三氧化二砷在肝癌的应用课件

三氧化二砷在肝癌的应用 纳维雅（注射用三氧化二砷）在 肝癌(n i)治疗新进展 黑龙江嘉通药业 第一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用中国(zhn u)是肝癌发病重灾区GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010)0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 男性(nnxng)发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）男性(nnxng)死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球病人的占全球病人的55%55%0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 第二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用OrganisationCountryYearEvidence base中国卫生部中国2011All study types 肝癌诊疗规范（2011版）1J-HCCJapan2010All study types11APASL亚太地区2010All study types*2NCCNUS2009Mainly level 2A evidence (phase II, cohort/case studies & experience)3HUGUK2009All study types*4Spanish consensusSpain2009All study types*5Austrian consensusAustria2008All study types* & expert opinion/experience6AFEF ProdigeFrance2008Expert opinion/experience7AASLDUS2005All study types* & expert opinion/experience, Update in development7BASLUK2004Superseded by HUG guidelines (2009)8BSGUK2003All study types* & expert opinion/experience9EASLEU2001All study types*, Update in development together with EORTC10Italian guidelinesItaly2001-*Data from randomized controlled trials, controlled trials without randomization, cohort/case studies, uncontrolled retrospective studies, meta-analysis Data from randomized controlled trials controlled trials without randomization cohort/case studies controlled retrospective studies meta-analysis肝癌(n i)诊疗指南 (2001 至今)第三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用 HCC的多学科(xuk)治疗 根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植;局部消融; 立体精确放疗. 姑息治疗：介入治疗（TACE）;系统化疗;局部消融;中医药治疗.卫生部原发性肝癌(n i)诊疗规范(2011年版)第四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用自90年代(nindi)，术后生存率未再有明显提高60年代至90年代，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有(wi yu)明显进步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存(shngcn)时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦大学中山医院数据复发转移仍是肝癌治疗的主要问题复发转移仍是肝癌治疗的主要问题第五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用1.汤钊猷.肿瘤(zhngli).2009;29(1):1-3. 2. Hornberg JJ. 2006 ;83(2-3):81-90. 3.Mori M,et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4.WILLY MEYER,.Ann Surg. 1931; 93(1): 3539WILLY MEYER提出：肿瘤是一种(y zhn)全身性疾病4Hornberg JJ再次确认癌症(i zhn)是一种全身性疾病21996年2006年2009年1931年Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞（CTC）3汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1肝癌是一种全身性疾病肝癌是一种全身性疾病第六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用2011年中国国家卫生部颁布的原发性肝癌诊疗规范中三氧化二砷是第一个通过多中心临床研究证明有效而获得(hud)批准治疗肝癌的系统治疗药物。 第七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用内容(nirng)纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗治疗(zhlio)(zhlio)肝癌机制肝癌机制纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道第八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用一、抑制一、抑制VEGFVEGF的高表达的高表达(biod)(biod)二、与化疗协同增效二、与化疗协同增效三、抗肝癌细胞多药耐药三、抗肝癌细胞多药耐药四、四、作用作用PML清除肿瘤干细胞清除肿瘤干细胞,选择性地选择性地诱导肝癌诱导肝癌 细胞凋亡细胞凋亡三氧化二砷治疗(zhlio)肝癌的机理第九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用华海清，秦叔逵等 三氧化二砷抗肿瘤血管(xugun)形成研究. World Chin J Digestol ,2004 ,12(1):27-31第十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷与三氧化二砷与PDDADM联合联合(linh)应用应用显著提高抗肝癌效果显著提高抗肝癌效果 Wei Wang et al. Experimental study on antitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma . World J Gastroenterol ,2001; 7(5):702-705 第十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷诱导多药耐药肝癌(n i)细胞株R-HepG2凋亡 Chan JY et al.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells. Cancer Lett.,2006 第十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用一、抑制一、抑制VEGFVEGF的高表达的高表达二、与化疗二、与化疗(hu lio)(hu lio)协同增效协同增效三、抗肝癌细胞多药耐药三、抗肝癌细胞多药耐药四、四、作用作用PML清除肿瘤干细胞清除肿瘤干细胞,选择性地选择性地诱导肝癌诱导肝癌 细胞凋亡细胞凋亡三氧化二砷治疗肝癌(n i)的机理第十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷三氧化二砷清除清除(qngch)LIC（白血病干细胞）（白血病干细胞）Curing APL:Differentiation or DestructionScott C.Kogan, Caner cell, 2009; 15(03),7-8(USA)第十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷以三氧化二砷以PML为靶点清除为靶点清除(qngch)白血病干细白血病干细胞甚至肿瘤干细胞（胞甚至肿瘤干细胞（TSC）传统的化疗并不能影响传统的化疗并不能影响(yngxing)休眠的白血病干细胞休眠的白血病干细胞As2O3通过通过PML下调，清除白血病干细胞下调，清除白血病干细胞几乎所有肿瘤的发生都与PML 的异常表达相关三氧化二砷可能以三氧化二砷可能以PML为靶点清除白血病干细胞甚至多为靶点清除白血病干细胞甚至多种肿瘤干细胞（种肿瘤干细胞（TSC）Ito K, Bernardi R, Morotti A et al. PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells. Nature 2008;453:1072-1078.第十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用20102010年三氧化二砷的分子年三氧化二砷的分子(fnz)(fnz)水平机制突破性发现：水平机制突破性发现：u 三氧化二砷通过控制三氧化二砷通过控制PMLPML基因直接杀灭肿瘤。基因直接杀灭肿瘤。u 研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在ScienceScience杂志上。杂志上。u 唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（M3M3白血病）。白血病）。第十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用肝癌(n i)与PML的关系S肝癌发生的早期就有PML表达的异常变化，且乙肝病毒感染与PML核小体形态学的变化及PML的过表达相关(xinggun)。 SPML是三氧化二砷作用于肝癌的靶蛋白。 J Clin Oncol. 2008 June 10; 26(17): 28002805 Clin Med J 2003;116(1):93-98第十七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用u 2008年香港大学医学院年香港大学医学院Yang等从肝癌细胞株和等从肝癌细胞株和HCC患者肝癌组织中患者肝癌组织中筛选出筛选出CD45-CD90+细胞，异种移植入细胞，异种移植入SICD小鼠体内，发现其有致小鼠体内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合瘤性，肿瘤病理提示符合(fh)HCC的诊断的诊断,首次从动物试验证实了肝首次从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。癌干细胞的存在。 肝癌(n i)干细胞的存在Zhen Fan Yang, et al, Hepatology, March 2008第十八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用肝癌(n i)来自于肝癌(n i)干细胞Naoki Oishi et al. Int.J .Biol. Sci.2011；7（5）：）：517-535.Tomuleasa C et al. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2011;4(2):60-6.第十九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用2011年突破性发现：年突破性发现：n肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的化疗肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无效药物（如多柔比星、铂类等）对其无效导致肿导致肿瘤复发、进展的重要原因瘤复发、进展的重要原因(yunyn)n三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞的敏三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞的敏感性感性目前发现的唯一对肝癌干细胞有作用的药目前发现的唯一对肝癌干细胞有作用的药物物第二十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用内容(nirng)纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制治疗肝癌机制(jzh)(jzh)纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道第二十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用国外进展 一（2009，韩国(hn u)蔚山大学）As2O3碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切 高剂量组三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2肝脏肿瘤后的效果：a、经肝左动脉造影显示(xinsh)肝左叶富血供肿瘤染色（箭头）b、 经动脉栓塞一周后CT表现肿瘤内碘油不均匀沉积（箭头）c、经动脉栓塞后4周CT表现富含碘油沉积的肿瘤体积减少（箭头）。 University of Ulsan College of Medicine,Korea ，2009第二十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用As2O3碘油乳剂经动脉(dngmi)化疗栓塞治疗肝癌疗效确切 三氧化二砷碘油乳剂栓塞(shuns)后肿瘤出现大块凝固性坏死AS2O3碘油乳剂高碘油乳剂高剂量组（剂量组（5mg/kg）（c图）图）AS2O3碘油乳剂低碘油乳剂低剂量组（剂量组（1mg/kg）（b图图）碘油乳剂对照组（碘油乳剂对照组（a图）图）残余肿瘤活性9.5%13.0%44.5%肿瘤平均生长比率14.8%295.6%794%第二十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用结论(jiln)经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中无经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中无论是栓塞前或是栓塞后均无差异（论是栓塞前或是栓塞后均无差异（P 0.05）。）。结论：结论： 运用三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔运用三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔VX2 肝脏肝脏(gnzng)肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。Hye Jin Kim et.J Vasc Interv Radiol 2009第二十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用国外进展 二（2012，韩国首尔大学(dxu)）As2O3动脉灌注可扩大肝癌射频消融区A B CRF 前经肝动脉给药AS2O3(1 mL/kg) RF 前经耳缘静脉给药AS2O3(1 mL/kg)单纯(dnchn)进行RF消融组织保持白色。箭头表示肝肿瘤(zhngli)及消融区域。消融区域A组B组C组。 Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):195-201第二十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用国外进展 二（2012，韩国首尔大学）As2O3动脉灌注(gunzh)可扩大肝癌射频消融区AS2O3动脉灌注组动脉灌注组(1 mL/kg)AS2O3静脉给药组静脉给药组(1 mL/kg)RF组组P值值总消融区域（A）156 28.9 mm211931.7mm29217.4mm2P0.04肿瘤消融区域（B）73 19.7 mm25019.4mm2282.2mm2P0.01B/A（%）4710.5427.3325.6P0.03肿瘤(zhngli)消融区域与总消融区域的比率作为三氧化二砷对肿瘤(zhngli)选择性的指标三氧化二砷注射后动脉组及静脉组的比例分别显著高于单纯RF组三氧化二砷注射后肿瘤血流量比正常组织血流量明显减少三氧化二砷对肿瘤组织具有选择性抗血管作用结论：三氧化二砷给药能选择地增强(zngqing)RF诱导消融效果。经肝动脉给药比经静脉给药能引起更大的消融区 Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):195-201第二十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用内容(nirng)纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）治疗肝癌机制治疗肝癌机制(jzh)(jzh)纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）动物学实验动物学实验纳维雅纳维雅 （注射用三氧化二砷）（注射用三氧化二砷）临床报道临床报道第二十七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用徐克徐克 等等全国全国(qun u)“三氧化二砷碘油乳剂治疗原发性三氧化二砷碘油乳剂治疗原发性肝癌临床试验肝癌临床试验”协作组协作组第二十八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用开放式的前瞻性、多中心(zhngxn)、随机对照临床研究从肝癌患者中选择符合纳入标准的患者从肝癌患者中选择符合纳入标准的患者愿意纳入本研究的患者并随机分组愿意纳入本研究的患者并随机分组表阿霉素碘表阿霉素碘油乳剂组油乳剂组三氧化二砷三氧化二砷+ +表阿表阿霉素碘油乳剂组霉素碘油乳剂组三氧化二砷三氧化二砷碘油乳剂组碘油乳剂组注：注：1、此图为、此图为1个分中心的研究模式个分中心的研究模式 2、计划、计划12个分中心共计个分中心共计200例例第二十九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用实验(shyn)方案A组（治疗组1 ）：三氧化二砷冻干粉20mg溶于生理盐水2毫升(ho shn)，再与适量超液化碘油充分震荡乳化后注入行栓塞治疗B组（对照组）：表阿霉素40毫克溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油混合，充分震荡乳化后行栓塞治疗术C组（治疗组2）：A组方案+B组方案 表阿霉素40毫克、三氧化二砷冻干粉20毫克溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化第三十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用入组病例入组病例(bngl)资料资料一般资料入组均为住院患者，入组233例，可评价205例，其中男175、女30例，男/女=5.83/1；年龄2275岁，中位年龄54岁。39例根据病理组织学和/或细胞学诊断依据确诊为肝细胞性肝癌，166例通过临床病史、AFP和CT检查完全符合国内统一规定(gudng)的临床诊断标准。第三十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三组近期疗效三组近期疗效(lioxio)比较比较S有效率有效率 联合应用组显著高于表阿霉素组和 三氧化二砷组，P0.05S获益率获益率 三氧化二砷组及联合用药组显著高于 表阿霉素组，P0.05第三十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三组的疾病无进展(jnzhn)（TTP）曲线三组的疾病无进展率存在显著统计学差异（P=0.000)三氧化二砷组（蓝）和联合(linh)治疗组（黄）的TTP 显著高于表阿霉素组（绿）（P0.05）第三十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三组的生存率无显著(xinzh)统计学差异，但三氧化二砷组（蓝线）和联合治疗组（黄线）的疗效略好于表阿霉素组（绿线） （P0.05）三组三组(sn z)生存曲线生存曲线第三十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用中远期疗效中远期疗效(lioxio)评价评价通过观察和分析，在TACE中三氧化二砷单药组或联合治疗组均可以显著延长疾病进展时间(shjin)三氧化二砷单药组与联合治疗组对疾病进展时间的影响没有差异，可以考虑在TACE中单用三氧化二砷降低毒副反应治疗方案对于生存时间的影响还不明确，观察时间短（平均1年），进一步随访和观察还在进行中第三十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三组的患者均可以耐受本试验的方案和剂量，均没有出现度毒性反应, 较多地出现在术后的5天之内;度毒性反应的三组的发生率不同(b tn)，表阿霉素组为19例（29.7%），三氧化二砷组9例（11.3%），联合用药组21例（29%），三氧化二砷组重度不良反应总体发生率低于其他两组(P0.05); 主要的非血液学不良反应体现在肝功异常、术后疼痛、恶心呕吐等胃肠道反应上.三组三组(sn z)的不良反应比较的不良反应比较第三十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷组发生肝功异常的比例三氧化二砷组发生肝功异常的比例明显明显(mngxin)低于其他两组低于其他两组P0.05第三十七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用S近期疗效：含三氧化二砷方案的近期疗效：含三氧化二砷方案的TACE（三氧化二砷组、联合（三氧化二砷组、联合用药组）获益率显著高于传统用药组）获益率显著高于传统TACE（表阿霉素组），联合用药的（表阿霉素组），联合用药的有效率显著高于单药组有效率显著高于单药组S中远期疗效：中远期疗效：含三氧化二砷方案含三氧化二砷方案TACE的疾病无进展生存率的疾病无进展生存率（TTP）显著高于传统）显著高于传统TACE，总生存率（，总生存率（OS）尚无显著差异）尚无显著差异S毒副反应：毒副反应：三氧化二砷组的重度不良反应发生率低于另外两组，但联合三氧化二砷组的重度不良反应发生率低于另外两组，但联合应用并没有比表阿霉素组增加毒性反应应用并没有比表阿霉素组增加毒性反应S随访时间随访时间(shjin)尚短，尚需进一步观察评价疗效尚短，尚需进一步观察评价疗效总总 结结第三十八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用肝癌肺转移(zhuny)治疗现状经血行转移最常见为肺转移，占经血行转移最常见为肺转移，占12.6，病人出现，病人出现(chxin)连续的不明原因的咳嗽或痰中带血连续的不明原因的咳嗽或痰中带血手术治疗机会较少，肝癌肺转移后放化疗效果较差，手术治疗机会较少，肝癌肺转移后放化疗效果较差，中位生存时间中位生存时间3个月个月对于肝内病灶，目前通过介入治疗可取得较好疗效，对于肝内病灶，目前通过介入治疗可取得较好疗效，但却无法降低肝癌肺转移的出现与发展但却无法降低肝癌肺转移的出现与发展第三十九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌肺转移肺转移(zhuny)(zhuny)近期疗效观察近期疗效观察第四十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用研究(ynji)方法 2010年2月至2011年4月收治原发性肝癌伴肺转移60例 愿意纳入本研究的患者并随机分为愿意纳入本研究的患者并随机分为A、B两组两组A A组（试验组）：肝脏原发灶给予组（试验组）：肝脏原发灶给予TACE(TACE(阿霉素阿霉素20-30mg、卡铂、卡铂100-300mg及超液化碘油及超液化碘油6-20ml)B B组（对照组）：肝脏原发灶治疗同组（对照组）：肝脏原发灶治疗同A A组组术后第术后第3 3天予三氧化二砷，天予三氧化二砷，10mg, ivgtt(5h),10mg, ivgtt(5h),qdqd14d,14d,间隔间隔2-32-3周周, , 连用连用4 4周期评价周期评价评估患者治疗(zhlio)有效率、疾病无进展生存时间(PFS)、ECOG评分及毒副反应第四十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用组别组别CRPRNCPD获益率获益率客观有效率客观有效率A组组26101260%26.7%B组组0052516.7%0第四十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用研研 究究 结结 果果A A组转移组转移(zhuny)(zhuny)瘤灶数及转移瘤灶数及转移(zhuny)(zhuny)瘤大小与疗效的关系瘤大小与疗效的关系转移瘤灶数及转移瘤最大径转移瘤灶数及转移瘤最大径疗效疗效合计合计CRCRPRPRNCNCPDPD3 3及及2cm 2cm 2 25 50 00 07 73 3及及2cm 2cm 0 00 02 21 13 33 3及及2cm2cm0 01 18 83 312123 3及及2cm2cm0 00 01 17 78 8合合 计计2 26 6101012123030转移瘤灶数及转移瘤大小转移瘤灶数及转移瘤大小(dxio)与疗效成与疗效成显著负相关显著负相关,（Kendall相关系数为相关系数为0.765, P0.001；Spearman相关系数相关系数0.821，P0.001）第四十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用第四十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 一一介入介入(jir)后出现右肺转移后出现右肺转移介入介入(jir)前双肺无转前双肺无转移移马,男,60岁,肝癌术后2年食欲减退并上腹不适1月AFP：684ng/ml上腹部CT提示(tsh)：肝内肿瘤复发并肝内转移胸部CT提示：双肺多发转移癌第四十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 一一加用输注三氧化二砷加用输注三氧化二砷1周期周期(zhuq)后后加用输注三氧化二砷加用输注三氧化二砷2周期周期(zhuq)后后加用输注三氧化二砷加用输注三氧化二砷3周期周期(zhuq)后后第四十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 一一2010年年8月死于呼吸月死于呼吸(hx)功能衰竭功能衰竭停止停止(tngzh)输注三氧化二砷输注三氧化二砷2月后月后4周期周期(zhuq)后后停用三氧化二砷停用三氧化二砷2月后月后第四十七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用本病例本病例(bngl)(bngl)提示提示即使是多发的肺转移瘤也可取得较即使是多发的肺转移瘤也可取得较好疗效好疗效间断治疗有可能造成肿瘤复发？间断治疗有可能造成肿瘤复发？第四十八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 二二介入后出现介入后出现(chxin)右右肺转移肺转移介入(jir)前双肺无转移张，男，51岁，右上腹疼痛1月发现乙肝3天AFP1210ng/ml上腹部CT提示：原发性肝癌(n i)胸部CT提示：双肺无异常第四十九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 二二肝内肿瘤肝内肿瘤(zhngli)无活性无活性肝癌栓塞肝癌栓塞(shuns)良好，双肺无异常良好，双肺无异常第五十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 二二右肺新生右肺新生(xnshng)病灶病灶右肺原病灶右肺原病灶(bngzo)无变化无变化输注三氧化二砷输注三氧化二砷2周期周期(zhuq)介入后介入后6月右肺转移，左肺无异常月右肺转移，左肺无异常第五十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 二二输注三氧化二砷输注三氧化二砷4周期后右肺周期后右肺原转移灶消失原转移灶消失(xiosh)，新生转移灶增大新生转移灶增大第五十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 二二输注输注6周期周期(zhuq)后无变化后无变化第五十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 二二第第7周第期输注周第期输注28天，病灶天，病灶(bngzo)缩缩小小第五十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 二二第第8周第期周第期28天结束天结束(jish)后，病灶缩小后，病灶缩小第五十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用本病例提示本病例提示首次出现的肺转移病灶经输注三氧化首次出现的肺转移病灶经输注三氧化二砷后缩小或消失仍有可能再次出现二砷后缩小或消失仍有可能再次出现新的转移灶新的转移灶新转移病灶对三氧化二砷无效的情新转移病灶对三氧化二砷无效的情况下可以延长输注周期况下可以延长输注周期(zhuq)(zhuq)或联合其或联合其他治疗他治疗第五十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 三三介入后出现介入后出现(chxin)右肺右肺转移转移介入(jir)前双肺无转移王,男,61岁,原发性肝癌上腹疼痛2月余AFP1210ng/ml上腹部CT提示(tsh)：原发性肝癌胸部CT提示：双肺多发转移癌共生存：14个月第五十七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 三三静脉静脉(jngmi)泵入三氧化二砷泵入三氧化二砷28天天再次再次(zi c)静脉泵入三氧化二砷静脉泵入三氧化二砷28天天再次再次(zi c)静脉泵入三氧化二砷静脉泵入三氧化二砷28天天第五十八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用典典 型型 病病 例例 三三20122012年年4 4月出现脑转移并颅内出血月出现脑转移并颅内出血20122012年年5 5月月1414日颅内再次出血、昏日颅内再次出血、昏迷随后迷随后(suhu)(suhu)死亡死亡第五十九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用本病例提示本病例提示即使瘤负荷大，三氧化二砷也可以即使瘤负荷大，三氧化二砷也可以取得很好的疗效取得很好的疗效不间断持续静脉滴注不间断持续静脉滴注(jn mi d zh)(jn mi d zh)效果更效果更好？好？如何预防、控制脑转移？如何预防、控制脑转移？第六十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用第六十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用研究名称研究名称中位生存中位生存时间（月）时间（月）无进展生存无进展生存时间（月）时间（月）有效率有效率（%）疾病控制率（疾病控制率（%）1、SHARP研究（持续给药6个月）索拉菲尼10.75.52.374.3%安慰剂7.92.80.766.7%2、ORIENTAL研究（中国、台湾、韩国）索拉菲尼6.52.84.335.0%安慰剂4.21.41.316.0%3、EACH研究FOLFOX4方案6.53.08.754.3%阿霉素4.91.82.832.6%4、三氧化二砷肝癌II临床研究（仅应用两个14天）6.54.96.976.5%S结论：S三氧化二砷II期临床研究(ynji)在有效率、临床获益率及患者的中位OS与国外SHARP、ORIENTAL、EACH研究的结果相近S但能改善患者生存质量、减轻癌痛，安全性更好S患者经济负担轻，更好的药物经济学效益。屈凤莲、孙燕屈凤莲、孙燕三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌II期多中心临床研究期多中心临床研究(ynji)中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志2011第六十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷治疗原发性肝癌II期临床研究- -研究协作组：医科院肿瘤医院等九家单位研究协作组：医科院肿瘤医院等九家单位项目项目(xingm)(xingm)负责人：孙负责人：孙 燕燕 教授教授研究方法研究方法 入组中晚期原发肝癌共入组中晚期原发肝癌共111例，例，期期44例（例（39.6%），），期期67例例(60.4%)，其中合并肺转移，其中合并肺转移7例，伴有其他部位转移的（颈淋例，伴有其他部位转移的（颈淋巴结、腹腔内转移）巴结、腹腔内转移）5例；初治例；初治78例（例（70.3%），复治），复治33例例(29.7%)，其中异体肝移植术后肺转移，其中异体肝移植术后肺转移1例。例。 单药三氧化二砷单药三氧化二砷7-8mg/m2,静脉滴住，静脉滴住，1/日，连用日，连用14天为一周期，天为一周期，间歇期间歇期2周，周， 2周期后评价。周期后评价。 对于对于(duy)CR、PR及及NC病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展。情进展。屈凤莲、孙燕屈凤莲、孙燕三氧化二砷治疗原发性肝癌三氧化二砷治疗原发性肝癌II期多中心临床研究期多中心临床研究(ynji)中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志2011第六十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用试验结果试验结果(ji gu)(ji gu)- -客观疗效客观疗效结果（未完成治疗出组结果（未完成治疗出组9例）例）可评价疗效病例可评价疗效病例(bngl)有有102例例 PR ：7例，占例，占6.9%； NC：71例，占例，占70%； PD：24例，占例，占23.5%； 客观缓解率客观缓解率(CR+PR ）：）：6.9%， 获益率获益率(CR+PR+NC) ：76.5%第六十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用试验试验(shyn)(shyn)结果结果- -生存期生存期其其102例中：例中： 中位生存期中位生存期195天天 中位中位TTP：97 天天78例疗效例疗效(lioxio)稳定者：中位生存期：稳定者：中位生存期：279天天 中位中位 TTP：148天天第六十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用(单位(dnwi):月)As2O3治疗晚期(wnq)原发性肝癌延长生存期第六十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用l102例中，合并肝区和腰背部疼痛者91例，治疗后减轻67例（73.6%）疼痛完全缓解17例(18.7%)6例PR患者中有3例治疗前有肝区和右上腹部疼痛者，治疗后疼痛消失。第六十七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用三氧化二砷治疗(zhlio)原发性肝癌的不良反应（例，%） 不良反应NCI毒性0度 度 度 度 度血液学 血红蛋白 白细胞 血小板消化系 谷丙/谷草转氨酶 恶心 呕吐 食欲不振 腹胀 腹泻肾功能 肌酐/尿素氮药物热皮肤改变 皮肤干燥 皮疹心肌缺血 99(89.2) 12(10.8) 0(0) 0(0) 0(0) 97(87.4) 8(7.2) 4(3.6) 2(1.8) 0(0) 107(96.4) 3(2.7) 1(0.9) 0(0) 0(0) 103(92.8) 4(3.6) 4(3.6) 0(0) 0(0) 79(71.2) 30(27.0) 2(1.8) 0(0) 0(0) 101(90.9) 8(7.2) 2(1.8) 0(0) 0(0) 59(53.2) 47(42.3) 5(4.5) 0(0) 0(0) 106(95.5) 5(4.5) 0(0) 0(0) 0(0) 107(96.4) 3(2.7) 1(0.9) 0(0) 0(0) 109(98.2) 2(1.8) 0(0) 0(0) 0(0) 99(89.2) 12(10.8) 0(0) 0(0) 0(0) 93(83.8) 18(16.2) 0(0) 0(0) 0(0) 109(98.2) 0(0) 2(1.8) 0(0) 0(0) 107(96.4) 3(2.7) 1(0.9) 0(0) 0(0) 第六十八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用用药用药(yn yo)方法方法TACE术中应用：术中应用： 纳维雅（注射用三氧化二砷）20-30mg（也可与其它化疗药物合用，如表阿霉素20-40mg）溶于生理盐水（或利多卡因注射液）2ml，再与与适量碘化油混合成乳剂，经肝动脉注射行肿瘤化疗栓塞术（TACE）。TACE围介入期应用：围介入期应用： 术前3天至术后6天每天应用纳维雅（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml静滴3小时以上；TACE当日(dngr)停用1天，术中用药见上述TACE治疗方法。至少应治疗4疗程以上。第六十九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用用药用药(yn yo)方法方法全身用药全身用药静点：纳维雅（注射用三氧化二砷）10mg溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml静点3小时以上，每日一次，连续应用(yngyng)14-21天为一个疗程，每2个疗程之间间隔14天。4-6个疗程后评价疗效。疗效在稳定以上者重复用药。第七十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用第七十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用2001年世界顶级杂志Nature一锤定音，确定了肿瘤干细胞的存在，并阐述了肿瘤干细胞的定义、特性及肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展(fzhn)、复发及转移的源泉！肿瘤(zhngli)干细胞的存在第七十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用肿瘤肿瘤(zhngli)干细胞干细胞（Cancer stem cells,CSCs） AACRl3 (American AsAACRl3 (American Association for sociation for Cancer Research)Cancer Research)20062006年给出的定义年给出的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。产生异质性肿瘤细胞的细胞。 具体说来，具体说来，是存在于肿瘤组织中、极小是存在于肿瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，是形成具有自我更新的能力，是形成(xngchng)不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉大的源泉。第七十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用肿瘤肿瘤(zhngli)干细胞的发现干细胞的发现1. Nature,1963,199 : 79-80 Bruce等人发现，由小鼠腹水分离得到骨髓瘤细胞，其中的极少部分（0.01%1%）可在体外培养实验中形成集落。2. Science,1977,3:730-737 Hamburger等人发现，在人肺癌(fi i)、卵巢癌、神经母细胞瘤等肿瘤细胞的体外培养实验中，仅有0.1%可形成集落。首次明确提出“肿瘤干细胞假说”，该假说认为肿瘤起源于少数的肿瘤干细胞(Tumor Stem Cells, TSCs）。具有具有(jyu)形成集落的能力形成集落的能力x第七十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用肿瘤肿瘤(zhngli)干细胞干细胞特点后果在肿瘤中比例极低，1高度自我更新能力早期转移，能够“归巢发现原发灶时，为期已晚通常处于G0期DNA修复能力极强对细胞毒药物耐受常规杀细胞治疗无效反应性增殖不断分化转移河复发不可避免第七十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用第七十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用放、化疗后肿瘤干细胞放、化疗后肿瘤干细胞加速加速(ji s)再群体化再群体化照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤(zhngli)(zhngli)内存内存活的干细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，活的干细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化。这称之为加速再群体化。19691969年年HermansHermans等对大鼠横纹肌肉瘤的研究结果说明等对大鼠横纹肌肉瘤的研究结果说明了这一点。了这一点。第七十七页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用照射之前，肿瘤干细胞不足整个(zhngg)肿瘤组织的1/10000照射后，肿瘤(zhngli)体积缩小，而肿瘤(zhngli)干细胞迅速反应性增殖，一周左右达到顶点肿瘤(zhngli)干细胞增殖量可达初始状态的数百倍被照射的肿瘤体积短暂缩小后，随着肿瘤干细胞的增殖而迅速恢复第七十八页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用传统治疗的对象是肿瘤的整体。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性传统治疗的对象是肿瘤的整体。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性, , 其生长依赖其生长依赖于肿瘤干细胞。而目前的治疗并未有效地攻击这些细胞。于肿瘤干细胞。而目前的治疗并未有效地攻击这些细胞。 许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态（处于有丝分裂许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态（处于有丝分裂(yu s (yu s fn li)fn li)的静止期的静止期, , 偶尔进行分裂）。这可能使肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞对化疗药物偶尔进行分裂）。这可能使肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异。的敏感性上存在着差异。肿瘤传统肿瘤传统(chuntng)治疗手段失利的治疗手段失利的原原因因第七十九页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用Dalerba P, Annu. Rev. Med. 2007 第八十页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用靶向治疗靶向治疗(zhlio)药物药物靶向治疗药物伊马替尼对慢性粒细胞性白血病(CML)有良好的疗效(lioxio)，但其不能清除CML 的干细胞，停药后仍会复发。 Dynamics of chronic myeloid leukaemia. Nature, 2005, 435(7046): 1267-70.第八十一页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用常规化疗对肝癌常规化疗对肝癌(n i)干细胞无效干细胞无效常规化疗对肝癌干细胞的作用常规化疗对肝癌干细胞的作用 结论：肝癌结论：肝癌DSCs中中A BCG2、CD133的阳性细胞百分数及的阳性细胞百分数及A BCG2蛋白表达增加，提示常规联合化疗蛋白表达增加，提示常规联合化疗(阿霉素、氟脲嘧啶、顺阿霉素、氟脲嘧啶、顺铂铂)对肝癌干细胞没有杀伤作用。对肝癌干细胞没有杀伤作用。 胃肠病学和肝病学杂志胃肠病学和肝病学杂志2009年年6月第月第18卷第卷第6期期吉西他滨常规化疗对肝癌干细胞吉西他滨常规化疗对肝癌干细胞(xbo)样细胞样细胞(xbo)影响的观影响的观察察 结论：肝癌干细胞样细胞具有多药耐药性，吉西他滨常规结论：肝癌干细胞样细胞具有多药耐药性，吉西他滨常规化疗对其没有杀伤作用化疗对其没有杀伤作用。 中华肿瘤防治杂志，中华肿瘤防治杂志，2010,17(16):1270-1272第八十二页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用肿瘤干细胞肿瘤干细胞颠覆肿瘤传统颠覆肿瘤传统(chuntng)治疗理念的治疗理念的伟大理论的发展历程伟大理论的发展历程 1997 1997 年，年，Bonnet Bonnet 等从急性髓系白血病患者骨髓中分离等从急性髓系白血病患者骨髓中分离(fnl)(fnl)鉴定出第一个鉴定出第一个TSCsTSCs：白血病干细胞（白血病干细胞（LSCsLSCs），其表其表型为型为CD34+CD38-CD34+CD38-。20032003年，年，ClarkeClarke等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了乳腺乳腺癌干细胞癌干细胞，即，即CD44+CD24-/lowLin-CD44+CD24-/lowLin-细胞，只需细胞，只需100100个即个即能能100%100%形成肿瘤，而未分类细胞形成肿瘤，而未分类细胞5 510104 4才能形成肿瘤。才能形成肿瘤。 CD44+CD24+CD44+CD24+的普通肿瘤细胞不能形成肿瘤。这是首次在的普通肿瘤细胞不能形成肿瘤。这是首次在实体瘤中发现肿瘤干细胞的存在。实体瘤中发现肿瘤干细胞的存在。第八十三页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用乳腺癌病人骨髓中发现的早期播散乳腺癌病人骨髓中发现的早期播散(b sn)的肿瘤细胞具的肿瘤细胞具有乳腺癌干细胞表型有乳腺癌干细胞表型 Balic M, et al:Clin Cancer Res 12: 5615-5621, 2006 乳腺癌病人微转移灶分离的细胞中富含乳腺癌病人微转移灶分离的细胞中富含CD44+CD24- 细细胞（干细胞标记）胞（干细胞标记） Braun, S. et al. New Engl. J. Med. 353, 793802 (2005)第八十四页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用20032003年，年，SinghSingh等从人脑肿瘤中分离出等从人脑肿瘤中分离出神经胶质瘤干细神经胶质瘤干细胞胞，其表型为，其表型为CD133+CD133+，仅需，仅需100100个细胞就可以使个细胞就可以使NOD/SCIDNOD/SCID小鼠形成新的肿瘤，并能连续传代致瘤。而小鼠形成新的肿瘤，并能连续传代致瘤。而CD133-CD133-的肿瘤细胞数量虽占多数，却不能使小鼠形成的肿瘤细胞数量虽占多数，却不能使小鼠形成肿瘤。肿瘤。 20072007年，年，YinYin、YangYang等在肝癌细胞系和肝癌组织等在肝癌细胞系和肝癌组织(zzh)(zzh)中中发现发现CD133+/CD90+CD133+/CD90+表型的表型的肝癌干细胞肝癌干细胞。在多个肝癌细。在多个肝癌细胞系中，胞系中，CD90+CD90+细胞的比例约在细胞的比例约在0.04-2.3%0.04-2.3%，而且成瘤，而且成瘤实验提示各细胞系中实验提示各细胞系中CD90+CD90+比例的高低与细胞系的成瘤比例的高低与细胞系的成瘤性和转移能力密切相关。性和转移能力密切相关。第八十五页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用As2O3清除(qngch)肿瘤干细胞三氧化二砷在体内(t ni)、体外均可通过抑制Notch信号通路使神经胶质瘤干细胞样细胞群耗竭Cancer Lett. 2009三氧化二砷通过清除白血病干细胞治愈急性早幼粒细胞白血病(M3白血病）As和IFN联合应用后并不立即使肿瘤细胞生长停滞或发生(fshng)凋亡， 而是选择性清除白血病干细胞, 而达到长期根除疾病，而达到长期根除疾病，最终治愈急性成人最终治愈急性成人T T细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。Blood 2009Blood 2009第八十六页，共八十七页。三氧化二砷在肝癌的应用内容(nirng)总结纳维雅（注射用三氧化二砷）在 肝癌(n i)治疗新进展。汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1。唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（M3白血病）。表阿霉素40毫克、三氧化二砷冻干粉20毫克溶于生理盐水2毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化。年龄2275岁，中位年龄54岁。3及2cm。肝脏肿瘤控制好-肺转移癌疗效好。对于CR、PR及NC病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展第八十七页，共八十七页。