要求较高的净化空调系统中可适当提高新风比。在空气净化系统中从吸入新风开始，一般分为三级过滤。第一级使用初效过滤器，第二级使用中效或亚高效过滤器，第三级使用高效过滤器。特殊情况下也可能分为四级，即在第三级之后再增加一级高效过滤器，通常情况下是把不同效率的过滤器配合使用。洁净度为10万级或高于10万级的空气处理应采取初效、中效、高效空气过滤器三级过滤。等于或低于10万级30万级空气净化处理，也可采用亚高效空气过滤器代替高效空气过滤器。一般设计初、中效两级过滤器于中央空调机组中，高效过滤器位于洁净室区，送风口把进展高效过滤后的洁净风送入洁净室区。下面介绍过滤器的各自作用：初效过滤器：主要是滤除大于10微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组作保护，滤料为WY-CP-200涤沦无纺布，初效过滤器用过的滤材可以水洗再生重复使用。中效过滤器：主要是滤除110微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器，滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。亚高效过滤器：可滤除小于5微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。一般不选用高效过滤器：主要用于滤除小于1微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通风系统末端，即高效送风口上，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效率为99.97%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用2年左右。表8 空气过滤器的名称和性能过滤器名称材质过滤粒径额定风量下的过滤效率粗效过滤器玻璃纤维、无纺布等5m20 80中效过滤器玻璃纤维、无纺布等1m20 70高中效过滤器玻璃纤维、无纺布、滤纸等1m70 99亚高效过滤器滤纸m95高效过滤器滤纸m表9 各种过滤器性能类别过滤对象滤材滤除率阻力H2O滤速M/S和安装位置初效10涤纶无纺布20%30.4-1.2新风过滤中效1-10涤纶无纺布20-50%100.2-0.4风机后亚高效5玻璃纤维、短纤维滤纸90-99.9%150.01-0.03洁净室区送风口高效1玻璃纤维、合成纤维99.91%250.01-0.03洁净室区送风口因空气过滤器是当前空气净化中最重要的手段，正确选用初中高效过滤器是洁净度达标的重要因素，据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌1微米以上的生物体的穿透率为0.0001%，对病毒0.3微米以上的生物体的穿透率为0.0036%，因此对细菌的滤除率根本上是100%，即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。空气过滤器的性能主要有风量、过滤效率、空气阻力和容尘量，它们是评价空气过滤器的四项主要指标：1.风量：通过过滤器的风量=过滤器截面风速m/s过滤器截面积m23600m3/h2.过滤效率：在额定风量下，过滤器前后空气含尘浓度N1、N2之差与过滤器前空气含尘浓度的百分比称为过滤功率A。用公式表示为： N1-N2 N2 =100%=(1- )100%N1N1用穿透率来评价过滤器的最终效果往往更为直观。穿透率K是指过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的百分比。用公式表示为： N2 K=1-= -100% N1K值比拟明确地反映了过滤后的空气含尘量，又同时表达了过滤的效果。例如：两台高效过滤器HEPA的过滤效率分别是99.99%和99.98%，看起来性能很接近，实如此其穿透率相差一倍。3.阻力：空气流经过滤器所遇的阻力是HVAC系统总阻力的组成局部。阻力随滤速的增高而增大。评价过滤器的阻力须以额定风量为前提，过滤器的阻力又随容尘的增加而升高；新过滤器使用时的阻力叫初阻力，容尘量达到规定最大值时的阻力叫终阻力。一般中效与高效过滤器的终阻力大约为初阻力的2倍。4.容尘量：是在额定风量下达到终阻力时过滤器部的积尘量。因为尘埃粒子常作为细菌的载体，就这个意义来说，空气中尘粒愈多，细菌与之接触的机会也愈多，附着于其上的机会当然也就多了，所以洁净室区中除菌的措施主要靠空气过滤。控制减少洁净室区的微生物提高洁净度应尽量减少涡流，防止将工作区以外的污染带入工作区，防止灰尘的二次飞扬，以减少灰尘对工作环境的污染机会，为了稀释空气中的含尘浓度，要有足够的通风换气量；工作区的气流要尽量均匀，风速必须满足工艺和卫生要求，当气流向回风口流动时，要使空气中的灰尘能有效地带走。总的来说，洁净室区的灰尘主要来源于人员，约占80%90%,来源于建筑物是次要的仅占10%15%，来源于净化送风系统的就更少了。除了上述影响空气过滤器的主要指标之外，这里还要介绍2个概念，一是送风量，二是滤网寿命。风量与FFU数量计算：1洁净室区的新鲜送风量应取以下两项中的最大值: 1补偿室排风量和保证室正压值所需空气量之和Q1; 2保证洁净室区工作人员所需足够的新鲜空气量Q2(依据洁净厂房设计规每人每小时新风量不小于40m3);Q=Max(Q1&Q2)或 Q=Max( Q1&Q2 )+ Q泄漏量 Q泄漏量=A(P)0.5 -泄漏系数,A-泄漏面积, P-压差;2FFU数量=QS/QFFU额定风量, QS=V*ACH (V-房间体积;ACH-换气次数.)2.滤网的使用寿命：当过滤网达到额定容尘量的时候即需要更换。 T=P/N1*10-3Qt T-过滤器使用寿命；d P-过滤器容尘量;(g) N1-过滤器前空气含尘浓度;(mg/m3) Q-过滤器的风量;(m3/h) t- 过滤器一天的工作时间;(h)- 计算过滤器的计重效率.此外、在如下任何一种情况下，应更换高效空气过滤器:1.气流速度降到最低限度。即使更换初效、中效空气过滤器后，气流速度仍不能增大。2.高效空气过滤器的阻力达到初阻力的2 倍。3.高效空气过滤器出现无法修补的渗漏。五洁净室区的消毒控制要求医疗器械生产洁净室区与其他工业洁净室区有所不同，应按照不同产品的工艺流程和对产品的风险控制要求来确定洁净室区的消毒方法，特别是在无菌操作生产过程中，不仅要控制空气中的悬浮状态粒子，还要控制活性微生物数，即提供所谓的“无菌操作环境，当然“无菌只是相对的，它可以用无菌保证水平来表示。在医疗器械实际生产过程中，因洁净室区的地面、墙面、顶棚、机器、人体衣服外表等都可能有活性微生物粒子存在，当温湿度适宜时，细菌即在这些外表进展繁殖，并不停的被气流吹散到室。另外由于机器的运行、人员的进出，建筑物的外表均会产生尘粒，从而滋生细菌并极易被再吹落，特别是人员的污染几乎是唯一的细菌来源，因此要定期的对洁净室区进展消毒灭菌。洁净室区的室建筑材料、洁净工作服的洗涤、晾干、包装等必须在相应地洁净环境中进展。无菌操作工作衣要经过高温消毒灭菌；人员、设备、仪器等其他物资进入洁净室区应进展严格的清洁、消毒和灭菌处理。常见的外表消毒灭菌方法有紫外灯照射、臭氧接触、过氧已酸、环氧乙烷等气体熏蒸和消毒剂喷洒等方法。消毒灭菌是驱除微生物污染的主要手段，但必须保证消毒灭菌的彻底性，因此生产企业必须制定消毒灭菌规程，并要定期对其效果进展验证。1.紫外灯灭菌紫外线灭菌灯为生产企业普遍采用，主要用在洁净工作台、层流罩、物料传递窗、风淋室乃至整个洁净房间的消毒，当紫外线波长为136390nm时,以253nm的杀菌力最强，但紫外线穿透力极弱且存在照射死角，只适用于外表杀菌。一般情况下，国产的紫外线灯的寿命为2000小时。2.臭氧消毒臭氧广泛存在于自然界中，臭氧的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧O2和单个氧原子O，后者具有很强的活性，对细菌具有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜将它杀死。臭氧不但对各种细菌包括肝炎病毒、大肠杆菌、绿浓杆菌与杂菌等有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。消毒时，直接将臭氧发生器置于房间中即可。空气中使用臭氧消毒的浓度很低，只有几个ppm，可根据房间体积与臭氧发生器的臭氧产量来计算得到。对臭氧消毒效果的验证中需确认和校正的臭氧发生器技术指标，主要有：臭氧产量、臭氧浓度和时间定时器，并通过验证检查细菌数来确定消毒时间。3.气体灭菌对环境空气的灭菌传统做法是采用某种消毒液在一定的温度条件下让其蒸发产生气体熏蒸来达到灭菌目的。目前常用的消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧己酸、石碳酸和乳酸的混合液等。在所有的消毒液中，甲醛是最常用的，当相对湿度65%以上，温度在2440时，甲醛气体的消毒效果最好，甲醛消毒灭菌的气体发生量、熏蒸时间、换气时间等应以验证结果来最后确定。但采用甲醛消毒时，会因甲醛聚合而析出白色粉末附着在建筑物或设备外表上，容易对产品造成污染。所以消毒前要做好生产清场工作。另外，要特别关注甲醛对人体的危害性，熏蒸后应与时通风换气，并严格控制其残留量。4.消毒剂灭菌洁净室区的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等外表以与人体双手在日常生产时，应定期进展清洁并用消毒剂喷洒。常见的消毒剂有丙醇75%、已醇75%、戊二醛、新洁尔灭等。采用喷洒方法是将消毒剂放在带有时间控制的自动喷雾器中，在下班后或周末，待室无人时进展喷洒，其喷洒量和喷洒时间可以设定，在喷洒期间空调系统应停止工作。无菌室用的消毒剂必须用0.22m的滤膜过滤后方能使用。消毒剂应定期轮换使用。六洁净室区的排水控制要求洁净室区排水系统系指室排水系统。室排水系统的任务是把零件清洗与卫生器具和生产设备排除的污水迅速排到室外排水管道中去，同时需防止室外排水管道中的有害气体、臭气、害虫等进入室，产生微生物污染。因此洁净室区的排水系统也是极其重要的。无菌医疗器械企业所产生的污水一般有两大类：一是生活污水，包括卫生洁具、洗手设施、淋浴设施与其他日常生活等排出的污水；二是生产废水，是指生产过程中所产生的污水和废水，包括产品零件清洗，工装设备与工位器具和容器的清洗用水、工艺冷却用水等。无菌医疗器械生产洁净室区排水必须遵守有关规定，采取的措施主要有：1.100级的洁净室区不宜设置水斗和地漏，10，000级的洁净室区应防止安装水斗和地漏，在其它级别的洁净室区中应把水斗与地漏的数量减速少到最低程度；2.洁净室区与下水管道连接的设备、清洁器具和排水设备的排出口以下部位必须设计成水弯或水封装置；3.洁净室区的地漏，要求材质外表光洁不易腐蚀，不易结垢，有密封盖，开启方便，能防止废水、废气倒灌，必要时还应根据产品工艺要求，灌以消毒剂进展消毒灭菌，从而可以较好地防止污染；4.生产中产生的酸碱清洗废水亦应设置专用管道，应采用耐腐蚀的不锈钢管道、PVC塑料管或ABS工程塑料管中引至酸、碱处理装置。总之，洁净室区应尽量防止安装水斗和下水道，而无菌操作区如此应绝对防止。如确实需要安装，如此应在工程设计时要充分考虑其安装位置并便于维护、清洗，使微生物的污染降低到最小的程度。七洁净室区环境监测项目与指标要求本局部中关于洁净室区环境监测项目应依据无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000标准，第三方检测机构也应按照无菌医疗器具生产管理规YY0033-2000标准出具洁净室区环境检测报告。1.温湿度和静压差一般情况下，温湿度和静压差是日常监测项目，在产品生产过程中应随时检查温湿度、静压差是否在规定的围。值得注意的是，温湿度的要求在体外诊断试剂生产实施细如此中没有明确规定，主要考虑因体外诊断试剂的种类繁多，生产工艺过程中可能存在有在不同温度或湿度环境要求下进展生产的情况，如胶体金试剂、酶联免疫试剂的工序中可能存在的枯燥环境，且体外诊断试剂生产实施细如此中的第二十九条也规定了“对空气有枯燥要求的操作间应当配置空气枯燥设备，保证物料不会受潮变质。应当定期监测室空气湿度。所以，如何具体规定洁净间里的温湿