藿香正气水 生产精彩活动实用工艺规程

word 佛仁制药科技GMP技术文件产品生产工艺规程（二0 一0年版）藿香正气水佛仁制药科技产品生产工艺规程标题藿香正气片生产工艺规程编 号GY/08-46-B页码共32页、第1页执行2011年月日颁发部门GMP综合办公室分发部门行政管理办公室分发数起草人起草日期审核人审核日期批准人批准日期说 明由于企业扩大了生产围，按佛仁制药科技文件起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管管理程序及企业控质量标准管理程序的规定，本技术文件于2011年01月年经过制定人、审核人、批准人签字确认后，由质量部门发布，并对相关人员进行培训，于执行日期起执行。产品工艺规程具有法定意义，代表了产品生产和质量控制方面有关法律、法规的符合性和质量安全保证性的容。任何部门及个人无权更改，如有变更，请按规定的程序进行。申请修订（修改）时，其修改容及记录作为历史沿革文件，以本规程附件的形式一并存档。目 录一、产品概述 3二、处方及处方依据 3三、生产工艺流程 3四、制剂处方中中药材前处理和炮制 5五、提取生产操作过程及工艺条件 7六、制剂生产操作过程及工艺条件 9七、原辅料的质量标准和检测方法 13八、中间产品质量标准和检测方法 14九、成品质量标准和检测方法 19十、物料平衡计算方法 21十一、成品容器包装材料的要求 22十二、包装标签容、说明书式稿 23十三、工艺卫生要求及生产区环境监测方法与标准 25十四、设备一览表及主要设备生产能力 26十五、技术安全及劳动保护 26十六、综合利用与环境保护28十七、原辅料消耗定额 29十八、包装材料消耗定额 29十九、岗位定员及定额、生产周期 30附录：有关规定、理化常数及换算31 附页：文件修订记录 藿香正气水生产工艺规程一、产品概述1、标准来源：“藿香正气水” 标准来源于中华人民国药典2010年版一部，属企业仿制产品。2、产品特点：（1）性状: 本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。（2）功能主治：解表化湿，理气和中。用于外感风寒、伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；胃肠型感冒见上述证候者。（3）用法用量：口服。一次510毫升，一日2次，用时摇匀。（4）规格：每支装10ml（5）包装：药用玻璃瓶装，1010毫升/支/盒（6）有效期：2年（7）贮藏：密封。3、分类管理：属于按甲类非处方药管理的品种，2009年国家基本药物。4、批准文号：国药准字Z62020906二、处方及处方依据1、标准处方（2050ml、205支）苍术160g 皮160g 厚朴（制）160g 白芷 240g 茯苓240g 大腹皮240g 生半夏160g 甘草浸膏20g 广藿香油1.6ml 紫叶油0.8ml2、生产处方（1000000ml 10万支）苍术78kg 皮78kg 厚朴（制）78kg 白芷 117kg 茯苓117kg 大腹皮117kg 生半夏78kg 甘草浸膏 9.8kg 广藿香油 780.5ml 紫叶油390.2ml3、处方依据：中华人民国药典2010年版一部，1233页。三、生产工艺流程图藿香正气水生产工艺流程图中药材净 制辅料（生）切 制炮 制干 燥配 料配 料粗粉碎渗 漉温 浸煎 煮回收乙醇甘草浸膏混合渗漉液溶 化合并各提取液浓 缩挥 发 油配 料包材料静 置10万级净化灌 装灭 菌灯 检贴 签外包材料 外包装检 验入 库四、制剂处方中中药材前处理和炮制（一）制剂处方中药材的投料规格和投料量的有关规定1、按药典2010年版（一部）“凡例”规定，制剂处方中的药味，均指饮片，需经炒、蒸、煮等或加辅料炮炙的，处方中用炮制品名。2、制剂中使用的饮片规格，应符合相应品种的实际工艺要求。3、制剂处方中规定的药量，系指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。生产中应按处方量或标示量100%投料。（二）制剂处方中中药饮片炮制方法和依据1、苍术：投料的本品为不规则类圆形或条形厚片。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，洗净，润湿，切厚片，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录 D药材炮制通则）和同版药典收载的“苍术”质量标准【炮制】项。2、皮：投料的本品为不规则条状或丝状。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，喷淋水，润透，切丝，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和同版药典收载的“皮”质量标准【炮制】项。3、厚朴：投料的本品为炮制品厚朴（制），呈弯曲的丝条状或单、双卷筒状。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，刮去粗皮，洗净，润透，切丝，干燥，备用。（2）厚朴（制）：将生洗净，捣烂，加水适量，压榨取汁，渣再加水适量重复压榨一次，合并汁液，即为“汁”。如用干，捣碎后加水煎煮二次，合并，取汁。取厚朴丝，加汁拌匀，置锅，用文火少至汁被吸尽，取出，晾干。每100kg净厚朴丝，用生10kg。（3）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和同版药典收载的“厚朴”质量标准【炮制】项。4、白芷：投料的本品为类圆形的厚片。如果进购和验收均按中药材标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取原药材，除去杂质，润湿，切厚片，干燥（低温干燥），备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和同版药典收载的“白芷”质量标准【炮制】项。5、茯苓：投料的本品为切制的厚片或块。如果进购和验收均按“茯苓个”标准进行的，在车间前处理要进行饮片加工，方法如下：（1）取净制后茯苓个，浸泡，润后稍蒸湿，及时切厚片，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和药典2010年版（一部）“茯苓”质量标准【炮制】项。6、大腹皮：投料的本品为切段“大腹皮”或“大腹毛”。（1）取净制后大腹皮，浸泡，润后切段，干燥，备用。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和药典2010年版（一部）“大腹皮”质量标准【炮制】项。7、生半夏：投料的本品为半夏生品。（1）取原药材，拣去杂质，用时捣碎。（2）炮制依据：药典2010年版（一部）（附录D药材炮制通则）和药典2010年版（一部）“半夏”质量标准【炮制】项。8、甘草浸膏：（1）取甘草，润湿，切片，加水煎煮三次，每次2小时，合并水煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，调节含量使符合规定，即得。（2）制备依据：药典2010年版（一部）“甘草浸膏”质量标准。三中药饮片按品种工艺要求的前处理过程苍术、皮、厚朴、白芷在前处理车间分别粉碎成粗粉，准确平衡粗粉量，取粉碎后的量分别是苍术78kg、皮78kg、厚朴（制）78kg、白芷 117kg。被备渗漉用。四中药材前处理过程和炮制工艺要求1、中药材前处理生产区域为一般生产区，其中“精制、干燥、包装”和毒性药材等生产工序为生产控制区。2、生产操作前，各工序必须按岗位操作规程和清洁规程检查：物料、设备、工作现场、工作间、容器具、计量器具等的各种状态标志，处于“合格”、“完好”、“清洁”、“清场合格”状态时，才能进行生产。3、生产控制文件和生产记录准备齐全。 4、洗药用水为饮用水，药材洗涤用流动水，洗过药材的水不能冲洗其他药材。5、洗涤后的药材、切制及炮制后的药材不能露天干燥。6、“生半夏”有毒，生产操作必须单独进行，处方中的是生半夏，管理及生产必须严格执行毒性药材管理规定。7、除购进的饮片经进厂检验合格可直接投料外，中药材必须经过制剂处方中饮片规格要求进行加工，进一步加工应符合相应品种的实际工艺要求。8、按品种的实际工艺要求在前处理中需进一步加工的药材或饮片，备渗漉的粉成粗粉规格；备直接入药的细粉粉成粗粉规格后，应符合中间产品的质量标准；备水煎、回流提取的药材用饮片直接投料。9、药材损耗 = (处理前重量处理后重量)/ 处理前重量100%，处理后量保持和生产处方一致（指切碎、破碎或粉碎后的药量）。10、在前处理车间生产后中药饮片、炮制品严格按控质量标准检验，合格后方可进行下工序的生产（或入库净药材库暂存）。五、提取生产操作过程及工艺条件一提取操作过程及工艺条件1、药材投料、提操作过程：（1）投料批量： 10万支/批（1000L）（2）投料处方：苍术78kg 皮78kg 厚朴（制）78kg 白芷 117kg 茯苓117kg 大腹皮117kg 生半夏78kg 甘草浸膏 9.8kg 广藿香油 780.5ml 紫叶油390.2ml（3）苍术、皮、厚朴、白芷渗漉提取生产过程：取苍术、皮、厚朴、白芷分别粉碎成粗粉，使成处方量，分别用60%乙醇为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，前三种各收集初漉液 195L ，后一种收集初漉液244 L，备用，继续分别渗漉，收集各续漉液至无色，合并各渗漉液，减压浓缩回收乙醇后，总液量控制在350L10L围，备用。（4）茯苓温浸提取生产过程：取处方量的茯苓加水（8倍量）煮沸后，80温浸二次，第一次3小时，第二次2小时，取汁，备用。（5）生半夏加工及煎煮提取生产过程：取处方量破碎后的生半夏，用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干6.58，加水（8倍量）煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时；合并煎液，备用。（6）大腹皮煎煮提取生产过程：取处方量大腹皮，加水（8倍量）煎煮3小时，煎液备用。（7）甘草浸膏加入工生产过程：取处方量甘草浸膏打碎后，水煮化开；煎液备用。（8）各提取液总混合生产过程：合并苍术、皮、厚朴、白芷渗漉液，茯苓、生半夏、大腹皮、甘草浸膏各煎液，滤过，滤液减压浓缩至680L20L围，备用。2、药材投料、提操作工艺条件：（1）投料前，首先由QA检查员检查上品种或上批次产品生产后的清场记录和清场合格证，检查是否符合规定要求，符合要求有签字的方可进行本批生产。（2）由工艺技术员（或车间负责人）检查设备、仪器、仪表等是否可靠和灵敏，确认后方可进行压力容器的生产使用。（3）投料员核对本批生产处方中中药材的品名，规格、数量、批号（编号），称量、复核无误后，方可进行配料混合。并立即填写投料记录。（3）中药材不得直接接触地面。（4）煎煮时间是指沸腾时间。蒸汽压力控制在0.2MPa以下。（5）使用乙醇的容器、管道一定要密闭。（6）在生产区域和操作过程中严禁明火、超压作业。二浓缩操作过程及工艺条件1、浓缩操作过程：将苍术、皮、厚朴、白芷渗漉液，茯苓、生半夏、大腹皮、甘草浸膏各煎液合并，滤过，滤液减压浓缩至680L20L围，用200目筛网滤过，静置48小时，取上清液装桶，包装，贴签，检查，存入中转室，备用。2、浓缩工艺条件：（1） 浓缩罐真空度控制在0.065MPa，蒸汽压力控制在0.2 Mpa。（2） 严密监视浓缩罐液面高度，料液不得高于第一视镜，防止冲料。（3） 浓缩到第二视镜以下时，从检察口放液，测定相对密度。（4） 严防浓缩过度，产生焦块和粘壁，影响产品质量及设备使用。（5） 认真填写生产记录。（6） 严禁明火作业，各浓度酒精存放规。（7） 生产的中间产品严格按控质量标准检验，合格后方可进行下工序的生产。（8） 料液装入洁净容器，密闭包装，贴签（品名、规格、批号、数量等），挂物料标志卡，存入中转室，备用。（9）本工序中的收膏操作按洁净区管理要求进行。六、藿香正气水制剂操作过程及工艺条件一配制生产操作过程及工艺条件1、配制生产操作过程：（1）生产处方配料表（10万支/批、1000L）品 名数 量 说 明药材提取液本批提取全量约700L紫叶油390.2ml用乙醇适量溶解后加入广藿香油780.5ml用乙醇适量溶解后加入纯化水适量乙醇适量用95%乙醇调节使含醇量在40%50%（附录 M）。合 计1000L（2） 配制生产操作过程： 根据10万支所投中药材出膏量，按配料罐的生产能力50万毫升计量围，计算配料混合次数，均匀分摊每配料罐混合时应加入的清膏与辅料量。本批量生产配制2罐后，总混。 将生产处方量药材提取液，倒入配料罐中，加热煮沸，保持微沸状态30分钟，用0.8m孔径钛棒（微孔滤膜）加压过滤，在密闭状态下放至常温；加用乙醇溶解后的广藿香油和紫叶油，混合搅拌20分钟后，加入95%乙醇及纯化水适量，调节含醇量在40%50%，并且使总量至1000L，即得。2、配料工艺条件：（1）核对生产中细粉及辅料的品名、规格、批号（编号）、数量。（2）设备、器具按清洁规程清洁后使用。设备初洗用水为饮用水，设备终洗用水为纯化水。（3）必要时，配料前用75%的乙醇对设备、容器的壁进行擦拭及消毒。（4）计算、称量、投料必须有复核人复核，操作人员及复核人均应在记录上签字。（5）室洁净级别要达100，000级。（6）操作人员不得裸手操作。二灌装生产操作过程及工艺条件1、洗瓶、瓶子灭菌操作过程及工艺条件：A、洗瓶、瓶子灭菌操作过程：（1）将瓶子正向转移至清洁的周转盘中，待洗瓶机空载10分钟后，上机洗瓶，依次开动饮用水、纯化水、洁净高压空气、高热空气各喷头，进行洗瓶、干燥、灭菌操作过程。（2）剔除不规格瓶和碎瓶，反向转移至清洁的周转盘中，待用。B、洗瓶、瓶子灭菌工艺条件：（1）设备、器具按清洁规程清洁后使用。设备初洗用水为饮用水，设备终洗用水为纯化水。（2）瓶子初洗用水为饮用水，终洗用水为纯化水，纯化水用新水，饮用水和纯化水混合后的循环水，每4小时更换新水。（3）热风循加热温度设定为180。瓶子与热空气接触时间不少于8分钟。（4）瓶子灭菌后取样检查细菌和霉菌数，细菌菌落在5个以下，霉菌为“0”。2、理盖、瓶盖灭菌生产操作过程及工艺条件：A、理盖、瓶盖灭菌生产操作过程：将瓶盖转移至清洁的周转盘中，用饮用水冲洗后，再用纯化水冲洗，淋干，按生产量转移至臭氧灭菌柜中，开机灭菌1.5小时后，装入洁净容器中备用。B、理盖、瓶盖灭菌工艺条件：根据臭氧设备最低的臭氧消毒浓度为10PPm，即20mg/m3（1 PPm=2mg/m3）才能有效进行消毒。通过验证的灭菌时间一般为11.5小时。臭氧确保灭菌在1.5小时以上，达到灭菌后取样检查细菌和霉菌数为双“0”。5、灌装生产操作过程：A、灌装生产操作过程：（1）罐装前，如果停机48小时的，先用75%的乙醇作为罐装物对容器管道、活塞、针头进行消毒，12小时后，再纯化水作为罐装物对容器管道、活塞、针头进行清洗，针头至少喷出纯化水10次为止。（2）罐装时必须进行试灌，试灌的工作容有：检查最低装量（低装量检查法，每支装量应不少于标示量的93%）、压盖的适宜程度、密封性、外观。试灌的料液及时回收。（3）正式罐装，每20分钟取样检查装量，依次取5支，平均装量应不少于标示量，同时，每支装量应不少于标示量的93%。（运行中影响装量的因素主要是高槽的液位，注意保持高槽的液位相对稳定）。B、理盖、瓶盖灭菌工艺条件：灌装机每次停机需12小时后在开机的，无论是否更换品种和批次，都要按清洁规程进行彻底清洁，逐个清洁和检查活塞是否灵活，管道、针头是否堵塞。三灭菌生产操作过程及工艺条件1、灭菌操作过程：（1）采用高压灭菌柜，饱和蒸汽外加热的方法对瓶液体进行灭菌。（2）检查各部件是否完好，门上部件是否损坏或松动，设备状态标志是否为“已清洁”。（3）开门：启动面板上人机界面（触摸屏）显示神农商标，按“神农商标”进入“主控界面”画面，按“前门操作”键，显示“前门操作”画面，按“前门真空”键，门圈真空系统（真空泵、门圈真空阀、真空泵用水阀）启动，抽排门圈密封用压缩空气。约15秒钟以后，按“开前门”键，前门锁紧机构开启，用手拉开前门。（4）装载：将灭菌物品装入灭菌车，利用搬运车移至柜门，送入灭菌腔。（5）关门：装载完毕，用手把门关上，并按住门板，同样在“前门操作”界面下，按“关前门”键，前门锁紧机构锁住。（6）密封：如果此时前后门均为关闭位，准备进行灭菌操作，即可将门圈密封。（7）自控运行：在“主控界面”画面中按“自控界面”键，将转入自动控制界面。此时按下“启动”操作键，设备将按预设程序自动运行，画面将同时动态显示实时工况。 灭菌室压力、温度维持在设定围，到设定灭菌时间，结束灭菌。（8）结束：灭菌室压力降至O Mpa，结束灯亮，等待30分钟后（注意防爆），按门真空15秒后，开门取物。2、灭菌工艺条件：灭菌工序的要点是：控制合理的压力、温度、时间，应按药材污染程度确定，一般设定为压力0.2 Mpa、温度121 、时间1520分钟。四灯检及检漏生产操作过程及工艺条件1、灯检及检漏生产操作过程：（1）将灭菌后的中间产品逐盘逐个上灯检机，上机时水平目视装量，有变化的进行剔除，随机取出数支用手适劲旋动瓶盖，检查有无松动的瓶子，判定是否会漏液。（2）调节传送速度，使目视镜中的每支瓶子能够完全看清楚。（3）对有斑点、斑块、玻屑、异物、明显沉淀的进行剔除。（4）计算物料平衡。2、灯检及检漏工艺条件：选择责任心强，并且视力好的人员在本岗位上岗。五外包装操作过程及工艺条件1、外包装操作过程：（1）按批生产指令领取经检验合格的半成品及相应规格的包装材料。（2）由专人调整生产批号、生产日期、有效期打印字头，并与本批的包装半成品的生产批号、生产日期、有效期编码完全相同。（3）按领料印字分发折盒贴瓶签-装盒装说明书封口装箱打包的程序依次进行包装。2、外包装工艺条件：（1）包装物必须是经检验合格的半成品及相应规格的包装材料。包装前必须清场，包装结束后准确统计物料的领用数、使用数、破损数及剩余数，计算成品率，对物料平衡进行处理。（2）入库前，及时请验。（3）按成品质量标准检验合格后，方可入库，存放在合格品区。七、原辅料的质量标准和检测方法一原料的质量标准和检测方法苍术、皮、厚朴（制）、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、 紫叶油十味药材均收载于中华人民国药典2010年版一部，其质量标准和检测方法均按各自的质量标准和检测方法进行。二辅料的质量标准和检测方法1、乙醇：收载于中华人民国药典2010年版二部。按本品控质量标准和检测方法进行检验。2、纯化水：收载于中华人民国药典2010年版二部。按本品控质量标准和检测方法进行检验。八、中间产品质量标准和检测方法一藿香正气水配制液质量标准和检测方法：【产品名称】藿香正气水配制液【成份】 苍术、皮、厚朴(制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫叶油。辅料为乙醇。【性状】本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。【鉴别】（1）取本品20ml，用环己烷振摇提取2次，每次25ml，合并环己烷液，低温蒸干，残渣加环己烷1m使溶解，作为供试品溶液。另取苍术对照药材0.5g，加环己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述供试品溶液8l、对照药材溶液5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯（20 ：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%的对二甲氨基苯甲醛10%硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（2）取本品20ml，用石油醚（3060）振摇提取2次，每次25ml，石油醚液备用；水溶液用乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取皮对照药材1g，加甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各5ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（100 ：17 ：10）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%三氯化铝乙醇溶液，加热5分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。再喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（3）取鉴别项下的石油醚提取液，低温蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各2ml分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯-甲酸（85 ：15 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（4）取百秋醇对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作为供试品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，取鉴别（3）项下供试品溶液6ml、上述对照品溶液2ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯-甲酸（85 ：15 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（5）取白芷对照药材0.5g，加乙醚10ml，浸渍1小时，不断振摇，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。另取欧前胡素对照品、异欧前胡素对照品，加乙酸乙酯制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取鉴别项下的供试品溶液、上述对照药材溶液和对照品溶液各4ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（3060）-乙醚（3 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。（6）取本品30ml，蒸至无醇味，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，弃去乙醚液，用正丁醇振摇提取3次，每次10ml，合并正丁醇提取液，用水洗涤2次，每次10ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另甘草对照药材1g，加乙醚20ml，加热回流15分钟，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干溶剂，加甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用正丁醇振摇提取3次，同法制成对照药材溶液。再取甘草酸铵对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各4ml，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-甲醇-氨溶液（810）（5 ：1.5 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。【检查】乙醇量 应为40%50%（附录 M）。装量 取供试品5支，将容物分别倒入经校正的干燥量筒，在室温下检视，每支装量与标示装量相比较，少于标示装量的不得多于1支，并不得少于标示装量的95%。甲醇量按甲醇量检查法（附录 T）第二法检查，供试品液含甲醇量不得过0.05ml/ml。微生物限度 照微生物限度检查法（附录 C）检查：细菌数： 50cfu/ml霉菌和酵母菌数： 50fu/ml大肠埃希菌： 每1ml不得检出【含量测定】厚朴 照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水（40 ：20 ：40）为流动相；检测波长294nm。理论板数按厚朴酚峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备 取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.2mg、和厚朴酚0.1mg的溶液，即得。供试品溶液的制备 精密量取本品5ml，加盐酸2滴，用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ml，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含厚朴以厚朴酚（C18H18O2）及和厚朴酚（C18H18O2）总量计，不得少于0.58mg。 皮 照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节PH值至3.0）（20：80）为流动相；检测波长284nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备 取橙皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含60ug的溶液，即得。供试品溶液的制备 精密量取本品10ml，置25ml量瓶中，加50%乙醇适量，振摇，用50%乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ml，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含皮以橙皮苷（C28H34O15）计，不得少于0.18mg。【规格】 每支装10ml【贮藏】 密封遮光保存，置阴凉处。【贮藏期限】 不得超过24小时。二藿香正气水半成品质量标准和检测方法【产品名称】藿香正气水半成品【成份】 苍术、皮、厚朴(制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫叶油。辅料为乙醇。【性状】本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。【检查】除应符合酊剂项下有关的各项规定（附录I N）外，还应符合下列规定。 封盖严密，不漏液； 色泽均匀；。微生物限度一般不进行检查，当Qa检查员在检查中发现有可能导致物料污染的因素，提出有必要进行本中间产品的微生物限度检查时，照微生物限度检查法（附录 C）检查：细菌数： 90cfu/ml霉菌和酵母菌数： 90fu/ml大肠埃希菌： 每1ml不得检出【贮藏】 密封遮光保存，置阴凉处。【贮藏期限】 不得超过7天。九、成品控质量标准和检测方法藿香正气水Huoxiang Zhengqi Shui【处方】 苍术160g 皮160g 厚朴（制）160g 白芷240g 茯苓240g 大腹皮240g 生半夏160g 甘草浸膏20g 广藿香油 1.6ml紫叶油0.8ml【制法】以上十味，苍术、皮、厚朴、白芷分别用60%乙醇为溶剂，浸渍24小时后进行渗漉，前三种各收集初漉液400ml，后一种收集初漉液500ml，备用，继续渗漉，收集续漉液，浓缩后并入初漉液中。茯苓加水煮沸后，80温浸二次，第一次3小时，第二次2小时，取汁；生半夏用冷水浸泡，每8小时换水一次，泡至透心后，另加干13.5g，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时；大腹皮加水煎煮3小时，甘草浸膏打碎后水煮化开；合并上述提取液，滤过，滤液浓缩至适量。广藿香油、紫叶油用乙醇适量溶解。合并以上溶液，混匀，用乙醇与水适量调整乙醇含量，并使全量成2050ml，静置，滤过，灌装，即得。【性状】 本品为深棕色的澄清液体（贮存略有沉淀）；味辛、苦。【鉴别】（1）取本品20ml，用环己烷振摇提取2次，每次25ml，合并环己烷液，低温蒸干，残渣加环己烷1m使溶解，作为供试品溶液。另取苍术对照药材0.5g，加环己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述供试品溶液8l、对照药材溶液5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯（20 ：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%的对二甲氨基苯甲醛10%硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（2）取本品20ml，用石油醚（3060）振摇提取2次，每次25ml，石油醚液备用；水溶液用乙酸乙酯振摇提取3次，每次20ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取皮对照药材1g，加甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各5ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（100 ：17 ：10）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%三氯化铝乙醇溶液，加热5分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。再喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（3）取鉴别项下的石油醚提取液，低温蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各2ml分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯-甲酸（85 ：15 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（4）取百秋醇对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含2mg的溶液，作为供试品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，取鉴别（3）项下供试品溶液6ml、上述对照品溶液2ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（6090）-乙酸乙酯-甲酸（85 ：15 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。（5）取白芷对照药材0.5g，加乙醚10ml，浸渍1小时，不断振摇，滤过，滤液挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。另取欧前胡素对照品、异欧前胡素对照品，加乙酸乙酯制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取鉴别项下的供试品溶液、上述对照药材溶液和对照品溶液各4ml，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（3060）-乙醚（3 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。（6）取本品30ml，蒸至无醇味，用乙醚振摇提取2次，每次10ml，弃去乙醚液，用正丁醇振摇提取3次，每次10ml，合并正丁醇提取液，用水洗涤2次，每次10ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另甘草对照药材1g，加乙醚20ml，加热回流15分钟，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干溶剂，加甲醇20ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用正丁醇振摇提取3次，同法制成对照药材溶液。再取甘草酸铵对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述三种溶液各4ml，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-甲醇-氨溶液（810）（5 ：1.5 ：2）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。【检查】乙醇量 应为40%50%（附录 M）。装量 取供试品5支，将容物分别倒入经校正的干燥量筒，在室温下检视，每支装量与标示装量相比较，少于标示装量的不得多于1支，并不得少于标示装量的95%。甲醇量按甲醇量检查法（附录 T）第二法检查，供试品液含甲醇量不得过0.05ml/ml。微生物限度 照微生物限度检查法（附录 C）检查：细菌数： 100cfu/ml霉菌和酵母菌数： 100fu/ml大肠埃希菌： 每1ml不得检出其他 应符合酊剂项下有关的各项规定（附录I N）。【含量测定】 厚朴 照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水（40 ：20 ：40）为流动相；检测波长294nm。理论板数按厚朴酚峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备 取厚朴酚对照品、和厚朴酚对照品适量，精密称定，分别加甲醇制成每1ml含厚朴酚0.2mg、和厚朴酚0.1mg的溶液，即得。供试品溶液的制备 精密量取本品5ml，加盐酸2滴，用三氯甲烷振摇提取3次，每次10ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣用甲醇溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ml，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含厚朴以厚朴酚（C18H18O2）及和厚朴酚（C18H18O2）总量计，不得少于0.58mg。 皮 照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸调节PH值至3.0）（20：80）为流动相；检测波长284nm。理论板数按橙皮苷峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备 取橙皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含60ug的溶液，即得。供试品溶液的制备 精密量取本品10ml，置25ml量瓶中，加50%乙醇适量，振摇，用50%乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ml，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每1ml含皮以橙皮苷（C28H34O15）计，不得少于0.18mg。【功能与主治】 解表化湿，理气和中。用于外感风寒、伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；胃肠型感冒见上述证候者。【用法与用量】 口服。一次510ml，一日2次，用时摇匀。【规格】 每支装10ml【贮藏】 密封，置置阴凉处。【包装】 药用玻璃瓶装，1010ml/支/盒。【有效期】24个月。十、物料平衡计算方法一物料平衡计算方法1、平衡计算：（BCDE）/ A 100% 式中： A-发放数量或上工序接转数量B-使用数量C-报废数量（包括舍弃量） D-剩余数量E-取样数量2、平衡限度表示方法：最低限度物料平衡限度最高限度3、包装标签（外盒）平衡限度：使用数量报废数量剩余数量取样数量发放数量 100% 平衡限度= 100%如果不在限度，要找出生产偏差，得出合理的解释，对生产偏差进行处理。4、成品率（以膏定产） 成品率=（实际产量理论产量）100%95% 成品率限度 105%十一、成品容器包装材料要求1、供应商资质核定： （1）包装：包装是直接接触药品的包装，PVC和PTP要有产品注册证。（2）外包装：外包装是包装以外的包装，要有企业特种行业印刷许可证。2、直接接触药品药用包装用铝箔PTP的质量：应符合国家药品包装容器（材料）标准（试行）YBB001520023、直接接触药品药用包装聚氯乙烯（PVC）硬片的质量：应符合国家药品包装容器（材料）标准（试行）YBB00212002 4、外观检查：（1）无毒无味材料，规格与合同相符。（2）色彩与设计样稿相符；表面平整、光滑；字迹清晰、完整。（3）尺寸与设计样稿相符。5、印刷编排文字容： （1） 应符合国家药品药品包装标签、说明书管理规定（24号令）。（2） 美观、大方，包含容齐全，字体大小比例规，标点符号正确。（3） 检查方法：按备案的本品包装标签说明书容检查。（4） 印刷前的样稿，对照药品包装标签、说明书设计批准印制审核管理程序（SMP04-12-B）进行。十二、包装标签容、说明书样稿（一）包装标签的容：【药品名称】【用法用量】【生产批号】【有效期】注册商标 （二）直接接触包装的外包装（中包装）标签的容：中成药品纸制品中包装标签的容及格式：【药品名称】【成份】【功能主治】【用法用量】【贮藏】【注意事项】【包装】【生产日期】【生产批号】【有效期】【批准文号】【生产企业】注册商标等。由于包装尺寸原因【不良反应】【禁忌】【注意事项】不能注明，均应注明“详见说明书”字样。（三）大包装标签的容【药品名称】【包装】【贮藏】【生产日期】【生产批号】【有效期】【批准文号】【生产企业】注册商标及运输注意事项或其它标志。 （四）说明书式样藿香正气水说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用【药品名称】 通用名称： 藿香正气片汉语拼音： Huoxiang Zhengqi Pian 【成份】苍术、皮、厚朴(制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫叶油。辅料为淀粉、糊精。【性 状】本品为棕褐色片；气香，味辛苦。 【功能主治】解表化湿，理气和中。用于暑湿感冒，头痛身重胸闷，或恶寒发热，脘腹胀痛，呕吐泄泻。【规 格】每片重0.3克。【用法用量】口服，一次48片，一日2次。【不良反应】尚不明确。【禁 忌】尚不明确。【注意事项】1.饮食宜清淡。2.不宜在服药期间同时服用滋补性中成药。3.有高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等慢性病严重者、孕妇或正在接受其它治疗的患者，均应在医师指导下服用。4.服药三天后症状未改善，或出现吐泻明显，并有其他严重症状时应去医院就诊。5.按照用法用量服用，小儿、年老体虚者应在医师指导下服用。6.长期服用应向医师咨询。7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。8.本品性状发生改变时禁止使用。9.儿童必须在成人监护下使用。10.请将本品放在儿童不能接触的地方。11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。【药物相互作用】 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。【贮 藏】密封。【包 装】药用铝塑板装，218片/板/盒。【有 效 期】24个月【执行标准】 部颁标准（中药成方制剂）第十五册，标准编号：WS3-B-3020-98【批准文号】国药准字Z62020707【说明书修订日期】 年 月 日【生产企业】 企业名称：佛仁制药科技地 址：省武都工业园区1号 邮政编码：746000：（0939）8890251 8890252传真：（0939）8890137网 址：.gsforen.如有问题可与生产企业联系十三、工艺卫生要求及生产区环境监测方法与标准1、工艺卫生要求：（1）上班不串岗、不会客、不大声喧哗、不做与生产工作无关的事。（2）在生产车间严禁吸烟、吃东西、饮水，严禁随地吐痰。（3）生产上岗人员一律不留长发、不留指甲、不戴手表、不佩带手机、不佩戴戒指耳环、不化妆。（4）家长教育儿童不进入生产区域、化验室及危险地带。（5）操作人员按规定的路线和程序上岗、离岗。按不同洁净区域穿戴、更换各自的工作服。（6）生产车间、机修车间及物料管理区域的工作人员，一律不得把私人物品带入该区域，也不擅自把生产用具、工具、物料、记录等带出本区域。（7）生产厂房、用具、器具、设备按不同洁净室（区）的清洁规程清洁，使用的清洁工具和清洁剂存放在指定地点。（8）直接接触药品的生产操作人员不得裸手操作。（9）直接接触药品的生产人员凭健康证上岗，凡有传染病、皮肤病、体表有伤口者一律不得从事直接接触药品的生产。（10）所有的上岗人员（包括机修工）都必须经过药事管理法规和专业知识及卫生培训，深刻理解“微生物”、“杂质”等专业知识的概念和含义，养成良好的卫生习惯。（11）对外来检查、参观等人员，进入生产车间时，必须由生产部门批准，由办公室安排人员陪同，陪同人员按本规定进行临时指导后按程序进入。2、工艺卫生特殊要求：（1）炮制后的中药材不能直接接触地面。（2）延胡索（醋制）、白矾（煅）、海螵蛸（去壳）以净药材入药，在粉碎、过筛时，一定要注意工具、器具、设备的清洁。（3）延胡索、白矾、海螵蛸粗粉碎后进行灭菌处理，要达到半成品质量标准微生物指标限度。3、三十万级生产区环境监测方法与标准项目容温湿度监测方法温湿度标准温度18-28OC湿度45-65%测定位置控制区测定濒次2次/周风速监测方法风速计标准测定值与设计值相比差异15%测定位置室进风品测定濒次1次/月空气压力监测方法微差压计标准5pa测定位置室与室外测定濒次1次/月尘埃数监测方法光散射粒子法测定标准0.5um,10500000;5um,60000测定位置通道更衣室及关键操作点测定濒次1次/季菌落监测方法每5-7m2放置一个90mm双碟，露置30分钟后按卫生学检验操作法检验。标准平均个数测定位置关键操作点测定濒次1次/月序号设备名称规格/型号材质数量生产能力备注1分粒式粉碎机组TF700不锈钢180600/h2多功能中成药蒸汽灭菌柜DZG1.8不锈钢13粉碎机30B不锈钢1100200/h4混合槽CH200不锈钢160805摇摆式颗粒机YK-160不锈钢26热风循环干燥箱TG-Z-不锈钢23007二维混合机EYH-2000不锈钢14006008压片机ZP35不锈钢1915万片/h9铝塑包装机1301十四、设备一览表及主要设备生产能力十五、技术安全与劳动保护1、操作工要严格按岗位操作法或标准操作规程（岗位SOP）进行操作，坚守岗位。随时注意机器的运转情况，在机器工作状态下，不得离开生产现场。2、非本岗位人员未经批准，不得进入生产区域。3、工作人员按防火、防爆、防毒、防腐蚀及安全用电，安全用气（汽）等技术操作规程，在各自相应的岗位安全操作，严禁违章作业。4、操作完毕，及时关电、关水、关汽（气）、关好门窗，方可离去。5、新职工上岗前，必须进行安全教育，经过技能培训，考核合格后，方能单独进行操作。6、提取车间属一级防火，甲级防爆车间，使用多种易爆易燃有机溶媒，因此全车间职工必须严格遵守工艺规程及公司安全规定。7、各岗位压力设备、在压力表盘面上应有允许的安全压力，不得超压操作。8、带压开、闭阀门要侧身操作，以免发生意外。9、各设备上的视镜、计量筒、流量计玻璃管要防止骤冷骤热，避免温度突然变化而引起爆破，发生安全事故。10、禁止在有高温、高压设备及管道上进行检修和敲定，检修时必须将设备的压力放至常压、关闭有关的蒸汽阀，并在蒸汽阀门上挂“检修勿开”的牌子。11、在进入带有传动装置设备的检修前，必须切断搅拌电源，并在开关挂上“严禁开动”的牌子，设专人看守。12、所有机械设备动转部分的安全罩，必须安装齐全，并禁止在上放置物品。13、一切电器设备发生故障时，立即通知电工修理，不得自行拆修。14、不准向电器设备及开关冲水，不准在电器设备上放置杂物，手潮湿不能接触电器开关。15、高空作业必须戴好安全帽，系好安全带。16、上岗要穿好工作服，工作鞋，戴好工作帽，防爆岗位严禁穿化纤衣物。17、防爆车间周围10m 围为防爆区，在防爆区不准吸烟和明火作业，并明显地方挂“严禁烟火”字牌。18、进入防爆车间不得穿戴钉子鞋，不得将火柴，打火机带入防爆车间。19、在防爆车间动火时，应先将有关管道和设备用蒸汽或水分充分冲洗，并开排风，备好灭火器，各种准备工作就绪后经有关领导主管部门签字方可动火。20、贮存溶媒设备尽量密封，消灭跑冒滴漏，避免溶媒蒸沸散失。以降低其空气中浓度。21