抗心绞痛药物治疗的新选择学习教案

会计学1抗心绞痛药物抗心绞痛药物(yow)治疗的新选择治疗的新选择第一页，共26页。LAD狭窄狭窄 PTCA后的结果后的结果慢性慢性(mn xng)(mn xng)稳定性心绞痛稳定性心绞痛的治疗策略的治疗策略 Sequential venous bypassRd ILAD生活方式生活方式(fngsh)调整调整 +第1页/共25页第二页，共26页。The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or slowing of disease progression, prevention of future cardiac events such as myocardial infarction (MI), and improved survival.ACC/AHA 指南指南ESC/中国中国指南指南首要目的是预防心肌梗死和首要目的是预防心肌梗死和死亡（延长寿命）死亡（延长寿命）其次减少心绞痛的症状和缺其次减少心绞痛的症状和缺血的发生，改善生活质量血的发生，改善生活质量 预防心肌梗死和死亡，改善预防心肌梗死和死亡，改善预后；预后；减少或消除症状减少或消除症状Circulation, 1999; 99: 2829Eur Heart J, 2006; 27: 1341减轻症状减轻症状( (抗心绞痛治疗抗心绞痛治疗) )减少心绞痛的症状减少心绞痛的症状和缺血的发生和缺血的发生预防事件预防事件( (改善预后改善预后) )预防心肌梗死和死亡预防心肌梗死和死亡稳定性心绞痛治疗稳定性心绞痛治疗(zhlio)(zhlio)的主要的主要目的目的第2页/共25页第三页，共26页。 供氧供氧 需氧需氧 心肌心肌(xnj)缺氧缺氧 心绞痛、心肌心绞痛、心肌(xnj)梗死梗死心绞痛的发生心绞痛的发生(fshng)机制机制第3页/共25页第四页，共26页。 扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整扩张冠状动脉，增加冠脉血流，以调整 氧的供应氧的供应 降低心脏降低心脏(xnzng)前后负荷，降低心肌收缩力前后负荷，降低心肌收缩力，减慢，减慢 心率，以减少耗氧量心率，以减少耗氧量 改善供求关系改善供求关系 硝酸(xio sun)酯类 Ca2+拮抗剂 -受体阻断剂 目前抗心肌缺血药物的治疗目前抗心肌缺血药物的治疗(zhlio)(zhlio)策略策略常用的抗心肌缺血药物常用的抗心肌缺血药物 第4页/共25页第五页，共26页。抗心肌缺血药物抗心肌缺血药物(yow)存在的存在的问题问题 血压下降血压下降(xijing) 心功能低下心功能低下 心律失常心律失常 血液窃流血液窃流 耐药现象耐药现象第5页/共25页第六页，共26页。新型新型(xnxng)抗心肌缺血药物的抗心肌缺血药物的开发开发 机体内存在着强大的自身保护系统机体内存在着强大的自身保护系统 ATP敏感性钾通道（敏感性钾通道（KATP ）的发现为新型抗）的发现为新型抗 心肌缺血药的开发提供了理论基础心肌缺血药的开发提供了理论基础 1986年年Murry等提出等提出(t ch)了缺血预适应的概念了缺血预适应的概念 人类也存在预适应的自身保护反应人类也存在预适应的自身保护反应 调动机体的内源性防御系统，提高组织的调动机体的内源性防御系统，提高组织的 耐缺氧能力，增强细胞的自身保护机制耐缺氧能力，增强细胞的自身保护机制Murry CE, Circulation, 1986; 74(5):1124-1136.Noma A. Nature, 1983; 305(5930):147-148. 第6页/共25页第七页，共26页。 梗死梗死(n s)前的心绞痛前的心绞痛 在在PTCA或或CABG中中缺血预适应缺血预适应(shyng)的概念的概念缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对缺血预适应：是指短时间的缺血能使心肌细胞对随后发生随后发生(fshng)的长时间缺血更加耐受的长时间缺血更加耐受临床实际中的缺血预适应：临床实际中的缺血预适应：第7页/共25页第八页，共26页。对照组对照组 (n=5)-40040 min4 days闭塞闭塞(bs)再灌注再灌注(gunzh)对照组对照组05101520253035 预适应处理预适应处理 梗死面积梗死面积 (占风险面积的比例占风险面积的比例% p0.001Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136预适应处理预适应处理 (n=7)缺血预适应保护缺血导致缺血预适应保护缺血导致(dozh)(dozh)的心肌细的心肌细胞损伤胞损伤第8页/共25页第九页，共26页。Kloner RA et al. Circulation, 1998; 97: 1042-1045.急性心肌梗死主要的早期急性心肌梗死主要的早期(zoq)(zoq)心血管事件心血管事件 ( (死亡、死亡、 再梗死、再梗死、 心衰、休克心衰、休克) )05101520有 (n=45)急性心肌梗死发作前急性心肌梗死发作前24小时心绞痛发作小时心绞痛发作无(n=380)事件率 (%)第9页/共25页第十页，共26页。Deutsch E et al. Circulation, 1990; 82: 2044-205100.10.20.30.40.50.6(mV)第一次扩张第一次扩张第二次扩张第二次扩张ST 段变化段变化 - 缺血的心电图表现缺血的心电图表现-0.16-0.14-0.12-0.1-0.08-0.06-0.04-0.020(%)乳酸释放乳酸释放-缺血的血生化征象缺血的血生化征象第一次扩张第一次扩张第二次扩张第二次扩张球囊扩张球囊扩张(kuzhng)90 秒秒(第一次扩张第一次扩张(kuzhng)球囊扩张球囊扩张(kuzhng)90秒秒(第二次扩张第二次扩张(kuzhng)5分钟间隔分钟间隔第10页/共25页第十一页，共26页。ADAD细胞膜细胞膜KATP 通道通道(tngdo)腺苷腺苷 (A1,A3)(A1,A3)缓激肽缓激肽 (B2)(B2)内源性阿片内源性阿片()()血管紧张素血管紧张素(AT1)(AT1)去甲肾上腺素去甲肾上腺素 (1)(1)第11页/共25页第十二页，共26页。两种心肌细胞两种心肌细胞KATP开放的不同开放的不同(b tn)作用作用5-羟基羟基(qingj)癸酸酯癸酸酯第12页/共25页第十三页，共26页。ATPATP敏感性钾通道敏感性钾通道(tngdo)(tngdo)（KATPKATP）的作用）的作用 钾外流钾外流 缩短缩短(sudun)动作电位时程动作电位时程 膜超级化膜超级化 减少钙内流减少钙内流 减轻细胞损伤减轻细胞损伤KATPKATP是受细胞内是受细胞内ATPATP调节的一种内向调节的一种内向(ni xin)(ni xin)整流钾通整流钾通道，存在于心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺道，存在于心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺细胞、细胞、脑、肾脏和细胞器（线粒体）等。脑、肾脏和细胞器（线粒体）等。 心肌细胞膜心肌细胞膜KATP开放：开放：Noma A.Nature,1983;305(5930):147-148. 第13页/共25页第十四页，共26页。 心肌细胞线粒体KATP开放膜去极化，K+内流，调节基质容积大小，控制电子传递速率和物质(wzh)的氧化磷酸化过程，促进线粒体呼吸，增强组织耐缺氧能力。 心肌保护(boh)作用线粒体线粒体KATP是抗心肌缺血药物是抗心肌缺血药物(yow)作用的新作用的新靶点靶点第14页/共25页第十五页，共26页。绝对绝对(judu)梗死重量梗死重量 (g)危险区域危险区域(qy)的的% 梗死面积梗死面积LV区的梗死区的梗死(n s)面积面积%010203040梗死面积梗死面积对照组对照组尼可地尔组尼可地尔组*每组每组N=8均值均值SE*p0.01 vs 对照组对照组K KATPATP通道通道开放剂开放剂可减少心肌梗死面积可减少心肌梗死面积第15页/共25页第十六页，共26页。Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523均值均值(jn zh) SE010203040506070对照组对照组尼可地尔组尼可地尔组5HD组组尼可地尔尼可地尔 +5HD组组(%)梗死面积梗死面积*5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂通道选择性阻滞剂* p0.05 vs. 对照对照p0.05 vs. 尼可地尔尼可地尔 + 5HD第16页/共25页第十七页，共26页。KATPKATP通道开放剂尼可地尔适用通道开放剂尼可地尔适用(shyng)(shyng)于各于各种心绞痛种心绞痛适合适合(shh)各种类型心绞痛，总有效率达各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%总有效率总有效率71.8%劳力型心绞痛劳力型心绞痛75.9%卧位心绞痛卧位心绞痛67.3%心肌梗死后心绞痛心肌梗死后心绞痛72.6%变异型心绞痛变异型心绞痛71.8%不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛73.5%混合性心绞痛混合性心绞痛Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168第17页/共25页第十八页，共26页。尼可地尔对心血管事件尼可地尔对心血管事件(shjin)(shjin)的影响的影响 (IONA)(IONA)Lancet 2002;359:1269-75 研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 的影响的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例例研究方法：尼可地尔研究方法：尼可地尔( 20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗或安慰剂，所有患者均接受标准抗心绞痛治疗，治疗，治疗1-3年（平均年（平均 随访随访1.6年）年）研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死(xn j n s)、由于心源性胸痛、由于心源性胸痛 导致的住院导致的住院第18页/共25页第十九页，共26页。12301.000.950.900.850.800.75年相对相对(xingdu)风险下风险下降降17%p=0.014 CHD CHD死亡，非致死性死亡，非致死性MIMI，或因心源性胸痛，或因心源性胸痛(xin tn)(xin tn)的非的非计划入院计划入院标准治疗标准治疗+尼可地尔尼可地尔 86.9% （337/2,565）标准治疗标准治疗+安慰剂安慰剂84.5% （398/2,561）IONA 研究组研究组. Lancet 2002; 359: 1269无事件患者的比例无事件患者的比例17%第19页/共25页第二十页，共26页。日本日本(r bn)(r bn)冠心病（冠心病（JCADJCAD）研究研究研究目的：研究目的：JCAD研究是一项多中心研究是一项多中心 (217中心中心), 协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较治疗结果的比较研究对象和方法研究对象和方法 ： JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查(jinch)时至少一时至少一支主冠脉支主冠脉75%以上狭窄。以上狭窄。喜格迈组喜格迈组2,558名，安慰剂组名，安慰剂组2,558名名研究剂量研究剂量: 喜格迈喜格迈5mg tid，对照组为安慰剂，对照组为安慰剂随访时间：平均随访时间为随访时间：平均随访时间为2.7年年JCAD 研究组研究组. Circ J 2010; 74: 503 509第20页/共25页第二十一页，共26页。107.5患者患者(hunzh)百分比百分比 （ （%） ）00.51.522.53时间时间(shjin) （年）（年）0152.5对对照照组组尼可地尼可地尔尔HR 0.65 （ （0.51-0.84）p=0.000735%JCAD 研究组研究组. Circ J 2010; 74: 503 509第21页/共25页第二十二页，共26页。KATPKATP通道开放剂在各国指南通道开放剂在各国指南(zhnn)(zhnn)中地位中地位 欧洲稳定性心绞痛指南（欧洲稳定性心绞痛指南（2006）KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状、治疗心脏通道开放剂可用于缓解和控制症状、治疗心脏X综合征综合征 中国慢性稳定性心绞痛防治指南（中国慢性稳定性心绞痛防治指南（2007）KATP通道开放剂可用于缓解和控制症状，推荐级别通道开放剂可用于缓解和控制症状，推荐级别(jbi)IIa类类 日本心肌梗死二级预防（日本心肌梗死二级预防（2006）KATP通道开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻通道开放剂尼可地尔是唯一的既改善预后、又减轻缺血的抗心绞痛药物缺血的抗心绞痛药物 英国非英国非ST段抬高急性冠脉综合征指南（段抬高急性冠脉综合征指南（2001）尼可地尔有助于缓解胸痛、减轻缺血和控制心律失常尼可地尔有助于缓解胸痛、减轻缺血和控制心律失常第22页/共25页第二十三页，共26页。药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药不同药物仍然是心绞痛治疗的基本方法，现有的抗心肌缺血药不同程度存在着一定的局限性程度存在着一定的局限性缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤，其中线粒体缺血性预适应可以减少缺血对心肌的损伤，其中线粒体KATPKATP开开放起关键作用放起关键作用动物实验证明，线粒体动物实验证明，线粒体KATP KATP 开放剂可以保护心肌细胞和减少开放剂可以保护心肌细胞和减少心血管事件心血管事件 IONAIONA研究和研究和JCADJCAD研究证实研究证实(zhngsh)KATP (zhngsh)KATP 开放剂尼可地尔可开放剂尼可地尔可以有效减少心血管事件，改善预后以有效减少心血管事件，改善预后线粒体线粒体KATP KATP 开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物开放剂是新作用机制的抗心绞痛药物小小 结结 第23页/共25页第二十四页，共26页。！第24页/共25页第二十五页，共26页。NoImage内容(nirng)总结会计学。第2页/共25页。第5页/共25页。梗死面积 (占风险面积的比例(bl)%。KATP是受细胞内ATP调节的一种内向整流钾通道，存在于心肌细胞膜、骨骼肌、平滑肌、胰腺细胞、脑、肾脏和细胞器（线粒体）等。研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者。试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照。研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛。喜格迈组2,558名，安慰剂组2,558名。谢谢第二十六页，共26页。