ISPE国际制药工程协会制药工程指南设计(水系统)

word国际制药工程协会制药工程指南国际制药工程协会制药工程指南前言多年来，制药行业经历了新设备投入本钱的提高，本钱的提高一局部是由符合规如此的要求的不确定性。涉与到的某些重要的领域有验证，特别是和自动控制系统有关，还有对源设施的验证。由于没有统一和被广泛承受的对有些规如此要求的解释，导致了FDA高人一等的作风。构建更多技术先进的设备的做法导致了本钱的增加、更长的引导时间、有些情况下会导致新产品推迟上市。在1994年5月，制药行业的工程代表和国际制药工程协会以与食品和药品管理局展开了探讨。由于1994年11月的讨论，国际制药工程协会开始致力于9种设备的工程指南的制定。，就是现在所说的制药工程基准指南。首先是“化学制药指南在1996年6月出版。接着是“固体口服剂形态指南，在1998年2月出版，然后就是“灭菌生产设备指南，在1999年2月出版。这是第四个出版的这种指南，包括了制药水系统。每个工程指南是都是国际制药工程协会独家制定和拥有的。FDA为这个和先前的指南提出了建议，他们的许多建议都被采纳。化学制药指南、固体口服剂形态指南，灭菌指南和水系统指南是由国际制药工程协会的制药顾问委员会主办的。制药顾问委员会是由私营企业的高级制药工程行政人员和国际制药工程协会高级管理人员组成的。准备制定水系统指南的总体规划、领导和技术指导是由指导委员会提出的，他们中的大多数人是参与了化学制药指南的制定。工作队的每个人花去大量他们自己的时间在准备和制定阶段制作了水系统指南。编辑申明： 本指南旨在帮助药品生产商使其新的和改装的设备的设计和构造符合食品和药品管理局的要求。国际制药工程协会不能保证也不会担保设备根据此指南构建就会被食品和药品管理局承受。此文件为国际制药工程协会所有。未经国际制药工程协会书面授权，不得复制本文全部或任一局部。导言1.1背景设计、构造和验证试运转和确认制药工业水系统是制造商、工程专业人员和设备供给商要重视的局部。这些系统需要达到现行药品生产质量管理规X，同时仍然要符合全部其它的政府规X、法律和规如此。由于解释规如此要求和极度保守的设计方法使这些系统符合规如此的本钱是有很大的变数，此指南将对FDA规如此提供一个实用的、一致的解释，同时仍然允许灵活和创新。本指南由国际制药工程协会准备，同时听取了行业代表的反响意见和FDA的规如此和建议。它反映了国际制药工程协会的现行想法和新的水系统工程是有联系的。众所周知行业标准是开展的，这个文件反映对这些标准的理解。1.2指南的X围本指南将介绍新的水系统的设计、构造和操作。它既不是标准也不是详细的设计指导。水系统的验证包括试运行和确认活动。这些将不会在这个指南中过多的探讨，但是这也是包括在试运行和确认基准指南中的。本指南的目的主要是工程问题和提供经济的水系统。如果提到非工程问题如：微生物话题，这些信息是为了强调这个问题的重要性和它们对水系统的设计有什么影响。因此这些非工程问题包含的并不全面，还有当需要输入技术时质量保证部门和技术专家的详细建议必须被可以查的到。本指南将主要讲述符合美国国内市场的规如此，遵循了美国的标准与其参考书目。欧洲和其它非美国标准和其他参考资料将在未来修订时采用。1.3 制药水系统方面一些有可行性的FDA现行规如此和指南食品、药品和化妆品管理法美国药典联邦法211局部FDA高度纯化水系统检查指南1.4主要概念下面是包括在本指南主要概念： 1定义需要的水质量的方法论和设置水输送系统2关键的工艺参数3工程质量管理规X4设计选项定义需要的水质量的方法论和设置水输送系统从法规以与技术和财经角度来看，可能一个新的制药水系统最关键的一步是要求的水质量的质量标准。设定的质量标准对系统的生命周期本钱的影响比任何后来的设计方案都要大。另外，受规如此约束的企业必须考虑不符合规如此和水系统失灵的支出。因此在这一过程的早期，设计人员向质量部门和技术专家咨询建议是很重要的。一旦水和/或水流处理的条件定下来了，系统设计的各项要写下来。本指南提供了可供选择的基准水系统建设的帮助意见和每个建设意见的优点和缺点。这些基准建设意见在相关方面如：资金本钱；流入水的化学性质；产品用水质量；化学处理；水消耗；能源消耗；外部服务支出；维护需要；化学/微生物/内毒素消除性能方面是合格的。指南强调基于输入水的质量；预处理和最终处理系统的设计；储存和分发系统的设计；操作/维护的程序怎样来决定系统的设计。本指南旨在于改良整个行业的制药水质量的一致性，这是系统性能和可靠的改良的结果。它还将给使用者提供可供选择根本系统建设帮助意见，使得可靠和一致的达到质量要求的水或水流的产出。2关键的工艺参数关键的参数是指直接影响产品质量的参数。例如：由于微生物质量不能实时直接监控，控制微生物增长的参数一般来说被认为是非常关键的。这些可能不包括温度；紫外线的强度；臭氧浓度；正压下的循环系统等等。关于化学纯度，本身的质量特性产出的水的特性，可能在每个工艺步骤进展中或之后监控，那种操作的正确性能就可以直接得到证实。在官方专论里一个生产PENDIAL水的系统，特性也有要求，肯定也会有关键的参数。关键的仪表是测量关键质量特性的仪表。这个观念在第二章中讨论了，如果有必要也将用于接下来章节的讨论的根底。3工程质量管理规XGEPGEP认为所有设施的系统，无论它们是水系统、水流系统、电梯、工艺反响堆、安全阀、或是洗手间都需要某些形式的试运行和/或确认。几乎所有的系统需要文件记录、检查和实地实验。工程质量管理规X利用这项惯例建议生产商使股东工程师、操作工、质保部门、还有其他人员很早就忙于计划、设计、构建、试运行/确认各个阶段上，从而保证所有系统只做一次文件记录。4设计选项指南着重强调水系统可以用很多方法设计，仍然可以达到系统的总的要求。它鼓励给设计提供一个经过成熟思考、计划的方法，这个方法是来源与于这个组织的许多部门包括质保部门。1.5 指南结构下面图表1-1中是指南结构。各章的组织是根据逻辑判定步骤决定需要什么标准的水和设计的系统来满足它。图表1-1制药水和水流基准指南结构图2主要的设计哲学2.1引言制药用水是药品制造中用的最广泛成分，也是设备/系统清洗的主要成分。因此，在所有生产设施中制药水的系统是一个关键的局部。生产制药用水是为了减少或消灭潜在的污染源。本指南考虑这个问题并提出工程师如何设计可以控制污染风险或是怎样确保控制污染风险。制药用水和水流的质量不仅仅是在法律的角度看起来重要，从财经的角度也是同样的重要。制药用水和水流的质量标准对这个系统的生命周期本钱影响最大。必须证明所有的制药用水的生产都可以始终如一的达到质量标准。建立起用于非灭菌产品的制药用水系统的微生物控制水平需要对产品的用途和生产工艺有了解。生产厂商需要对工艺和系统设备能力很清楚才能得出恰当的水净化要求。他们必须决定每个工艺步骤的准确的净化能力、每个操作的局限性、关键的参数，这些都会从化学性质上、物理性质上或是生物性质上影响特定的水/水流质量。在这个重要领域对质保部门的专家的建议力求更加的详细。美国药典包括了两个PENDIAL水质量美国药典纯化水标准和注射用水标准。本指南支持这两种水的质量，另外还有NON-PENDIAL水包括“饮用水。用于药品生产最后处理的水即：反渗透水、去离子水等通常被叫做NON-PENDIAL水不包括“饮用水。建立美国药典专论中水的质量标准的指导可以在美国药典中就有提供。另外，FDA高度纯化水系统检查指南FDA工作人员用书也可以给使用者提供很多有用的信息。2.2美国药典USPUSP是指导生产美国国内消费的药品的指南。USP详细说明了关于很多水的质量、纯度、包装和贴签的标准，其中包括两种制药用水“纯化水和“注射用水，这两种水是用于准备药典用剂形式。本指南关注的是这两种药典中水的生产，药典专论中提到的其它的“包装完毕水本指南不涉与。本指南准备完之后，USP24与附录是现行版药典。2.2.1美国药典纯化水标准官方专论中要求“纯化水： 取自于符合“美国环境保护局国家主要生活饮用水法规，或欧洲或日本相当的法规，接下来称之为“饮用水。 没有添加物用适合的工艺取得达到水的电导率要求达到总有机碳要求2.2.2美国药典注射用水标准官方专论中要求“注射用水： 达到所有的“纯化水标准用适合的工艺取得并用蒸馏法或反渗透法纯化达到细菌和内毒素测试要求，每毫升少于0.25美国药典单位的内毒素用适宜的方法制作以减少细菌的增长2.2.3非专论但是可以承受的标准要求美国药典的“总说明提供了背景信息，说明了法规的目的。下面的信息在“总说明附录中，在本指南也有纯化水系统需要经常的消毒和微生物监控来确保水在用时适当的微生物质量注意：“要强调的是处置界限不是指所有生产成分用到水的情况都包括在内。因此，生产厂商有义务在特别的生产情况上补充总说明的方针。USP24，2163页。当设计一个制药或医学仪器时，对设计者来说很重要的一点是要于生产商的技术专家咨询要达到一个什么样的纯化水平。2.2.4 美国药典测试和仪表要求 UlLF 三个阶段的电导率测试第一个阶段，测量方法：在嵌入法或刮取法取样，测量电导率以与操作时水温 42 1 x验收准如此：用最近改版美国药典第一阶段的表格来确定电导率限制第二阶段测量方法：，重新测试第一阶段GRAB取样至少100ml测电导率，要在用力混合和温度正常化到25度之后测量方法：当五分钟以上变化不超过0.1个单位，测量电导率。当少于2.1个单位，水就达标了第三阶段测量方法：如果第二阶段测试没达标，在保持水温的五分钟内重新测试样品。每100ml加0.3ml饱和的钾氯化物溶液，测量PH值准确到0.1PH单位 M MP 嵌入测量表的位置：必须反映所用水的质量。很多请况下，在分水循环线上最适当的位置是在最后一个阀门之后，在储水箱的水回连接循环线之前仪表类型：上述过程是基于用17？。用于控制美国药典制药用水的电导率读取必须是无温度补偿测量法2.2.5 总有机碳和总有机碳的控制要求碳作为一个在高度纯化水中的有机分子，总有机碳是一个间接的方法。美国药典将美国药典22“可氧化的物质湿法测试变为嵌入法？总有机碳测试。基于研究结果和对行业中制药用水系统的广泛调查，美国药典将限制线定为0.5ppm或0.5ppb。测量总有机碳的可用系统从用手从水系统上取的slipstream滑流和grab刮取样品的自动离线样品传入系统可以用来加工大量的样品。美国药典没有禁止使用可以承受的技术，但是对以下仪表所使用的方法有限制，这些仪表能够完全氧化有机分子成为二氧化碳，测量二氧化碳的水平作为的水平，区分非有机碳和氧化的有机分子产生的二氧化碳的水平，维护一个设备每公升.的侦测限制或更低点，周期性的证明设备的“适宜性。 应当有用于解决X围以峰电位的模式。这些模式应当能够处理短时间峰电位，这些峰电位在连续的可以承受的数据后出现，其后出现的相似的可以承受的数据，特别是在线上的应用。如果这个峰电位前面和后面是一系列可以承受的数据，这些模式应当列出潜在的原因和不用调查允许承受峰电位。如果用了在线批取样系统把取样分析时间延长到或分钟而不是用短点的分析时间段，不能解释的峰电位可能会减少。这个技术在更长的时间里测量更多的样品，允许记录结果是基于统计学原理分析延长了的长时间段里的数据。表格比拟在线和离线的总有机碳监控 T 特点，在线：监控应当包括安装警报和不符合标准方面可以设计解决。应该有方便的方法来实施和适宜性测试。离线：实验室仪器应该能得到有力的氧化程度结果，还应该包括自动离线流入取样系统。可以处理大量的样品。安装本钱：在线：基于上述特点和一个安装单元要用中等本钱的。如果安装了多样单元就可以用高本钱的安装。离线：基于上述特点要用高本钱的。操作本钱：在线：高到低决定于仪器的适用能力，限制回应测试和仪器安装的数量离线：本钱高建议的测试频度：在线：每天4到48 次，建议的频度是基于特定的系统要求的倾向或是偏离标准与其接下来的调查的顾虑。离线：每shift一次适用性和限制response测试的频度：在线：基于历史文件离线：每shift一次2.2.6 美国药典23 的微生物和内毒素的测试微生物污染和内毒素测试是在水系统中一般是在要用的时候取样。美国药典24 在此没有做改变2.2.7美国药典23 PH值的测试测试水是否符合USP24的PH值限制是属于第三阶段的离线电导率测试。PH值必须确定在5到7的X围之内测试可能用的是校正的离线测量仪。校正应该用已经知道PH值的溶液中进展，PH值的X围是5到7。校正频度应该确保能维持准确性。以此作为生产商参考测试方法和频度的具体建议。2.2.8监控仪器的故障在做关于验证的类型、位置和X围的决定时不应该排除。因为这种漂离于可承受的限度之外的现象必须做调查，在线安装应该有一个校正的仪器作为补充。验证应该包括离线模式的操作作为补充或在线仪器的替换。离线实验室测试也应当包括对后援仪器的维护校正，以防在线仪器的故障。2.3制药水质量的标准2.3.1 水质量的要求在任何制药工艺步骤中供给的水的质量必须与最终产品要求的水的质量一致。达到美国药典中两种水的质量等级的水可能质量等级还是不够。纯化水和注射用水的等级只是最低标准。需不需要一个更加严格的标准取决于产品的用途和产品的生产工艺。基于最终产品要求的质量来建立起水质量标准的逻辑是生产商的责任。制药用水可以分类为： 制剂形式的生产工艺中的一种药剂成分原料药工艺中的成分设备的清洗用于制剂成分的水必须是USP公论中的水，必须使产出的水持续的符合标准。所有关键工艺的参数需要控制证明，这些参数会影响最终药品的特性。USP注射用水是要用于非肠胃药的生产，有些是眼药有些是吸入药。USP纯化水和注射用水药典制药用水的公论规定了用于生产、加工或是制药活动的程序的水的基准要求。由于有些申请没有药典用水的要求，生产商可能会建立起同等于USP注射用水或纯化水质量标准，这取决于特定的申请。在生产原料药中用于药不包括无菌药的成分的水，或者是用于清洗的溶剂或漂清周期的水的标准必须由生产商决定。在有些例子中“饮用水可能可以被承受，或对特定的化学品或微生物或内毒素在水中的含量的质量标准可能会建立，还有可能是用一种药典水。标准应该是基于最终药品污染的可能性。任何关于水的用途的决定必须经过质量保证部门的同意。如果有适当的理由，非药典水包括“饮用水可能用于所有的制药操作，包括生产设备的清洗/清洁还有漂洗、实验室用水和生产成分或原料药成分。药典用水无论如何必须作为成分用于准备药典制剂形式。在药典和非药典水之间，生产商必须根据FDA的“高度纯化水系统检查指南建立适宜微生物质量标准。应当从产品的用途、产品的性质和产品对用者可能的伤害来评估微生物在非无菌药品中的影响。生产商应当联系使用的的制药用水的类型建立起适当的微生物警报装置和微生物含量水平的反响系统。这些含量水平必须基于工艺要求和出现问题的系统的历史记录。美国药典规定反响的含量水平一般来说可以承受的标准是“饮用水500CFU/ml，纯化水100CFU/ml，注射用水10CFU/100ml，根据它的用途可能会更加严格。微生物系统设计需要考虑的事项后面将讨论见第八章。使用者需要考虑制药水中的微生物是否会影响产品的保存和产品的稳定性，或者是否水会有致病细菌或内毒素来污染产品。适合于生产的产品的需要的明确的微生物含量目标和标准必须固定下来。一个水系统必须达到这些目标，必须用文件的形式建立/实施一个监控方案使其能持续稳定的达到标准。参与水系统设计的工程师必须清楚输送到用水点的水中化学和微生物的特性。制药水或水流的最后质量是由生产工艺和最终产品，输入水的质量，预处理和最终处理的子系统，储存和分发系统的设计、操作者和维护程序决定的。应该挑出一些质量保证部门的专家来更加详细说明的这个重要局部。2.4重要的工艺参数至于化学纯度、质量特性在每个关键工艺步骤之中或之后都可以监控，这项操作的正确性能就可以直接确认了。由于微生物含量不能实时直接监控控制微生物增长所依赖的参数被认为是非常重要的，比如温度、UV密度、臭氧浓度、循环率、消毒程序和正压等等。组成了重要的特征。关键的仪器是测量重要特性或参数的仪器。2.5符合现行GMP问题满足法规的想法首先是建立适宜的标准，用有效的适合的方法去证明和记录这些标准是可以满足法规的。有些问题例如安装质量、取样和测试程序、操作和维护程序、做记录等等通常比选择的特定的技术来纯化和分发水还要重要。使微生物问题恶化的根本情况通常包括系统设计情况比如：停滞情况、低流动率区域、低水质的流入水等等。缓和这些问题的方法包括： 持续的遄流上升或降低温度平整干净的外表减少细菌的滋生.经常的排水FLUSHING或消毒FLOODED DISTRIBUTION LOOP22适宜的设计、安装和维护系统当化学质量的控制重要时，制药水系统的主要难度在于保持微生物含量。这个行业和法规团体认识到在65摄氏度到80摄氏度维护持续的再循环系统在防止微生物增长上是非常有效的。蒸馏法有很长和很好历史文件记录的成功，但是没必要是唯一能生产内毒素含量达标的技术。反渗透法是除此以外唯一被USP承认可以作为注射用水的生产技术。超滤法被成功的用于生产有严格内毒素控制的达到注射用水特性的水，但是这个方法法规上是不能用于生产药典级的注射用水。每个制药水流和水处理系统必须从总体上看，因为设计和作用参数会影响系统内的任何单元的操作，从而影响整个系统。确认输入系统的水质参数和生产出来的水和水流质量参数是很有用的。应该通过连续的每一步提高水质。不一定提高一个质量特性如电导率、微粒含量或颜色经常就会提高另一个的质量特性如微生物数量2.5设计X围对操作X围本指南认识到设计X围和操作X围间的区别和这个区别对验证和设备系统操作的影响。这些标准是这样定义： 见图表2-1 设计X围：确定的X围或准确的控制变数，设计者用于决定一个工程水系统需要的性能的根底。允许的操作X围：用于生产符合条件的水的经过验证的关键参数X围正常的操作X围：在平时的操作中由生产者选出的有符合需要的价值的参数X围，这个X围必须是在“允许的操作X围之内。单位操作设计、维护、本钱因素的详细信息下面几章会讲到。本章还概述了制药水系统的计划的所要努力做的事。这个计划在根据产品的要求、工艺操作和最后用途来选择水的质量时就开始了。包括一个决策树形图来帮助选择用于生产、清洗和维持的药典水和非药典水。这个计划为用者提供使用点、系统分析和水系统分配策略的指导。最后，评估要点可以供用于主要系统构造选择。3.2 水质的选择用于药品生产的水的质量的要求和产品开发是被产品特点、生产工艺和产品功用所推动的。为了帮助水选择的工艺过程，USP公论定下了几乎用于每个制药应用的几类普通的制药用水的最低要求。然而，生产者也有机会决定水质要求，和USP中不同的是他们可以根据特定产品的特点和工艺操作来决定水质要求。如果这个选择被采纳了，产品生产商有责任保证用于生产产品的水是适合的，可以生产出安全的产品。尽管水质要求是每个产品要求的水质都不是一样的，只依靠生产一种产品的水来满足任何情况的生产是不现实的。生产操作一般说来是生产少数几种，或可能只有一种质量的水。因此，产品生产需要把相似质量的水进展一般的归类。USP中有最普遍的分类。 A9+Ng= o生产商一致认为在许多，如果不是在大多数情况下，USP中分类的水的质量要求对生产安全的产品来说是足够的。更加严格的水质标准可能只适用于某些产品和工艺。其他的适当的要松些。一般来说，越严格的要求可能是用于大剂量的有重要的浓缩步骤或产品含有大量的水的大量的生产。同样，有可靠的消毒和纯化去掉杂质的工艺在某些情况下可能像USP中那么严格的水质要求。其它的工艺特点也有可能影响水质要求。在生产操作中只使用一种质量的水时，水系统必须设计达到要求最严格的产品或工艺。有了多于一种质量的水，产品和工艺就会被分类和用最适宜的水系统输入的水。生产的水的种类的数量通常是消耗的水的数量的功能和水质的不同。大量的消耗的水的生产和分流多种级别的水是经济的，然而小的消耗通常只产出一种质量的水。三种主要制药用水是： 饮用水：达到EPA国内主要饮用水法规。在图表3-1饮用水包括在适合的非药典类别中。药典水：达到USP公论中特定种类的水的药典质量要求也就是，USP纯化水，USP注射用水“适合的非药典工艺水：达到饮用水的要求，但是需要另外的处理以达到工艺要求。它可能，也可能不能，含有控制微生物增长的添加物和不用达到USP水的全部药典要求。在本指南中我们称用于用于生产最后/主要工艺步骤的非药典工艺用水为反渗透水，消电离水等非药典水不一定比药典水的要求要不严或生产/达标本钱低的水。它能够使生产商建立起适合特定产品或工艺的产品特定质量和/或检验标准。一般说来，越高纯度的水比低纯度的水更贵些。然而，每个操作的要求是不同的。例如，一个设备有生产注射用水的过多的能力可能会不必时也会用于需要其它级别水的生产。在例子中，用于水质要求的文件应该说明产品水质要求和为什么改用注射用水。图表3-1提供了一个图表的框架结构，生产商可以根据此表展开出药品生产工艺用水的质量要求。此图表应该有文件支持，文件中应说明为什么选择这种水质和质量保证部门的意见和支持。选择必须基于产品和工艺的特别质量要求。最后，为了安全和可靠的产品的生产，任何工艺用水必须达到或超过生产商规定的质量要求。图表3-1提供一个特定产品、工艺和领域的有必要理由支持的对于生产商水质要求的总体概括。由于它的要含概的类别很多，提供一个一般的决策图表是不可能的。图表3-1制药水质量决策图表注意：药品申请中做出的承诺高于这个决策图表的建议注意：1经过检验程序规定，有些分析方法需要USP药典用水。质量应当达到分析方法的要求。履行现行GMP和非现行GMP操作的实验室应当遵循现行GMP要求。非药典水可能比药典水更加纯净。内毒素和微生物质量是基于产品的工艺和技术标准。非药典水至少必须达到EPA或类似的EU或日本标准饮用水要求的微生物含量质量标准。最后冲洗的水的质量是由产品类型和接下来的工艺步骤。接触产品的外表接下来要消毒，用适合的非药典水进展最后清洗是可以承受的。产品在下游被纯化。更加严格的内毒素质量要求例如注射用水应当是用于无菌注射级别的原料药的最后纯化步骤的用水。图表1-1提供大多数产品接触水应用的“基准要求。产品特性、生产工艺和产品的用途促进着药品生产的水质标准和产品开发。特定产品和工艺特性要求或多或少比表示出来的标准严格是合理的。上面的图表可以给工程师一些关于制药水质选择的总体上的指导。应当向质量保证部门的专家更深的探讨关于这个关键的制药水选择的建议。一旦基于用途的水质量的要求定下来了。表格便会区分出工厂制药用水的各种类型的一般的设计选择。成分的顺序和实际安装的设备在这个行业中有很大的不同。主要的评估这些选择的标准有： 有水标准的适合质量要求就是它必须适用于工艺和产品生产的水在成分和质量上稳定统一监控主要的性能指标以保证达到标准表3-1典型的制药工艺用水类型反渗透水 W DI水 wW C 反渗透/DI水反渗透/DI/超滤水超滤水 _FS 蒸馏水 79 3.2.1本钱决定了制药/药疗设备水生产的经济事情很复杂。本钱是可以预算的， 但是由于操作的X围、系统设计、实际使用等会使本钱有变动。制药用水的所有操作本钱是输入水的本钱和预处理的本钱例如；介质过滤、碳过滤、软化和化学添加和最终处理例如：主要去离子和磨光其他重要的本钱应当预先验证，进展质量保证和质量检查，还有废物处理和排污水。另外，受法规限制的企业必须考虑不合规的本钱和水系统故障。地方水是1到3美元每千加仑美国之外的价格有更大的变数。输入地表或地下水的质量、生产技术、相关联的资金本钱和产品用水标准都是用来决定制药水系统的纯现价。选择的制药水系统选项一般是基于输入水溶解的固体和硬度、有机物和胶质含量，还有可预计的水系统设施本钱酸度、腐蚀性、盐度、功率和水源。还应该考虑维护要求和可利用的资源。尽管不管是生产药典水USP纯化水还是非药典制药工艺用水的水处理系统的系统操作本钱都有很大的不同，每个这样不同种类工艺的水的纯现价是很相似的。唯一的例外是DI工艺的水是用non-regenerable系统，典型的再生。然而，基于膜技术的系统也能够减少较少的本钱，并生产出制药用水最低的纯现价。纯现价分析经常是基于水系统资金本钱和五年系统操作本钱。五年的时间对与允许操作本钱作为一个重要的因素来说是足够长的，但是对于操作本钱回报相对于资金支出增加的合理性分析来说很短。本钱节约的机会不仅仅在水的质量和生产方法上可以找出，还可以在其它方面找出。预处理和处理后的废水经常用于各式各样的用途比如草坪灌溉、加湿、锅炉用水等等。本指南的每一章也基于设计标准对本钱节约提出建议和对独立的操作和系统提供的节约方法。.系统计划高纯度水和水流是用的最广泛的，也经常是制药设施中最贵的原材料或设备。不适宜的水流或水系统大小和选择，如果是小了会限制或甚至会停止生产；或如果是大了回损害再生质量和增加资金本钱。然而，系统大小不是设计的刚开始要考虑的问题。水质要求和用途的适当定义能节约构建和操作本钱。图表表示出设计者在计划一个制药水系统所面对的系统分界、限制和约束问题的一个图解表示法。开始的系统计划显示了主要的分界建立起设计标准的根底。这些主要的系统分界是水质量、用水时的标准和系统标准。在计划的开始，需要建立每个分界的限制。箭头环绕每个分界代表限制，这些限制建立起更加具体的操作战略和X围。当将这些限制做成文件的形式时，设计者应该经常指示可以承受的X围，而不是一个特定的价值或位置。这些使最终计划可以更灵活些和设计决策更详细。特定限制的现实性有时会促使形成特定的战略。只要决策导致的结果是在系统分界县以内的，这是完全可以承受的。一个例子是一个设备用水的标准是有微生物控制的非药典用水，然而这个设备碰巧是附近的过大的注射水系统，因此设计者决定为用水点提供注射用水。在例子中，形容水质的文件应该注明产品需要的水质和为什么改用注射用水。这个局部的主要要强调的是概述一个计划方法，这个计划以以选择水质开始，提供它们自己的约束和限制。然后使用点的标准建立起来，接着开始系统计划的实践。这些连续的步骤经常作为设计工艺反复的信息重复的进展，然后确定关于整个系统界限的进一步标准。图表制药水系统计划 Pv .建立水质量系统评估水系统的第一步是选择特定产品和工艺操作所要求的水质。选择主要是基于用水产品的剂量和形式、微生物和化学纯度标准。选择必须考虑对质量控制、安装操作本钱、维护和实用性有影响潜在的因素。见局部通过制定决策图表建立可能的水质量要求。在水质量系统指定给每个用水点时做记录，指出每个决定的根底是什么。从支持文件中找出简单的注解，这对接下来阶段上的的计划工艺有用。系统设计约束可能会提供挑战水质量或其他标准的动机，特别是当这些能被证明这些改变不会影响产品质量或生产控制时。这些资料可以用多种方法来组织。但是一个制作的很好的电子数据表能将计划工艺简单化，为将来的详细的设计活动提供清晰的决策过程。表展示了一个描述用水点水流动和系统的需求的电子数据表。流速主要是用于按大小排列lines，然而每天使用量导致储藏和生产决定。假设不是所有的任务都在同一天或是同时，.多样性因素是制定出预期用法的一种方法。这个表格显示实地清洗CIP系统和停止清洗系统很有可能同天使用，但绝不会同时使用。因此，在设计流速量显示，只有高的流速是和循环线大小相关。需求流量最后是用于分支线排列大小。一旦位置和质量确定下来了，各种数据就可以在需求分析柱状图中画出来了。这些可以借助电脑做，用仿真软件或对大一点的系统用电子数据表软件，或是对小点的系统可以手工画。这时根本的流动工艺图表也可以提供水质、地点和用水点的数据的很好的图示。3.3.3建立系统标准柱状图分析有利于确定整个系统最高需求、平均需求、最高需求时间段和它们的流动率之间的关系。下面的图表3-4显示了用图表3-3的24小时需求概图来假设的储存槽概图。没有最小水量的“RULE-of-thumb，或者是最优水量的去开启。然而，这些图为想象的各种难关来模拟故障恢复时间、未来的增加或减少容量力和分析允许设计一个适宜的大小的水生产、储存和分流系统的因素提供了工具。有多少可用于消毒的时间？多余的产品有没有允许的足够的时间来灭菌？ 图表储存槽水量图.审核水质量当所有的用水点都定下了水温X围和水的需求量，水质就被重新审核。用水点的一次彻底的审核一般来说显示了可以承受的水输送条件的大的X围。由于操作提供准确的最终产品需要的水条件的多种水系统一般说来是不实际的，必须做折衷。这些折衷包括提供比需求的水质更高的水质来简化水处理或输送系统，或在一个用水点控制水消耗的规定来控制水需求达到最高。不管做什么折衷，水必须在界限之内输送。.系统设计一旦支持区域，支持要求、将来增长、或增长能力建立起来了，系统详细的设计就可以开始了。工艺需求决定分流系统上的所有用水点。用水点的位置决定了决定了怎样分布系统例如，中心存储，多种循环分支，等等。一种或多种可能需要不同的品质或其它的特性使它不同于其余。在这种情况下有水系统标准的两种选择可以考虑，比如用一个周围或冷水分配对热水系统。必须考虑设备每几个小时轮流一次，因为有可能不能进展对冷系统常规的消毒，例如： 在开始计划阶段上确认的界限、限制和约束现在应该综合进设计方法中。进一步的考虑可能包括系统作为支持的物理区域，一个生产区域，一个厂房，在一个地方上的多种厂房。这些决定了系统的规模大小和它是否是由多用水槽、或多种循环储存和分流系统组成。例如。中心系统在启动资金方面要高些，但是在操作和维护要低些和可能每个单元上的本钱都要低些。资金更高主要是由于产量、储存和分流设备或系统更大了。另外一个选择，产出多种的类型产品的系统可能每个小系统需要的启动资金少，但是总产量一致时操作和维护的本钱要高些。所有系统有一个固定的产量，最终都会有故障。因此，如果如果一个设备不能完成计划，就要解决停机时间的生产问题。要考虑关键组成局部要有后备设备，比如一个或去离子设备。后备设备可以用于类型的操作和或满足特定的持续时间段的最高需求。接下来几章将讨论生产制药级别的水所需要的各种单元操作的各种方法的更详细的说明。决议的作出是以根本原理作为的根底，将质量、本钱、性能、维护、可靠性深入的讨论。.参数的选择.前言 预处理是所有的工艺步骤或在最后水处理步骤前面的单项操作。预处理是一系列的修改输入水质的单个操作，使得到达最后处理步骤的水的质量是达到要求的。最后的处理步骤可能是反渗透、超滤、多种或混合去离子或蒸馏处理步骤这些处理步骤在第五章和第六章将被讨论。反渗透是独一无二的因为它也可以是预处理步骤，另外还是最后处理步骤。反渗透应用于预处理在本章讨论了，本指南的附录中也可以找得到，但是反渗透在第五和第六章是作为技术来讨论的。 污垢控制去掉浑浊和微粒控制缩放比例去掉硬度和铁去掉有机物和微生物杂质去掉微生物控制剂预处理选项总结在本章最后图表中本章的最后局部讨论了阴离子的组成浓度、值、组成物质和预处理系统的控制的重要性。讨论是基于本指南附录中可以找的到的技术的讲解。.参数的工艺设计预处理系统的工艺设计是单个操作的质量标准或是处理输入水的工艺步骤。一般的信息包括水流速率、温度、压力和所有水流的成分。一个单个操作或工艺步骤的设备的详细机械设计不是本指南X围之内的。预处理系统的工艺设计规划问题可能包括： 最后处理工艺需要的水的量和质 ? 用于制药工艺的水的温度限制和控制微生物的方法选择了最后处理的工艺，因为这决定了预处理需要产出的水质 如果微生物控制剂的量是不足够的，就会另外加微生物控制剂或是预备在预处理系统的设备中定期消毒。很有可能水不是来自于自制州。应保证增加对输入水的监控和开始的步骤。在预处理工艺的某个阶段，微生物控制剂必须在进入最后处理阶段前去掉。这时，去掉了之后需要选择持续的或是周期性的消毒的处理步骤。美国药典要求药典水不能含有添加物质，去掉“纯化水或“注射用水的化学添加物。然而，在预处理阶段化学添加剂是不被禁止的，在预处理阶段经常要添加物质，接着就会在预处理阶段或最后处理阶段去掉。有些例子是： 氯控制微生物增长，在接下来的预处理阶段被去掉钠离子在软化剂中与多化合价的离子进展交换，在去除离子阶段去掉酸脱气过程中去掉二氧化碳、相反离子、在接下来离子去除阶段去掉亚硫酸盐把氯变为氯化物或氯胺，变为胺和氯胺同时形成硫酸盐，后来被软化和离子去除工艺去除螯合剂防止在最后处理中扩大，被最后处理的反渗透法去除值控制剂在离子去除阶段去除 ; 如果添加物导致微生物增长的加快和内毒素的增长，它就是一个问题最后需要考虑的是投资、预处理操作经济、最终处理阶段的性能和本钱之间的关系如果可靠的预处理系统的的操作，最终处理系统不会稳定可靠的长期操作预处理操作的不足微粒、硬性物质、氯的流入可能不会马上影响最后处理的水质，但是在长期的维护、操作可靠性、有可能是水质会反映出来。药典制药水系统需要用符合“饮用水标准的水。大多数制药生产商用本地供给的水。这种水一般都达到了“饮用水的质量标准和用微生物控制剂处理过了。长久以来，美国用的微生物控制剂都是氯，但是现在氯胺用的越来越频繁了。不管是水的成分还是微生物控制剂的浓度都有可能有偶然和季节性的变化。这些变化可能对水的质量有负面的影响，只有在广泛的采样后才能发现。另外，由于潜在的污染或微生物控制剂的流失，工厂的水质可能和地方处理设备的水质不一样。对输入水的质量的介绍可以用地方的检验如果可以用附以工厂旁的一些检验或者是输入水的广泛检验。一般的输入水的致污物包括： 微粒：泥沙、灰尘、花粉、管垢、铁和硅、未溶解的矿物质和有机物无机物：钙和镁盐、重金属铁、铝、硅和它们相应的阴离子有机物：植物腐烂的自然产生的副产品，也就是指腐烂物和棕黄酸和“人造有机物如杀虫剂和汽车污染油细菌：细菌污染和它的副产物：内毒素和热原质检验事项包括： 达到饮用水质量的文件：这个文件可能是基于地方检验的结果，可能以实地或加工过程中的检验为附件。加工过程中的检验被地方的可靠度、监控变化的重要性和公司经营哲学。 在预处理系统的开始阶段对微生物剂含量的监控：氯含量受PH植的影响。氯含量0.2-1.0ppm一般说来控制微生物增长是足够的，对预处理设备和性能的影响可以忽略。对的或怀疑在输入水中存在的致污物的检验：如果有足够地方的资料证明应该检验就可以检验，如：在农业区域的地表水含有农药是季节性的。4.4预处理产出的水：输入水的质量到最后处理后的水质预处理的目标是为了提供能减少最后处理操作和维护问题的质量的水和使得最后处理步骤产出的水达到最后处理的标准。为了允许最后处理步骤的可靠操作而在预处理工艺中必须去处的杂质取决于最后处理步骤的选择和最后处理步骤对杂质的耐受性。如果预处理步骤处理的不够，导致的问题灰变的非常的大，如下面表格4-1所示表格4-1 对预处理步骤处理的输入最后处理步骤的水的要求包括对膜的要求所关注的是悬浮的微粒造成的水管污垢和水移动时产生的沉淀物。预处理控制的一般目标可能是现场分析泥沙密度指标SDI为3-5和硬度小于1粒每加仑。只有一局部膜承受氯化物。对蒸馏的要求所关注的是由于硬度和腐蚀还有氯导致沉淀物的形成。一般来说这种水的质量可能有1.0Mohm/cm之高，这通常需要除了预处理外另外的处理，即是反渗透或超滤法。由于会腐蚀和带入产品，蒸馏法对氯化物没有承受力。预处理对其他指示水质量的参数没有什么影响，例如阴离子、微生物含量、传导率、总有机碳、挥发性物质。不管输入的饮用水的质量的不稳定性，选择可以为最后处理系统提供可靠的输入水的参数会减少最后处理的操作和维护本钱。4.5 控制管道污垢：去掉混浊和微粒去掉微粒和减少混浊的主要方法是： 净化和相应的去掉絮结产物、凝结物和沉淀物深层或介质过滤包括单一的和多介质的过滤围绕介质的微粒过滤机制和典型的这些物质的去除工艺和定义在本指南附录中简单阐述了净化是不适用的，因为输入水源是可饮用的质量或者更好。 深层或介质过滤是用于制药水系统，经常是预处理系统的第一步。多种大小的沙是最普遍的介质，但是如果有输入水，其他介质处理系统会展现更好的性能。把介质去除到十微米是有可能的，这取决于怎样选择介质。微生物增长是介质过滤主要考虑的问题，除非输入水含有微生物控制剂。否如此，深层过滤时需要微生物控制例如：用加热或化学消毒剂周期性消毒4.6锅垢的控制：去掉硬度和金属物质当水与杂质在最后处理工艺中别离，这些低溶解性的物质就会在它们沉淀的地方聚集。这些沉淀物或锅垢是二价或三价阴离子过多溶解的性的结果，通常是作为可以别离的盐，如碳酸盐或硫酸盐。控制的方法有： 用离子交换法去除：主要是钙和镁，还可能包括二价或三价离子，如铁、铝和硅。预处理经常是软化水交换离子引起硬度和钠离子结垢 : 酸化法去除碳酸盐：酸化法把碳酸盐变为二氧化碳，被接下来的除气法去除。用屏障过滤工艺，如微过滤法，去除不好的化合物：通过膜的水是净化的水，化合物被膜阻隔了。这些去除工艺在本指南中的附录中有详细的说明。水的软化离子交换法，去除二价和三价离子，用钠替代它们，这是一个在制药水预处理中非常普遍的用的工艺。所有的流速和硬度水平的水都可以用，很易懂也很容易操作。它只包括盐的处理，产生没有危险的废水。然而，水中的总溶解固体TSD可能会限制处理选项。水软化也是很容易手动控制或者用PLC。大流速的大于50加仑每分钟或0.18立方米每分钟和高硬度的大于50除气酸化后可能是工艺的选择。这种除气工艺经常用在反渗透处理的两个级别之间，包括酸的处理和两个PH值调节的根底： 在一级反渗透前降低PH值在二级反渗透前提高PH值主要的优点是二氧化碳释放到空气中而不是需要处理的废水。微过滤是一个膜工艺，它可能是用于特定的输入水和专门的情况。过滤经常交叉流动，包括重要的净水流。它很像反渗透系统，膜的孔的大小不一样，相应的离子去除效果也不一样。去除两价的离子要大百分之九十八。化学注射物是控制导致锅垢的离子和化合物的另外一个可用的方法。这个工艺在最后处理的输入水中参加一种化合物通常是专利有机化合物。这种化合物叫做多价螯合剂，它能阻碍和复杂化不好的离子或化合物，形成更易溶解的合成体或化合物，不会在最后处理工艺中沉淀。合成的离子和多价螯合剂有大的分子重量，在最后处理工艺中作为净化水流动。多价螯合剂几乎经常私有合成，这需要测试来证明可用性和给特定输入水的添加量。，分析证明在最后处理去除。预处理工艺设计的关键选择是软化器的位置。有两个选择，之前或之后在输入水中去掉微生物控制剂通常是氯，或者为了控制微生物增长添加的东西去除微生物控制剂前放置软化器：主要的优点是用输入水中的微生物控制剂保护软化器免于微生物增长。如果微生物控制剂是氯，它对树脂的使用寿命和一般在用氯消毒过的地方输入水中氯含量水平上小于1ppm的效率。去除微生物控制剂后放置软化器：优点是树脂使用寿命长了，性能也好了由于没有氯，如果氯是微生物控制剂。然而，这就必须要保护软化器免受微生物和内毒素负担也就是，需要花费加热或化学品、劳力、停机时间、废水处理本钱的周期性消毒。4.7 去除有机物经常在水系统中出现的有机物和微生物杂质的类型和去除它们的方法在本指南中的附录中讨论过了。去除有机物的方法有： 障碍过滤法微过滤、超滤或反渗透聚合体凝聚剂碳臭氧是一个强氧化剂，它能控制微生物增长，他可以氧化微生物，从而减少微生物浓度，但是需要相配套的构成物质。由于树脂的再生，Strong Base离子交换去掉微生物，但是导致净化水含有高浓度的盐水和有机物。如果孔的大小适合，障碍过滤所过滤的有机物和膜前的微生物增长可以求助于添加聚合体凝聚剂。障碍过滤的潜在问题是微生物增长长过了障碍物，导致在障碍物的下游一边的微生物污染。碳可能是最普遍的减少有机物的方法。它能用来提供多种功能，包括去除微生物和去除或减少氯或氯胺的量如果它们存在，碳过滤器设计得当。用碳的优点是，它是一个经常用的技术，它执行各种功能，有效的洁净“输入水，微生物增长可以用周期性消毒来控制。用碳的缺点是他是微生物增长的一个来源，也是营养的一个来源。4.8 微生物增长控制的系统设计控制微生物增长的方法在本指南的附录中总结了。再预处理中控制微生物增长的方法有： 微生物控制剂，比如氯或氯胺周期性消毒加热或添加化学物质紫外线防止死角和防止水滞留为了使这些步骤上微生物不增长，预处理系统的设计的普遍策略是让地方水中提供的微生物控制剂去通过尽可能多的预处理步骤。然而，有时微生物控制剂氯或氯胺必须被去除，因为它与最后处理工艺冲突。这时唯一的选择是周期性消毒，不管是用加热还是化学消毒剂。这必须包括预处理系统的设计。如果用了化学消毒剂，也需要做好准备去除它和监控它的去除。紫外线UV抑制微生物增长非常有效，但是只有当有光的时候才有效。UV线经常在把微生物增长减到最小化的单元操作中用到，这个操作是属于控制输入水中微生物数量的单元操作的。进展UV线消毒的最普遍的是在反渗透和有些过滤之前。4.9 微生物控制剂的去除有时在预处理中，微生物控制剂必须被去除，因为它们对最终处理设备和性能有害。氯能引起大多数反渗透膜的退化，在蒸馏中也是有腐蚀性的。氯胺能通过预处理，在蒸馏工艺中分解，对水质有负面影响。去除氯和氯胺的方法相似，在本指南的附录中有详细的阐述。关于氯的去除，活性碳是最直接的工艺，它能吸收氯。碳会把有些氯变为氯离子，随后在最后处理步骤离子去除工艺中去除。亚硫酸盐的减少也是挺直接的，把亚硫酸盐氧化成硫酸盐，氯变成氯离子。去除氯胺比拟复杂。被碳吸收的氯胺比吸收的氯的速度慢很多，迫使更长时间的接触和更低的水压流动率。吸收的氯胺有可能分解为胺离子和氨水是个问题。胺被反渗透去除，但是分解的氨水在蒸馏工艺中。氨水能在最终处理中通过反渗透和蒸馏工艺。由于氯胺变成了胺和氯离子，亚硫酸盐减少了。这些能在反渗透中去除。在蒸馏工艺的较高温度中胺离子局部分解为氨水，导致继续存在，影响水质。去除氨水从氯胺中和二氧化碳需要适合的PH值控制去使它们保持在离子状态，以便于在反渗透中去除。碳酸盐、重碳酸盐和二氧化碳的平衡是依存于一定的PH值，需要碱性的环境来保持离子形式。胺和氨水之间的平衡是依赖于PH值和温度，需要酸性的环境保持离子形式。没有一个PH值能使所有的碳酸盐和胺离子保持离子形式。因此，需要两种PH调节步骤和接下来得当的去除技术来去除氯胺和二氧化碳。4.10阴离子的成分/浓度的变化预处理系统一般去除非离子杂质和阳离子。因此，阳离子成分或浓度的任何改变经常是第二位的。然而，最终处理的有些蒸馏工艺会被氯化物影响，氯化物可以在最终步骤之前用反渗透法去除。用变形的方法去除氯和氯胺，经常是用重硫酸盐、改变离子成分和浓度的方法。当重硫酸盐氧化成硫酸盐时，氯或氯胺就变成氯化物和胺。有些障碍过滤特别是微过滤去除了一些大的阴离子。在有些蒸馏工艺前，反渗透可能用于去除氯化物离子。4.11 PH值在预处理中的重要性PH值在平衡碳酸盐、重碳酸盐和二氧化碳中的作用在本指南中的附录中讨论过了。美国环保署饮用水标准要求PH值的X围在6.5-8.5。事实上，大多数饮用水的PH值X围都要窄一些，因为酸性水有腐蚀性，碱性水会产生积垢。需要认识到饮用水的PH值和它的季节性变化，因为它对预处理和最终处理的设计有影响。PH值决定了二氧化碳的形式，它结垢的可能性和什么阶段上二氧化碳碳酸盐被去除了见本指南的附录。预处理设计的的复杂因素是在输入水中氯胺存在的情况下，氨水存在的可能性。在特定PH值二氧化碳是离子碳酸盐形式时，氨水是溶解的气体形式,以离子形式存在时胺的PH值，二氧化碳在这个PH值上以溶解的气体存在。因此在同一PH值上去掉二氧化碳和胺是不可能的。如果两种物质都存在，就需要两个PH值调节步骤： 在去掉二氧化碳或氨水后调节PH值变化PH值去掉其它的化合物这些操作可能是预处理或最终处理的一局部4.12构建材料和构建实行预处理管道可能是铜的、镀锌的钢、或适合的热塑性塑料。预处理系统的管道中没有高温的地方，基于本钱和抗腐蚀性经常用塑料聚氯乙烯、CPVC、聚丙烯或其他材料。从有些塑料中提取的例如聚氯乙烯和CPVC可能使用者会不需要。容器可能是玻璃纤维的，具线纹的碳钢或不锈钢。一局部预处理系统的管道和设备可能会遇到高温周期性加热消毒或高压反渗透和脱气。在这些局部，管道一般是可以加热消毒的不锈钢或塑料，如PVDF。为高压设计的设备可能是碳钢、具线纹的或不锈钢。光面是可以满足这些材料，用电解法抛光是不必要的。消毒构建的实行的本钱，如轨道焊接和卫生设备配件，在预处理中可能是不被批准的。用液状粘固的或加热融合的塑料管道、焊接或边缘光面的不锈钢、或受压配件的管道都是很普遍的。球阀或隔膜阀掌握水流变向，用球心阀和针形阀控制水流。选择管道部件的最小本钱，而又不降低水质，这是主要的本钱节约需要开发的。取样点应该设在每个监控和发现并解决问题的设备的上游和下游。现场测量压力和温度的点也应该对发现和解决问题有效。4.13 预处理总结控制预处理选择的哲学对投资和连续的操作本钱有主要的影响。可靠的操作和预处理控制能有效的减少最终处理的操作和维护本钱。预处理中重要的操作步骤有： 去除混浊和微粒来=使膜和设备污垢最小化去掉硬度和金属来防止最终处理的结垢去掉有机物和微生物杂质控制微生物增长和去除微生物控制剂，以防最终处理系统的退化。这些工艺步骤很重要，因为它们直接影响最终处理的水质，或它们对最终处理设备性能的长期影响和从此对最终处理的水质的间接影响。预处理就如水处理系统的其它局部应该遵守工程质量管理规X。预处理的验证作为水处理系统的一局部，需要作