疫遗传学lsy课件

第第1313章章 免疫遗传学免疫遗传学本章主要内容：红细胞抗原、白细胞抗原、抗体遗传机制，T细胞受体遗传。 免疫学免疫学起源于起源于拉丁文拉丁文 “ “immune”immune”， 意为意为“安全安全”。是。是人体的一种生理防人体的一种生理防御功能。御功能。 人体依靠这种功能识别人体依靠这种功能识别“自己自己”和和“非己非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维持人体内部环境的平衡和稳定。持人体内部环境的平衡和稳定。免疫学免疫学免疫系统的功能免疫系统的功能人体的免疫系统人体的免疫系统抗原抗原抗原递呈细胞抗原递呈细胞(APC)(APC)MHC-IIMHC-IICD4 TCD4 TH H细胞细胞细胞因子细胞因子B B细胞细胞浆细胞浆细胞抗体抗体Immunogenetics is the study of genetics of theimmune system， specially focuses on the genesunderlying our capacity to defend against a highly Diverse array of pathogens.免疫遗传学免疫遗传学是医学遗传学的一个分支，主要是医学遗传学的一个分支，主要研究人体免疫系统抵抗变化万千的病原体入研究人体免疫系统抵抗变化万千的病原体入侵的基因学基础。侵的基因学基础。免疫遗传学免疫遗传学第第1节节 红细胞抗原遗传红细胞抗原遗传血型红细胞膜上抗原血清中抗体A型血AAnti-BB型血BAnti-AO型血无Anti-ABAB型血ABOA型标准血清（抗型标准血清（抗B）B型标准血清（抗型标准血清（抗A）模拟模拟ABO血型鉴定血型鉴定血型血型ABOAB血型的发现血型的发现19011901年奥地利科学家年奥地利科学家LandesteinerLandesteiner经过研究，将人的经过研究，将人的血液分为血液分为A A型、型、B B型、型、ABAB型、型、O O型四种，也就是型四种，也就是ABOABO血型血型。红细胞抗原系统红细胞抗原系统目前已经发现的人类红细胞有271种血型抗原，分属23个血型系统。与临床关系最密切的是ABO和Rh血型系统。ABO血型系统血型系统岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶，在分泌腺中发挥作用，在分泌腺中发挥作用紧密连锁紧密连锁ABO血型的遗传控制血型的遗传控制前体物前体物H 抗原抗原A 抗原抗原B 抗原抗原H,Hh 岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶IA N-乙酰基半乳糖转移酶乙酰基半乳糖转移酶IB 半乳糖转移酶半乳糖转移酶hh, 孟买型孟买型(Oh), 无无H、A、B抗原抗原ABO血型图解血型图解基因基因型型血血型型抗体抗体基因活性基因活性IAIAAAnti-BN-Ac-gal transferaseIAiAAnti-BIBIBBAnti-AGal transferaseIBiBAnti-AIAIBABNoneN-Ac-gal &Gal-transferaseiiOAnti-A & Anti-BNoneABO基因型与血型的关系基因型与血型的关系ABO血型遗传血型遗传A型 + O型AB型 + A型%ABOAB中国2824417印度人2140318美国黑人 2918494日本3822319韩国34272811血型比例血型比例孟买型（孟买型（Oh）血型）血型O型型个体的血清中含有个体的血清中含有抗抗A抗抗体体, 与与A型型血型的人婚配后生血型的人婚配后生育有育有AB型型子女子女？后来研究发现此种后来研究发现此种O型个体中型个体中H基因突变为无效的基因突变为无效的h基因基因，不能产生不能产生H抗原抗原, 虽有虽有IA或或IB基因基因, 但不能产生但不能产生A或或B抗原抗原, 基因却可以遗传给下去。基因却可以遗传给下去。这种特殊的这种特殊的O型用型用Oh表示，称为表示，称为孟买型孟买型，其血清中有，其血清中有抗抗A、抗抗B、抗、抗H的抗体的抗体。能与。能与A、B、O血型红细胞发生凝集反血型红细胞发生凝集反应应。Rh血型系统血型系统n1940发现发现:恒河猴恒河猴(Rhesus)红细胞免疫兔红细胞免疫兔,产生兔抗产生兔抗恒河猴红细胞抗体恒河猴红细胞抗体n人红细胞人红细胞Rh抗原：抗原：Rh阳性阳性(Rh+)； (Rh阴性阴性)Rh- 白种人白种人: Rh+, 85% 汉族人汉族人: Rh+99% ; Rh-1% 少数民族少数民族Rh-高高。如：塔搭尔族。如：塔搭尔族15.8%，苗族，苗族12.3%，乌兹别克族，乌兹别克族8.7%n基因定位：基因定位：1p36.2-p34, 重要的基因重要的基因-RHD,RHCEn 产生五种抗原：产生五种抗原：D、C、c、E、e，D的抗原性最强的抗原性最强, 是是Rh血型系统的决定抗原。血型系统的决定抗原。nRHD的缺失和突变，的缺失和突变，不产生不产生D抗原抗原，是，是Rh-的主要原因的主要原因Rh血型系统血型系统血型不相容血型不相容-新生儿溶血症新生儿溶血症新生儿溶血症新生儿溶血症nABO溶血溶血(85%) ：O型血的孕妇型血的孕妇怀非怀非O型型（好发于（好发于A型）胎儿，由于分娩过程型）胎儿，由于分娩过程中胎母屏障的损伤，导致母亲抗中胎母屏障的损伤，导致母亲抗A或抗或抗B抗体进入胎儿血循环，引发溶血。抗体进入胎儿血循环，引发溶血。n临床上临床上较多见较多见，但，但症状较轻症状较轻。ABO新生儿溶血症新生儿溶血症nRh溶血溶血(14.6%) ：Rh-的母亲初次被的母亲初次被Rh+抗原致敏后，妊娠抗原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，的胎儿时，“再次免疫再次免疫”，产生，产生IgG抗体，透过胎抗体，透过胎盘，使新生儿溶血，严重者致死。盘，使新生儿溶血，严重者致死。n初次致敏原因：初次致敏原因：第一胎妊娠第一胎妊娠Rh+胎儿，胎儿，接受过接受过Rh+血液输入血液输入;或母亲本人出生，或母亲本人出生，其其Rh+外祖母血液进入。外祖母血液进入。n临床上临床上较少见较少见，但，但症状较重症状较重。Rh新生儿溶血症新生儿溶血症n Rh抗体抗体:人血液中不存在抗人血液中不存在抗Rh的天然抗体。的天然抗体。Rh-血型者只有被血型者只有被Rh+抗原致敏后抗原致敏后,才能产生抗才能产生抗Rh抗抗体。体。RhRh血型的特点及其临床意义血型的特点及其临床意义第第2 2节节 白细胞抗原遗传白细胞抗原遗传Jean-Baptiste-Gabriel-Joachim Dausset (October 19, 1916 June 6, 2009) 1980 Nobel prize winnerHLA复合体复合体HLA系统共分三个基因区：系统共分三个基因区：I类、类、II类和类和III类。类。HLA复合体复合体HLA I类基因区类基因区.经典基因经典基因HLA-A；-B；-C。均编码抗原分子的重链(链)，抗原广泛分布，其主要功能是提呈经处理的内源性抗原肽给CD8阳性T淋巴细胞。等位基因：A697, B1109, C381。.非经典基因非经典基因HLA-E；-F；-G。等位基因数均很少。抗原局限性分布。.假基因假基因HLA-L；-H；-J；X。均无表达产物。.MIC基因基因MIC-A；-B；-C；-D；-E。A与B为功能基因，其他为假基因。A具有65个等位基因，其他没有。(MICMHC class I chain related)HLA I类基因区类基因区.DR区区DRA; DRB1-9。不同个体携带的DRB基因位点数不同,但所有个体均有DRB1, DRB1的等位基因有603个。其中B1、B3、B4和B5为功能基因，其他为假基因。.DQ区区DQA; DQB。A1和B1为功能基因；A2、B2和B3为假基因。A1等位基因有20个；B1等位基因有45个。.DP区区DPA；DPB。A1和B1为功能基因；A2和B2为假基因 以上3个区为HLA II类经典基因经典基因，其编码的抗原分子可将经过可将经过加工处理的外源性抗原肽提呈给加工处理的外源性抗原肽提呈给CD4阳性阳性T淋巴细胞从而产生淋巴细胞从而产生免疫反应免疫反应。HLA II类基因区类基因区.补体基因补体基因C2、C4和和Bf(B因子因子)C2与Bf结构相似，但同源性只有39%，且长度相差较大。C4具有多态性，可由1-3个组成单倍型，C4A与C4B高度同源(94%)，C4B有长、短两种类型，长类型是由于第9内含子插入了6.5kb片段所致。C4的多态性是由于不等交换所产生。C4等位基因具有高频率不表达特性，C4A为5%-15%，C4B为 10%-20%。.其他位点其他位点CYP编码21-羟化酶；HSP70为热休克蛋白；LT为淋巴细胞毒；TNF为肿瘤坏死因子。HLA III基因区基因区nABO血型抗原和HLA抗原是人类两大主要组织相容性抗原。nABO血型抗原相容是首要条件。nHLA完全相同可能性小， HLA基因位点相同越多，相容性就越好。1.共显性遗传：共显性遗传：在杂合体中，两种基因的作用在杂合体中，两种基因的作用都在表现型上得到表现，而且又不呈中间型都在表现型上得到表现，而且又不呈中间型遗传。遗传。2.单倍型单倍型(haplotype)遗传遗传 单倍型：单倍型：HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征3. 基因位点的高度遗传多态性基因位点的高度遗传多态性4. 连锁不平衡连锁不平衡HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现今已发现70多种疾病与多种疾病与HLA基因多态性相关联，基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与其中大多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因类基因关联。关联。1. 携带携带HLA-DR4的人患类风湿关节炎的风险比的人患类风湿关节炎的风险比正常人正常人高高9倍倍。2. I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3和和-DR4基因的白人发病率是正常人的基因的白人发病率是正常人的20倍倍。HLA与疾病关联与疾病关联HLA与疾病关联与疾病关联HLA与疾病关联可能的机制与疾病关联可能的机制HLA与器官移植与器官移植n供者与受者供者与受者HLA基因位点基因位点相同越多相同越多，相容性就越相容性就越好。好。n检测位点：检测位点：HLA-A，HLA-B，HLA-DR（肾移植肾移植）n以肾移植为例以肾移植为例，供受体之间在以上三个座位上，供受体之间在以上三个座位上6个基因所编码的抗原完全相同时，个基因所编码的抗原完全相同时，10年存活率为年存活率为62%；一个抗原错配为；一个抗原错配为47%；两个错配为；两个错配为45%，依次下降。依次下降。n肾移植肾移植中三个基因位点抗原配合重要性依次为中三个基因位点抗原配合重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型单倍型(haplotype)。HLA以单倍型方式遗传以单倍型方式遗传。HLA与器官移植与器官移植第第3节节 抗体遗传抗体遗传Arne Wilhelm Kaurin Tiselius(1902 1971) 1948 Nobel prize in ChemistryImmunoglobulin, Ig免疫球蛋白分子结构免疫球蛋白分子结构红色为可变区可变区灰色为恒定区恒定区H链链(450-550氨基酸)L链链(214氨基酸)H链类型：， ， ，L链类型：，n四条对称的多肽链四条对称的多肽链n2重链重链 2轻链轻链n通过二硫键连接通过二硫键连接 构成构成Ig单体单体n “T”/“Y”形形 免疫球蛋白分子结构免疫球蛋白分子结构重链与轻链重链与轻链重链与轻链重链与轻链重链与轻链重链与轻链可变区和恒定区可变区和恒定区 铰链区铰链区约约30 个氨基酸残基，个氨基酸残基，脯氨酸含量高，脯氨酸含量高，富有弹性和伸展性富有弹性和伸展性功能区功能区nIg的多肽链分子由链内二硫键连接折叠而成的球型立体结构，抗体发挥生物学功能的单位。Ig基因主要包括基因主要包括:L、V、D、J、C五类基因片段五类基因片段L（leader）：）：信号肽，通过其向内质网外运输信号肽，通过其向内质网外运输(H、L)lV（variable）：）：可变区，编码可变区，编码Ig可变区肽链可变区肽链 (H、L)lD（diversity）：）：多变区，编码多变区，编码Ig多变区肽链多变区肽链(H)lJ（joining）：）：连接区，连接区，V区肽段的一部分区肽段的一部分(H、L)lC（constant）：）：恒定区，编码恒定区，编码Ig恒定区肽链恒定区肽链(H、L)Ig基因的结构及其多样性基因的结构及其多样性 抗体基因遗传抗体基因遗传淋巴细胞的这种表达特点确保其表达的抗原受体具有单个淋巴细胞的这种表达特点确保其表达的抗原受体具有单个抗原特异性抗原特异性。等位排斥时等位基因的表达是随机的。等位排斥时等位基因的表达是随机的。类型转换：类型转换：一个B淋巴细胞克隆在分化过程中,Vh基因片段保持不变而发生Ch基因片段的重排，从而使编码的基因产物中Vh区相同,Ch区不同。抗体基因遗传抗体基因遗传可能可能RNA剪接剪接抗体的多样性及其机制抗体的多样性及其机制nIg基因片段的多样性及基因重排基因片段的多样性及基因重排n体细胞突变体细胞突变nN区插入区插入抗体的多样性及其机制抗体的多样性及其机制基因重排产生抗体的多样性基因重排产生抗体的多样性 B B细胞胚系细胞胚系DNADNA上有许多组成上有许多组成IgIg分子的基因，这分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的排翻译成大量的具有不同特异性的IgIg。一个体的抗体库可达一个体的抗体库可达10101212 . .轻链基因结构轻链基因结构1)1) 链链(2(2p12)p12)LV(150个) J1 J2 J3 J4 J5 C(J3为无效基因)排列组合：150510=75007500(V/J接头有10种灵活性)DNA重排转录、加工、翻译翻译后加工链表达抗体的多样性及其机制抗体的多样性及其机制2)2) 链链(22(22q11)q11)LV(100个) JC(6个)链表达中排列组合数远低于链。. .重链基因结构重链基因结构(14(14q32)q32)LV(80个) D(50个) J(6个) C(10个)L-V/D/J/C(10个)L-V/D/J/C(1个)转录、加工、翻译第1次DNA重排第2次DNA重排排列组合：805061010=(V/D; D/J接头各有10种灵活性)双链组合:7500=180180亿亿抗体的多样性及其机制抗体的多样性及其机制体细胞突变体细胞突变n基因重排后成熟 细胞受抗原刺激后的分化发育阶段，每对碱基发生突变的概率为10-3 ，比其他主要细胞中正常基因突变频率高 105倍,导致基因片段的多样性增加。N区插入nV-D或D-J连接处插入了几个核苷酸，导致移码突变，从而产生不同氨基酸，增加抗体的多样性。第4节 T细胞受体遗传nB细胞体液免疫，T细胞细胞免疫n细胞毒性T细胞CTL识别及杀伤。n辅助性T细胞识别并发挥B细胞产生的效应。n都是通过T细胞受体TCR发挥作用。TCR的结构与重排的结构与重排n重排产生了极其丰富的T细胞受体库。n重排发生在胸腺内。n重排成功后在胸腺发生阳性和阴性选择。n掌握掌握ABO和和Rh血型系统血型系统的遗传控制的遗传控制n掌握掌握HLA系统系统的结构和特点、的结构和特点、HLA与器与器官移植官移植n掌握掌握免疫球蛋白免疫球蛋白的结构和遗传控制，突的结构和遗传控制，突出出DNA重组重组与免疫球蛋白的多样性与免疫球蛋白的多样性n了解新生儿溶血症了解新生儿溶血症 n了解了解HLA与疾病关联的可能机制与疾病关联的可能机制本章重点内容本章重点内容