亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药课件

亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药第一代 SU 甲苯磺丁脲（D860）-促分泌第二代 SU 格列苯脲（优降糖）- 促分泌+胰外作用?第三代SU 格列美脲（亚莫利）- 生理模式的促分泌机制 +更强的胰外作用磺酰脲类药物的比较磺酰脲类药物的比较亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)在在2型糖尿病诊断时，型糖尿病诊断时，胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在糖尿病进程正常代偿期糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药胰岛素抵抗胰岛素不足双重作用Grimaldi A. et al., Diabete de type 2 : quelle stratgie thrapeutique ? Presse Med 2001; 30:288-972 2型型糖尿病：当今治疗的最新理念糖尿病：当今治疗的最新理念亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药1% to 2% + + HbA1c降低 作用于胰岛素抵抗 作用于胰岛素分泌 1% to 2%传统磺脲类药物 0/+ + 1% to 2%双胍类 + 00.9 to 1.7%格列奈类 0 + 0.5% to 1.3%格列酮类 + 0 0.5% to 1%-糖苷酶抑制剂 0 0亚莫利Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903亚莫利亚莫利 同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa (格列美脲)ATP 结合位点Kir 6.2SUR 1140 kDa (传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点亚莫利亚莫利 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药Biochimica et Biophysica Acta (1994): 1191: 267-277亚莫利与结合受体的解离速度比格列本脲快 8 - 9倍3H磺脲类与 - 细胞(RINm5F-细胞)的解离动力学亚莫利与受体的结合速度比格列本脲快 2.5 - 3 倍010 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟亚莫利格列本脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)结合的 3H磺脲类 (最大 % )亚莫利 格列本脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟806040201003H磺脲类与 - 细胞(RINm5F-细胞)的结合动力学亚莫利亚莫利对胰腺的作用对胰腺的作用亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利 血药浓度*分离的人胰岛 亚莫利生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平Del Guerra et al., Acta Diabetol 2000;37:139亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药 99% 1%游离Amary1%游离Amary1%经肝脏代谢后经肝脏代谢后,由由粪便粪便(35%)和肾脏和肾脏(58%)双通道排泄双通道排泄半衰期长半衰期长与与B细胞膜之细胞膜之SU受体受体结合，刺激胰岛素结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖分泌，降低血糖结合快，解离快结合快，解离快与周围组织的胰岛素与周围组织的胰岛素靶细胞结合，增强胰靶细胞结合，增强胰岛素敏感性岛素敏感性：血浆内结合有血浆内结合有Amary的的蛋白质蛋白质：以游离形式存在的以游离形式存在的AmaryAmarylAmaryl作用机制分析作用机制分析亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药 亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）双重作用机制及其临床益处双重作用机制及其临床益处亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗的胰外作用改善胰岛素抵抗亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利 的胰外作用的胰外作用Diabetes Res. Clin. Pract. 28 (1995): S115-S137各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较l给予非糖尿病狗： 90 g/kg 格列本脲 1800 g/kg 格列齐特 180 g/kg 格列吡嗪 90 g/kg 格列美脲l36小时内监测血糖和胰岛素水平亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利 的胰外作用的胰外作用药物 平均血浆胰岛素的增加（ uU/ml） (PI) 平均血糖下降( )（ BG ） PI/BG比值 格列美脲 0.55 1.39 20.38 1.46 0.03 格列齐特 1.10 0.98 16.78 1.16 0.07 格列吡嗪 1.39 0.74 12.98 2.21 0.11 格列本脲 3.02 0.56 19.03 0.96 0.16 磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖；测定胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG，来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。各种磺脲类药物刺激胰岛素分泌和降血糖作用的比较亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137亚莫利亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗的胰外作用改善胰岛素抵抗l一组KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予： 0.5 mg/kg/d 格列美脲(n=8) 1.25mg/kg/d 格列本脲(n=9) 20 mg/kg/d 格列齐特(n=9)l 口服8周l 测定血糖、血浆胰岛素、糖化血红蛋白格列美脲对胰岛素抵抗模型的作用研究设计亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137亚莫利亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗的胰外作用改善胰岛素抵抗磺脲类药物对KK-Ay小鼠血糖水平的影响开始治疗后的周数血糖 (mg/dl)0 1 2 3 4 5 6 78 格列美脲 (0.5 mg/kg/day)格列齐特 (20 mg/kg/day) 对照组格列本脲 (1.25 mg/kg/day)500400300200* (* p0.01) 100亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137亚莫利亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗的胰外作用改善胰岛素抵抗磺脲类药物对KK-Ay小鼠A1C水平的影响A1C0 1 2 3 4 5 6 78 开始治疗后的周数对照格列本脲 (1.25 mg/kg/day)8642格列美脲 (0.5 mg/kg/day)格列齐特 (20 mg/kg/day)* (* p0.05) 亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137亚莫利亚莫利 的胰外作用改善胰岛素抵抗的胰外作用改善胰岛素抵抗血浆胰岛素 (U/ml)0 1 2 3 4 5 6 78 150125100755025开始治疗后的周数 对照格列本脲 (1.25 mg/kg/day)格列美脲 (0.5 mg/kg/day)格列齐特 (20 mg/kg/day)*(* p0.01) 磺脲类药物对KK-Ay小鼠胰岛素水平的影响亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药G. Muller et al, Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-S137经用相当降糖剂量的不同磺脲类药物治疗这种胰岛素抵抗、高胰岛素血症的KK-Ay小鼠8周后： 亚莫利能使血糖下降40%，胰岛素水平下降 50%，A1C降低33% 格列本脲和格列齐特对血糖，血浆胰岛素或A1C均无作用结结 果果亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利可增加胰岛素抵抗性的脂肪细胞和大鼠横膈的 GLUT4转运子数目并增强其活性，提示亚莫利可增加 外周组织对葡萄糖的摄取，从而降低 血糖，即具有胰岛素增敏作用；即使没有胰岛素，亚莫利也能增加胰岛素抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为拟 胰岛素作用亚莫利亚莫利 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗对GLUT4转位/去磷酸化的作用亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药Mueller, Molecular Medicine 6(11):907-933,2000.亚莫利亚莫利 通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗通过拟胰岛素作用，改善胰岛素抵抗亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药 亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）双重作用的临床益处双重作用的临床益处亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利对胰岛素抵抗作用的临床研究对胰岛素抵抗作用的临床研究Diabetes Care, vol 26 no.2 Feb 2003l29例既往接受格列本脲的2型糖尿病，平均年龄 68岁l一组12例继续接受格列本脲治疗；一组17例改为亚莫利（格列美脲）治疗l治疗12周l目的：格列美脲对改善胰岛素抵抗的作用l测定：胰岛素抵抗指标：脂联素水平(Adiponectin)、肿瘤坏死因子(TNF-)、 免疫反应性胰岛素（IRI）和餐后2小时免疫反应性胰岛素（IRI）、葡萄糖代谢清除率(MCR)、 HOMA胰岛素抵抗指数临床指标：A1C、空腹血糖和餐后2小时血糖、总胆固醇、甘油三酯(TGL)和HDL胆固醇。其它：纤溶酶原激活物抑制剂(PAI), 8-epi-PGF2，Plasma Adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with Glimepiride in elderly T2DM亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药脂联素（脂联素（Adiponectin）的作用的作用Diabetes Care, vol 26 no.2 Feb 2003l脂联素是一种由脂肪细胞分泌的糖蛋白l脂联素水平与胰岛素抵抗相关，提高脂联素,提高胰岛素敏感性l研究表明脂联素可以降低餐后脂肪酸的升高，增加胰岛素对肝糖原输出的抑制，还可以抑制血管平滑肌的增殖l提高脂联素可以降低动脉粥样硬化形成作用亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药结果：对胰岛素抵抗指标的改善结果：对胰岛素抵抗指标的改善AdiponectinTNF-(g/mL)(pg/mL)(ng/mL)*P0.0505101520Base-line4 weeks8 weeks02468Base-line4 weeks8 weeks*P0.05Diabetes Care, vol 26 no.2 Feb 2003亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药结果：对胰岛素抵抗指标的改善结果：对胰岛素抵抗指标的改善脂联素水平(g/mL)0510152025300 week8 weeksDiabetes Care, vol 26 no.2 Feb 2003亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药0123456Base-line4 weeks8 weeks12 weeks结果：对胰岛素抵抗指标的改善结果：对胰岛素抵抗指标的改善HOMA-IRHOMA-*P 10.2% A1c时，空腹高血糖占70。在 8.5 到9.2 A1c范围内，空腹高血糖占总血糖的55血糖的血糖的AUC值值 (mmol/l) 空腹高血糖空腹高血糖总的高血糖总的高血糖餐后高血餐后高血糖糖*10.2100806040200HbA1cHbA1c值值空腹血糖水平的升高与A1c 的升高平行，而餐后血糖在大约A1c8.6%形成平台亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药需要控制空腹血糖需要控制空腹血糖以及以及餐后血糖以使得餐后血糖以使得HbA1c 达标达标Martin J Abrahamson Optimal Glycemic Control in Type 2 Diabetes mellitus Fasting and Postprandial Glucose in Context Arch Intern Med Vol 164, March 20042型糖尿病的治疗目标是型糖尿病的治疗目标是亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药Schade DS et al. J Clin Pharm 1998;38:636-641.有效降低有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标亚莫利 1-8mg qd安慰剂HbA1c空腹血糖餐后2小时血糖 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P0.001N=108P0.001N=117P0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100HbA1c (%)空腹血糖或餐后2小时血糖随访12周单药治疗：与安慰剂比较单药治疗：与安慰剂比较亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药(3) Dills DG et al. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9格列本脲2.520mg/天(n =288)- 2.7- 1- 0.5- 3- 1- 2- 2.4- 0.85- 0.83亚莫利1-6mg/天(n = 289)HbA1c 的下降(%)空腹血糖的下降 (mg/dl)12个月后胰岛素水平的变化14.2%亚莫利(n = 455）格列本脲(n = 45 1）3691215所节约的胰岛素储备所节约的胰岛素储备8.3%达到相同的降糖作用所需的胰岛素达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平水平同样降糖作用，更低胰岛素分泌同样降糖作用，更低胰岛素分泌Draeger KE et al. Long -Term Treatment of Type 2 Diabetic Patients withNew Oral Antidiabetic Agent Glimepiride(Amaryl ): A Double Blind Comparison wih Glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28: 419 -25亚莫利亚莫利双重作用，节省胰岛素双重作用，节省胰岛素亚莫利亚莫利双重作用，节省胰岛素双重作用，节省胰岛素时间：时间：1年年 多中心、随机双盲、平行、多中心、随机双盲、平行、单药治疗：与格列本脲相比较单药治疗：与格列本脲相比较亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药Current Medical Res Opin 2003 Librapharm Limited主要口服降糖药物对主要口服降糖药物对HbA1c, FPG and PPG的影响的影响亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药推荐剂量推荐剂量亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药初始剂量初始剂量亚莫利亚莫利 1mg，每天一次每天一次1-2周周1-2周周1-2周周亚莫利亚莫利 2mg ，每天一次每天一次亚莫利亚莫利 3mg ，每天一次每天一次亚莫利亚莫利 4 mg ，每天一次每天一次*1-2周周亚莫利亚莫利 6mg ，每天一次每天一次* 若需要，可根据血糖若需要，可根据血糖 监测结果增加剂量监测结果增加剂量* 推荐最大日治疗剂量推荐最大日治疗剂量6mg新诊断新诊断2型糖尿病人的用药方案型糖尿病人的用药方案亚莫利（格列美脲）新一代的磺酰脲类降糖药亚莫利亚莫利 新一代的磺酰脲类降糖药新一代的磺酰脲类降糖药卓越疗效独特的双重药理作用，节约胰岛素，在更低胰岛素水平下即能发挥同样降糖作用每天一次，有效控制24小时血糖服用方便，不受餐时影响低血糖事件的发生率较低对心血管系统的影响很小不增加体重总结总结