细胞信号转导的分子机制课件

第十九章第十九章细胞细胞(xbo)信号转导的分子机信号转导的分子机制制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction第一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 细胞通讯细胞通讯o 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应化及效应(xioyng)的全过程称为的全过程称为信号转导（信号转导（signal transduction）。 第二页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制改变(gibin)细胞内的某些代谢过程，或改变(gibin)生长速度，或改变(gibin)细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为 细胞(xbo)外信号受体细胞内各种( zhn)分子数量、分布或活性变化n细胞信号转导的基本路线 第三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制一、细胞外化学一、细胞外化学(huxu)信号有可溶型和信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o 多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质而发出信多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质而发出信号，这些分子作用号，这些分子作用(zuyng)于靶细胞表面或细胞内的于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。息交流。 o 化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜结合形式的膜结合形式的。 第四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（一）可溶型信号（一）可溶型信号(xnho)分子作为游离分子在细胞间传分子作为游离分子在细胞间传递递n可溶型信号分子可根据其溶解(rngji)特性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类 第五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制n根据体内化学根据体内化学(huxu)(huxu)信号分子作用距离，可以将其信号分子作用距离，可以将其分为三类：分为三类：作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素；属于(shy)旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的神经递质 （neurotransmitter）。 第六页，共一百三十五页。（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触(jich)才能传才能传递信号递信号o 当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合(jih)型信号分子，而在靶细胞表面与之特异性结合(jih)的分子, 则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。o 这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。 第七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制二、细胞二、细胞(xbo)经由特异性受体接收细胞经由特异性受体接收细胞(xbo)外外信号信号o细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号(xnho)并与并与之结合的蛋白质分子成为受体（之结合的蛋白质分子成为受体（Receptor）。）。o能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为能 够 与 受 体 特 异 性 结 合 的 分 子 称 为 配 体配 体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是常。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。见的配体。第八页，共一百三十五页。（一）受体有细胞（一）受体有细胞(xbo)内受体和细胞内受体和细胞(xbo)膜受体膜受体o 受体按照其在细胞受体按照其在细胞(xbo)内的位置分为：内的位置分为：l细胞(xbo)内受体 细胞(xbo)表面受体第九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（二）受体结合（二）受体结合(jih)配体并转换信号配体并转换信号o 受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。第一步反应。o 受体有两个方面的作用：受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分子一是识别外源信号分子并与之结合并与之结合；二是转换二是转换(zhunhun)配体信号配体信号，使之成，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。引起细胞应答。 第十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（三）受体与配体的相互作用具有共同（三）受体与配体的相互作用具有共同(gngtng)的特点的特点配体-受体结合(jih)曲线高度专一性高度亲和力可饱和性特定的作用模式可逆性第十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制三、细胞内信号转导具有多条信号通路并三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络形成网络(wnglu)调控调控o 细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为称为信号转导通路或信号转导途径。信号转导通路或信号转导途径。o每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布(fnb)或活性状态变或活性状态变化，从而使信号向下游传递。化，从而使信号向下游传递。信号转导分子相互作用的机制构成了信信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。号转导的基本机制。 第十二页，共一百三十五页。o由一种受体分子转换由一种受体分子转换(zhunhun)的信号，可通过一条或多条信号转导的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换通路进行传递。而不同类型受体分子转换(zhunhun)的信号，也可通的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。过相同的信号通路进行传递。TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖GsGq第十三页，共一百三十五页。脂解激素-受体G蛋白ACATPcAMPPKA+HSLa(无活性)HSLb(有活性)TG 甘油二酯 （DG） FFA 甘油一酯FFA 甘油二酯脂肪酶 甘油FFA甘油一酯脂肪酶u HSL-激素(j s)敏感性甘油三酯脂肪酶 脂解激素：能促进(cjn)脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素 、 TSH等。 第十四页，共一百三十五页。第二节细胞(xbo)内信号转导分子Intracellular Signal Molecules第十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为传递，这些能够传递信号的分子称为(chn wi)信号信号转导分子转导分子（signal transducer）。）。o 依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。 o 信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。子和下游分子的关系。 第十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 受体及信号转导分子传递受体及信号转导分子传递(chund)信号的基本方式包信号的基本方式包括括 ：改变下游信号转导分子(fnz)的构象改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布第十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制一、第二信使结合(jih)并激活下游信号转导分子环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子(fnz)，称为细胞内小分子(fnz)信使，或称为第二信使（second messenger）。 第十八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（一）小分子信使传递信号（一）小分子信使传递信号(xnho)(xnho)具有相似的具有相似的特点特点 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化(binhu)可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子 第十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（二）环核苷酸是重要（二）环核苷酸是重要(zhngyo)(zhngyo)的细胞内第二信使的细胞内第二信使目前目前(mqin)已知的细胞内环核苷酸类第二信使有已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。 第二十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制1. cAMP和和cGMP的上游的上游(shngyu)信号转导分子是相信号转导分子是相应的核苷酸环化酶应的核苷酸环化酶 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）第二十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制3环核苷酸在细胞环核苷酸在细胞(xbo)内调节蛋白激酶活性内调节蛋白激酶活性o 环核苷酸作为第二信使的作用环核苷酸作为第二信使的作用(zuyng)机制机制蛋白激酶A是cAMP的靶分子(fnz)ocAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 oPKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子 。第二十二页，共一百三十五页。cAMP激活 PKA影响(yngxing)糖代谢示意图第二十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子(fnz) cGMP作用作用(zuyng)于于cGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶,即蛋白激酶即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。）。cGMP激活(j hu)PKG示意图第二十四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一的唯一(wi y)靶分子靶分子o 环核苷酸作为别构效应剂还可以作用环核苷酸作为别构效应剂还可以作用(zuyng)于细于细胞内其他非蛋白激酶类分子。胞内其他非蛋白激酶类分子。o 一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的别的别构调节。构调节。 视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道(tngdo) 嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道 第二十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（三）脂类也可衍生（三）脂类也可衍生(yn shn)出胞内第二信使出胞内第二信使o磷脂酰肌醇激酶(jmi)类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶(jmi)有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。o磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（ PLC）可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成为DAG和IP3。 磷脂酰肌醇激酶(jmi)和磷脂酶催化生成第二信使第二十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制磷脂酰肌醇4、5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层(ni cn)。在激素等刺激下可分解为甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），均能在胞内传递细胞信号。第二十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制磷脂(ln zh)酶和磷脂(ln zh)酰肌醇激酶催化第二信使的生成第二十八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制2脂类第二信使作用于相应脂类第二信使作用于相应(xingyng)的靶蛋白分子的靶蛋白分子 oDAG是脂溶性分子，生成是脂溶性分子，生成(shn chn)后仍留在质膜上。后仍留在质膜上。oIP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。并与其受体结合。 第二十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制IP3的靶分子的靶分子(fnz)是钙离子通道是钙离子通道o IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散为水溶性，生成后从细胞质膜扩散(kusn)至细至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加第三十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制DAG和钙离子和钙离子(lz)的靶分子是蛋白激酶的靶分子是蛋白激酶Co 蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝），属于丝/苏苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞(xbo)的各项生理活动。的各项生理活动。 o PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录(zhun l)因子等，参与多种生理功能的调节。第三十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制催化(cu hu)结构域Ca2+DAG磷脂(ln zh)酰丝氨酸调节结构域催化(cu hu)结构域底物Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域假底物结合区DAG活化PKC的作用机制示意图第三十二页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（四）钙离子（四）钙离子(lz)可以激活信号转导相关的酶类可以激活信号转导相关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域钙离子在细胞中的分布具有明显的区域(qy)特征特征 细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；细胞内液的钙离子含量(hnling)很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。 第三十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高浓度升高(shn o)的反应有两种：的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞(xbo)内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 o胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回(fnhu)细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 第三十四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制2钙离子钙离子(lz)的下游信号转导分子是钙调蛋白的下游信号转导分子是钙调蛋白o 钙调蛋白钙调蛋白(dnbi)（calmodulin，CaM）可看作是）可看作是细胞内细胞内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管(xugun)紧张素和胰高血糖素等 胞液Ca2+浓度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ oCaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。 第三十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制3钙调蛋白不是钙离子的唯一钙调蛋白不是钙离子的唯一(wi y)靶分子靶分子o Ca2+还结合还结合PKC、AC和和cAMP-PDE等多种信等多种信号转导分子，通过号转导分子，通过(tnggu)别构效应激活这些分别构效应激活这些分子。子。 第三十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（五）（五）NO等小分子等小分子(fnz)也具有信使功能也具有信使功能 oNO合酶介导NO生成(shn chn) NO合酶 胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO第三十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o NO的生理的生理(shngl)调节作用主要通过激活鸟苷酸环调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。 NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应GTP第三十八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制二、许多酶可通过其催化的反应而传递二、许多酶可通过其催化的反应而传递(chund)信号信号o细胞内的许多信号转导分子都是酶。细胞内的许多信号转导分子都是酶。o作为信号转导分子的酶主要有两大类。作为信号转导分子的酶主要有两大类。n一是催化小分子信使一是催化小分子信使(xnsh)生成和转化的酶，如腺苷酸环生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D（PLD）等；）等；n二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。 第三十九页，共一百三十五页。（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号蛋白磷酸酶是信号(xnho)通路开关分子通路开关分子o蛋白激酶与蛋白磷酸酶催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对下游蛋白激酶与蛋白磷酸酶催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对下游(xiyu)分子分子的活性进行调节。的活性进行调节。蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要(zhngyo)的信号通路开关-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第四十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制1. 蛋白蛋白(dnbi)丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶主要的蛋白激酶o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸磷酸(ln sun)(ln sun)基转移至靶蛋基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超800800种。种。 激酶磷酸基团的受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组/赖/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，-氨基巯基酰基蛋白激酶的分类(fn li)第四十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（二）许多信号通路涉及（二）许多信号通路涉及(shj)蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶的作用的作用 o 细胞细胞(xbo)内重要的蛋白丝内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括苏氨酸激酶包括n受环核苷酸调控的受环核苷酸调控的PKA和和PKGn受受DAG/Ca2+调控的调控的PKCn受受Ca2+/CaM调控的调控的Ca2+/CaM-PKn受受PIP3调控的调控的PKBn 受丝裂原激活的蛋白激酶（受丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。）。 第四十二页，共一百三十五页。1. MAPK调控调控(dio kn)细胞的多种重要的生理细胞的多种重要的生理功能功能o 哺乳动物哺乳动物(brdngw)细胞重要的细胞重要的MAPK亚家族：亚家族： 细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK） ERK参与细胞增殖与分化的调控(dio kn). c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（JNK/SAPK） p-38-MAPK 第四十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制2. MAPK级联激活级联激活(j hu)是多种信号通路的中心环是多种信号通路的中心环节节o MAPK上游的两级信号转导分子也是蛋白激酶，称为上游的两级信号转导分子也是蛋白激酶，称为MAPKK（MAP kinase kinase）和）和MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）。）。oMAPKK和和MAPK本身也是通过磷酸化修饰而被激活。本身也是通过磷酸化修饰而被激活。 o细胞受到生长因子或其他因素刺激时，其上游信号转导分子被依次细胞受到生长因子或其他因素刺激时，其上游信号转导分子被依次(yc)活化，进而将活化，进而将MAPKKK激活，激活，MAPKKK通过磷酸化修饰而激通过磷酸化修饰而激活活MAPKK，后者再修饰激活，后者再修饰激活MAPK，从而形成逐级磷酸化的，从而形成逐级磷酸化的级联激活反应级联激活反应。 第四十四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制MAPK的级联激活(j hu)MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK第四十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞(xbo)增殖与分化信增殖与分化信号号o 蛋白质酪氨酸激酶（蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。o 酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖酪氨酸磷酸化修饰的蛋白质大部分对细胞增殖(zngzh)具有正向调节作用具有正向调节作用.第四十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制1. 部分膜受体具有部分膜受体具有(jyu)PTK功能功能o 这些受体被称为受体型这些受体被称为受体型PTK。o 它们在结构上均为单次跨膜蛋白质，其胞外部分为配体结它们在结构上均为单次跨膜蛋白质，其胞外部分为配体结合合(jih)区，中间有跨膜区，细胞内部分含有区，中间有跨膜区，细胞内部分含有PTK的催化结的催化结构域。构域。o 受体型受体型PTK与配体结合后形成二聚体，同时激活其酶活性，与配体结合后形成二聚体，同时激活其酶活性，使受体胞内部分的酪氨酸残基磷酸化（自身磷酸化）。使受体胞内部分的酪氨酸残基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受体募集含有磷酸化的受体募集含有SH2结构域的信号分子，从而将信号传结构域的信号分子，从而将信号传递至下游分子。递至下游分子。 第四十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制生长因子类受体属于生长因子类受体属于(shy)PTK 部分(b fen)受体型PTK结构示意图第四十八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制2. 细胞细胞(xbo)内有多种非受体型的内有多种非受体型的PTKo 这些这些PTK本身并不是受体。本身并不是受体。o有些有些PTK是直接与受体结合，由受体激活而向下游传递信号。是直接与受体结合，由受体激活而向下游传递信号。o 有些则是存在有些则是存在(cnzi)于胞质或胞核中，由其上游信号转导分子于胞质或胞核中，由其上游信号转导分子激活，再向下游传递信号。激活，再向下游传递信号。 第四十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制三、信号转导蛋白可通过三、信号转导蛋白可通过(tnggu)蛋白质蛋白质相互作用传递信号相互作用传递信号o信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、或激活下游分子。或激活下游分子。o这些这些(zhxi)信号转导分子主要包括信号转导分子主要包括G蛋白蛋白、衔接蛋衔接蛋白白和和支架蛋白支架蛋白。 第五十页，共一百三十五页。（一）（一）G蛋白蛋白(dnbi)的的GTP/GDP结合状态决定信号的传递结合状态决定信号的传递 o 鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白（G protein）简称）简称(jinchng)G蛋白蛋白，亦，亦称称GTP结合蛋白。结合蛋白。o 分别结合分别结合GTP和和GDP时，时，G蛋白处于不同的构象蛋白处于不同的构象o 结合结合GTP时处于活化形式，能够与下游分子结合，时处于活化形式，能够与下游分子结合，并通过别构效应而激活下游分子。并通过别构效应而激活下游分子。o G蛋白自身均具有蛋白自身均具有GTP酶活性，可将结合的酶活性，可将结合的GTP水水解为解为GDP，回到非活化状态，停止激活下游分子。，回到非活化状态，停止激活下游分子。 第五十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o G蛋白蛋白(dnbi)主要有两大类：主要有两大类： 三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式(xngsh)存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD） 第五十二页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制 三聚体三聚体G蛋白蛋白(dnbi)介导介导G蛋白偶联受体传递的信蛋白偶联受体传递的信号号亚基（G）、亚基(G) 具有多个(du )功能位点亚基具有GTP酶活性与受体结合并受其活化调节的部位(bwi)亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。 第五十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制2. 低分子量低分子量G蛋白是信号转导蛋白是信号转导(zhun do)通路中的转导通路中的转导(zhun do)分子分子o 低分子量低分子量G蛋白蛋白(dnbi)（21kD），它们在多种细），它们在多种细胞信号转导通路中的转导分子。胞信号转导通路中的转导分子。 o Ras是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白蛋白，因此这类蛋白质被称为质被称为Ras超家族。目前已知的超家族。目前已知的Ras家族成员家族成员已超过已超过50种，在细胞内分别参与不同的信号转种，在细胞内分别参与不同的信号转导通路。导通路。 第五十四页，共一百三十五页。（二）衔接（二）衔接(xinji)蛋白和支架蛋白蛋白和支架蛋白o信号转导通路中的一些环节(hunji)是由多种分子聚集形成的信号转导复合物来完成信号传递的。o信号转导复合物形成的基础是蛋白质相互作用。o蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白质分子中的蛋白质相互作用结构域。 1. 蛋白质相互作用结构域介导信号(xnho)通路中蛋白质的相互作用 第五十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 衔接蛋白是信号转导通路中不同信号转导分子衔接蛋白是信号转导通路中不同信号转导分子的的接头接头，通过连接上游信号转导分子与下游，通过连接上游信号转导分子与下游(xiyu)信号转导分子而形成转导复合物。信号转导分子而形成转导复合物。o 大部分衔接蛋白含有大部分衔接蛋白含有2个或个或2个以上的蛋白相互个以上的蛋白相互作用结构域。作用结构域。 2. 衔接蛋白(dnbi)连接信号转导分子第五十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制第五十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制3. 支架蛋白支架蛋白(dnbi)保证特异和高效的信号转导保证特异和高效的信号转导o 支架蛋白一般是分子量较大的蛋白质，可同时支架蛋白一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一结合同一(tngy)信号转导通路中的多个转导分子信号转导通路中的多个转导分子。 o 信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：信号转导分子组织在支架蛋白上的意义： 保证相关信号转导分子容于一个隔离(gl)而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性； 增加调控复杂性和多样性。 第五十八页，共一百三十五页。第三节细胞(xbo)受体介导的细胞(xbo)内信号转导 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 第五十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制离子通道受体G-蛋白(dnbi)偶联受体单跨膜受体 细胞(xbo)内受体细胞膜受体受体第六十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制一、 细胞内受体多通过分子(fnz)迁移传递信号o位于细胞内的受体多为转录因子(ynz)，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。 o能与该型受体结合的信号分子有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸和维生素D等。第六十一页，共一百三十五页。核受体结构(jigu)及作用机制示意图第六十二页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制激素反应(fnyng)元件举例激素举例受体所识别的DNA特征序列肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5第六十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制特性离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体配体神经递质神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）生长因子细胞因子结构寡聚体形成的孔道单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶细胞应答去极化与超极化去极化与超极化,调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖三类(sn li)膜受体的结构和功能特点第六十四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制效应蛋白催化区GTPGDPG-蛋白(dnbi)偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：不同(b tn)受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜具有(jyu)酶活性的受体催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体丝/苏氨酸蛋白激酶型受体受亚单位调节的效应蛋白： 激活AC，开放Ca2+通道 抑制AC，开放K+通道 关闭Ca2+通道 激活PLC 促进Na+/ H +交换蛋白的作用离子通道型受体 nAch R，Glu RGly R，5HT R GABA R膜受体第六十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制二、二、离子通道受体将化学信号离子通道受体将化学信号(xnho)转转变为电信号变为电信号(xnho)o 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为称为(chn wi)配体配体-门控受体通道。门控受体通道。o 配体主要为配体主要为神经递质神经递质。第六十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制乙酰胆碱受体的结构与其(yq)功能第六十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制三、三、G蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过(tnggu)G蛋白蛋白和小分子信使介导信号转导和小分子信使介导信号转导o G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞）得名于这类受体的细胞(xbo)内部分总是与内部分总是与三聚体三聚体G蛋白蛋白结合，受体信号转导的第一结合，受体信号转导的第一步反应都是活化步反应都是活化G蛋白。蛋白。o G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR）在结构上为单体蛋白，氨基）在结构上为单体蛋白，氨基端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，其肽链反复端位于细胞膜外表面，羧基端在胞膜内侧，其肽链反复跨膜七次，因此又称为跨膜七次，因此又称为七次跨膜受体七次跨膜受体。 第六十八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o GPCR是七跨膜受体（是七跨膜受体（serpentine receptor）第六十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（一）（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有蛋白偶联受体介导的信号转导通路具有(jyu)相同的基本模式相同的基本模式 o 信号转导途径信号转导途径(tjng)的基本模式的基本模式 ：配体+受体G蛋白(dnbi)效应分子第二信使靶分子生物学效应第七十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制G蛋白蛋白(dnbi)循环循环第七十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（二）不同（二）不同G蛋白偶联受体可通过不同通路蛋白偶联受体可通过不同通路(tngl)传递信号传递信号 第七十二页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制1. cAMP-PKA通路通路(tngl) o 该通路以靶细胞内该通路以靶细胞内cAMP浓度改变和浓度改变和PKA激活激活为主要特征。为主要特征。o PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝活化后，可使多种蛋白质底物的丝/苏氨酸苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子(fnz)包括一些糖代谢和脂代谢相关的酶类、离子包括一些糖代谢和脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。通道和某些转录因子。 第七十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制1. cAMP-PKA通路通路(tngl) 第七十四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制底物(酶或蛋白质)名称受调节的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶 b 激酶糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸乙酰辅酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成组蛋白H1 、组蛋白 H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化转录因子CREB转录调控（1）调节(tioji)代谢 第七十五页，共一百三十五页。（2）调节(tioji)基因表达 （3）调节(tioji)细胞极性 oPKA亦可通过磷酸化作用激活(j hu)离子通道，调节细胞膜电位。 第七十六页，共一百三十五页。2. IP3/DAG-PKC通路通路(tngl)o促甲状腺素释放促甲状腺素释放(shfng)激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后激素、去甲肾上腺素、抗利尿素与受体结合后所激活的所激活的G蛋白可激活蛋白可激活PLC。o Ca2+与细胞质内的与细胞质内的PKC结合并聚集至质膜。质膜上的结合并聚集至质膜。质膜上的DAG、磷脂酰丝氨酸与磷脂酰丝氨酸与Ca2+共同作用于共同作用于PKC的调节结构域，使的调节结构域，使PKC变构而暴露出活性中心。变构而暴露出活性中心。 第七十七页，共一百三十五页。激素第七十八页，共一百三十五页。PKC 对基因(jyn)的早期活化和晚期活化第七十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制3. Ca2+/钙调蛋白依赖钙调蛋白依赖(yli)的蛋白激酶通路的蛋白激酶通路o G蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内蛋白偶联受体至少可通过三种方式引起细胞内Ca2+浓度升高浓度升高(shn o)：n 某些某些G蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道蛋白可以直接激活细胞质膜上的钙通道;n通过通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质；流入细胞质；n 通过通过IP3促使细胞质钙库释放促使细胞质钙库释放Ca2+。 第八十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制激素第八十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰四、酶偶联受体主要通过蛋白质修饰(xish)或相互作用传递信号或相互作用传递信号o 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在有酶活性，但与酶分子结合存在(cnzi)的一类受体。的一类受体。 o 酶偶联受体主要是酶偶联受体主要是生长因子生长因子和和细胞因子细胞因子的受体。的受体。此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功此类受体介导的信号转导主要是调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。能和表达水平、调节细胞增殖和分化。 第八十二页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。胞外信号分子与受体结合，导致第一个蛋白激酶被激活。o 通过蛋白质通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰(xish)作用作用激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍是激活一些特定的激活下游信号转导分子，从而传递信号，最终仍是激活一些特定的蛋白激酶；蛋白激酶；o 蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、转录调控因子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。子等，影响代谢通路、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也（一）蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路也具有具有(jyu)相同的基本模式相同的基本模式 第八十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o MAPK通路通路(tngl)o JAK-STAT通路通路o Smad通路通路o PI3K通路通路o NF-B通路通路（二）几种常见（二）几种常见(chn jin)的蛋白激酶偶联受体的蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路介导的信号转导通路 第八十四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制1. MAPK通路通路(tngl)o 以丝裂原激活的蛋白激酶（以丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）为代表的信号转）为代表的信号转导通路称为导通路称为MAPK通路，其主要特点是具有通路，其主要特点是具有MAPK级联反应。级联反应。o MAPK至少有至少有12种，分属于种，分属于(shy)ERK家族、家族、p38 MAPK家族、家族、JNK家族。家族。 第八十五页，共一百三十五页。第八十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制Ras/MAPK通路通路(tngl)o 表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型(txng)PTK。o Ras/MAPK通路是通路是EGFR的主要信号通路之一。的主要信号通路之一。 第八十七页，共一百三十五页。表皮生长因子受体作用(zuyng)机制：第八十八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制 EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程(guchng)第八十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制第九十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制2. JAK-STAT通路通路(tngl)o 许多细胞因子受体自身没有许多细胞因子受体自身没有(mi yu)激酶结构域，激酶结构域，与细胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶与细胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶JAK的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。o JAK的底物是的底物是STAT，二者所构成的，二者所构成的JAK-STAT通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通通路是细胞因子信息内传最重要的信号转导通路。路。 第九十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制JAK-STAT信号转导通路(tngl)第九十二页，共一百三十五页。3. Smad通路通路(tngl)o 转化生长因子转化生长因子（TGF-）受体可激活多条信）受体可激活多条信号通路，其中以号通路，其中以Smad为信号转导分子的通路为信号转导分子的通路称为称为Smad通路。通路。o 与与STAT分子一样，分子一样，Smad分子既是信号转导分分子既是信号转导分子，又是转录子，又是转录(zhun l)因子。因子。o TGF-受体主要有受体主要有型和型和型，激活后都具有型，激活后都具有丝丝/苏氨酸蛋白激酶活性。苏氨酸蛋白激酶活性。第九十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制TGF 受体介导的信号转导通路(tngl)第九十四页，共一百三十五页。4. PI3K通路通路(tngl)o磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶(jmi)（PI3K或或PI-3K）是一种重要的信号转导分）是一种重要的信号转导分子。子。o配体与受体结合后，配体与受体结合后，PI3K通过其通过其p85亚单位与活化的受体结合，使亚单位与活化的受体结合，使其其p110亚单位被受体磷酸化而活化。亚单位被受体磷酸化而活化。PI3K可催化可催化PIP3的产生。的产生。o PIP3产生后，通过结合蛋白激酶产生后，通过结合蛋白激酶B（PKB）将其锚定于质膜而活）将其锚定于质膜而活化。化。oPKB是原癌基因是原癌基因c-akt的产物，故又称为的产物，故又称为Akt。PKB可磷酸化多种蛋可磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。白，介导代谢调节、细胞存活等效应。第九十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制第九十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制 细胞细胞(xbo)信号转导工作模式信号转导工作模式第九十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制5. NF-B通路(tngl)NF-B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤(snshng)和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿瘤(zhngli)坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。 第九十八页，共一百三十五页。NF-B 信号转导通路(tngl)第九十九页，共一百三十五页。信号转导的基本规律和复杂性 The basic rule and complexity of signal transduction and第四节第一百页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制一、各种信号转导机制具有一、各种信号转导机制具有(jyu)共同的基本共同的基本规律规律（一）信号的传递（一）信号的传递(chund)和终止涉及许多双向反应和终止涉及许多双向反应（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（二）细胞信号在转导过程中被逐级放大（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性（三）细胞信号转导通路既有通用性又有专一性 第一百零一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制二、细胞二、细胞(xbo)信号转导复杂且具有多样性信号转导复杂且具有多样性 （一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞（一）一种细胞外信号分子可通过不同信号转导通路影响不同的细胞 （二）受体与信号转导通路有多样性组合（二）受体与信号转导通路有多样性组合（三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导（三）一种信号转导分子不一定只参与一条通路的信号转导（四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路（四）一条信号转导通路中的功能分子可影响和调节其他通路（五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应（五）不同信号转导通路可参与调控相同的生物学效应（六）细胞内的特殊事件（六）细胞内的特殊事件(shjin)也可以启动信号转导或调节信号转导也可以启动信号转导或调节信号转导第一百零二页，共一百三十五页。细胞信号转导异常(ychng)与疾病The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease第五节第一百零三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制l对发病机制的深入认识l为新的诊断和治疗(zhlio)技术提供靶位信号转导机制研究在医学发展(fzhn)中的意义第一百零四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制一、信号转导异常及其与疾病(jbng)的关系具有多样性细胞信号转导异常主要表现在两个方面：一是信号(xnho)不能正常传递二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。 第一百零五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 引起细胞信号转导异常引起细胞信号转导异常(ychng)的原因是多种多样的，的原因是多种多样的，基因突基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激变、细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异等均可导致细胞信号转导的异常。常。o细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的病的直接原因直接原因，引起特定疾病的发生；亦可，引起特定疾病的发生；亦可参与疾病的某个环参与疾病的某个环节节，导致特异性症状或体征的产生。，导致特异性症状或体征的产生。第一百零六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制二、信号转导异常可发生(fshng)在两个层次 细胞信号转导异常的原因(yunyn)和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识，即受体功能异常和细胞内信号转导分子的功能异常。 第一百零七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（一）受体异常一）受体异常(ychng)激活和失能激活和失能 o 受体异常激活受体异常激活n 基因突变可导致异常受体的产生，不依赖基因突变可导致异常受体的产生，不依赖(yli)外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。第一百零八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制EGFR基因突变(j yn t bin)导致EGFR处于持续激活状态第一百零九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制第一百一十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖GsGqTSH signal transduction 自身(zshn)免疫性甲状腺病抗体(kngt)抗体(kngt)第一百一十一页，共一百三十五页。第一百一十二页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制o 受体异常失能受体异常失能n 受体分子受体分子(fnz)数量、结构或调节功能数量、结构或调节功能发生异常变化时，可导致受体异常失发生异常变化时，可导致受体异常失能，不能正常传递信号。能，不能正常传递信号。第一百一十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制 第一百一十四页，共一百三十五页。第一百一十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制第一百一十六页，共一百三十五页。第一百一十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制发病(f bng)机制Ach运动神经末梢 Na+内流肌纤维收缩(shu su)Ach受体抗 n-Ach受体抗体 重症肌无力第一百一十八页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道(tngdo)蛋白移向胞膜水重吸收H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2ADH 的信号转导 （肾远曲小管和集合(jh)管上皮细胞）第一百一十九页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制AIS类型(lixng)：第一百二十页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制性激素结合(jih)球蛋白第一百二十一页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制LDL 的 代 谢家族(jiz)性高胆固醇血症患者第一百二十二页，共一百三十五页。核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体 (1) 受体合成(hchng)障碍（占50以上） (2) 受体转运(zhun yn)障碍(3) 受体与配体结合(jih)障碍 (4) 受体内吞缺陷（5）受体再循环障碍 第一百二十三页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制（二）信号转导分子的异常（二）信号转导分子的异常(ychng)激活和失活激活和失活o 细胞内信号转导分子异常激活细胞内信号转导分子异常激活 n细胞内信号转导分子的结构发生改变细胞内信号转导分子的结构发生改变(gibin)，可导致其激，可导致其激活并维持在活性状态。活并维持在活性状态。 o 细胞内信号转导分子异常失活细胞内信号转导分子异常失活 n 细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其细胞内信号转导分子表达降低或结构改变，可导致其失活。失活。 第一百二十四页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制巨人症与肢端肥大症o Gs 的基因的基因(jyn)点突变的特征是：点突变的特征是：o 精氨酸精氨酸201为半胱或组氨酸所取代，或为半胱或组氨酸所取代，或o 谷氨酰胺谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代。为精氨酸或亮氨酸所取代。o o 这些突变抑制了这些突变抑制了GTP酶活性，使酶活性，使Gs 处于持处于持续激活状态，续激活状态，AC cAMP GH第一百二十五页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制第一百二十六页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制 (A、B亚基)A亚基 Gs (Arg201核糖化) (处于(chy)不可逆激活状态) AC持续激活cAMP （100倍 ） 严重吐泻及水电酸碱紊乱抑制GTP酶无法水解GTPGDP霍乱毒素的作用(zuyng)机制第一百二十七页，共一百三十五页。细胞信号转导的分子机制三、信号转导异常可导致(dozh)疾病的发生 异常的信号转导可使细胞获得异常功能或者失去正常功能，从而导致疾病(jbng)的发生，或影响疾病(jbng)的过程。许多疾病(jbng)的发生和发展都与信号转导异