糖尿病的胰岛素治疗

1糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗卫生部北京医院卫生部北京医院 郭立新郭立新 胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)Ted Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素的分泌n通过细胞排粒作用，释放入血液n基础分泌量：24U，进餐刺激：24UnCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动n细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的影响胰岛素释放的因素 In营养物n葡萄糖：有效刺激阈浓度：葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)4mmol/L(72mg/dL)，最佳，最佳反应浓度范围：反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);n氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。n神经系统n植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经血糖升高；副交感神经( (迷走神经迷走神经) )兴奋时，如餐后血兴奋时，如餐后血糖糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；n中枢神经中枢神经n神经肽神经肽n内分泌激素n胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；n胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；n其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等n药物：如离子通道活性剂n钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂n钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；n钙离子通道激动剂钙离子通道激动剂n钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等等影响胰岛素释放的因素 IIn其它：n饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少n运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；分泌减少；n年龄：衰老使胰岛年龄：衰老使胰岛B B细胞葡萄糖的反应性下降，胰细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素 III胰岛素的代谢与分解n结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。n半衰期4-5分钟n清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛素的生物活性n 胰岛素是一种合成激素n 促进：n葡萄糖氧化，葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖葡萄糖代谢，降低血糖n氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、K K+ +、MgMg+进入细胞进入细胞n肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成成n抑制n糖原分解糖原分解n糖异生糖异生n脂肪或蛋白质分解脂肪或蛋白质分解n酮体产生酮体产生药用胰岛素种类n 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素n 人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素n 胰岛素类似物不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS人胰岛素生产的历史生产年代技术发明的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及 Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen14动物胰岛素的副作用= 免疫反应= 胰岛素抵抗= 高血糖、低血糖反复发生脂肪肥大脂肪萎缩17诺和灵诺和灵人胰岛素的特点人胰岛素的特点= 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 = 以酵母细胞为宿主基因合成以酵母细胞为宿主基因合成= 免疫原性最低免疫原性最低= 副反应最低副反应最低= 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 = 人胰岛素，平均剂量减少人胰岛素，平均剂量减少15153030短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间起始作用时间:0.5小时小时最大作用时间最大作用时间:1至至3小时小时作用维持时间作用维持时间:8小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵R中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：起始作用时间：1.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：4至至12小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵 N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：起始作用时间：0.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：2至至8小小时时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵30R预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：起始作用时间：0.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：2至至8小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵50R2型糖尿病治疗中存在的问题胰岛素治疗的时机胰岛素治疗的障碍卫生部北京医院 郭立新232型糖尿病的主要代谢缺陷n胰岛素作用不足-胰岛素抵抗n胰岛素分泌不足-胰岛素缺乏24T2DM血糖控制的传统方法饮食控制运动教育 药物治疗 当非药物干预在3个月内未达到理想血糖控制（ HbA1c22次胰岛素注射次胰岛素注射, , 停胰岛素促分泌剂停胰岛素促分泌剂合用胰岛素的建议合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物晚晚1010点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为初始剂量为0.2 units/kg0.2 units/kg监测血糖监测血糖3 3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 units2-4 units空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-8 mmol/L(4-8 mmol/L(个体化个体化) )54睡前中效胰岛素治疗后血糖曲线下面积变化睡前中效胰岛素治疗后血糖曲线下面积变化血糖(mg/dl)胰岛素治疗前胰岛素治疗前血糖的曲线下面血糖的曲线下面积降低积降低50%50%(P0.001)(P0.001)睡前胰岛素治疗睡前胰岛素治疗时间Cusi K, Cunningham G, Comstock J, D. Care 18, 843, 199540030020010008 am10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 pm55 胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗 替代治疗替代治疗n外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代n先停口服药先停口服药INS INS 替代治疗替代治疗nINSINS替代后，日剂量需求大（替代后，日剂量需求大（IR IR 状态）再联合状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，口服药治疗：如增敏剂，糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂（INSINS促分泌剂无效）促分泌剂无效）562型糖尿病胰岛素治疗2型糖尿病的胰岛素强化治疗 一日多次皮下注射 持续皮下胰岛素输注5758 胰岛素强化治疗常见方案胰岛素强化治疗常见方案 类型类型 早餐前早餐前 中餐前中餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前注射胰岛素注射胰岛素方案方案1 RI RI RI NPH方案方案2 RI RI RIUL方案方案3 RIUL RI RIUL方案方案4 RI RI RI UL方案方案5 RINPH /RI RI NPHCSII RI RI RI 59胰岛素替代治疗的注意点胰岛素替代治疗的注意点n替代治疗替代治疗：当：当内生胰岛功能极差状态内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗或口服药治疗无效无效/ /禁忌症禁忌症n替代治疗要求：内生胰岛功能极差时：替代治疗要求：内生胰岛功能极差时： 1 1）符合生理模型）符合生理模型 40 40 单位单位/ /日日 基础餐前大剂量基础餐前大剂量 基础：基础：1u / h, 1u / h, 约约24u/day 24u/day ( (无无IR IR 状态状态) ) 餐前大剂量：餐前大剂量：6 68u / 8u / 餐前餐前 进餐合理及进餐合理及INSINS敏感性好）敏感性好）60替代治疗的方法替代治疗的方法替代治疗的方案选择：替代治疗的方案选择：一，两次注射一，两次注射/ /日：两次预混或自己混合日：两次预混或自己混合R R中长效中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：缺点：1 1）早餐后）早餐后2h2h血糖满意时血糖满意时11Am11Am左右低血糖左右低血糖 克服克服 10Am10Am左右左右 小量加餐小量加餐 2 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量 较难控制量血糖波动午餐后血糖升高较难控制量血糖波动午餐后血糖升高 NPHNPH不能覆盖不能覆盖- -午餐时口服药午餐时口服药：- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 或二甲双胍或二甲双胍 3 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4 4）晚餐前）晚餐前NPHNPH过量前半夜低血糖过量前半夜低血糖 NPHNPH不足不足FPGFPG控制不满意控制不满意61替代治疗的方法替代治疗的方法替代治疗方案的选择：替代治疗方案的选择：一、每日两次预混一、每日两次预混 早餐前约早餐前约2/32/3日总剂量，日总剂量，30R30R多用：多用：7070NPHNPH覆盖白天覆盖白天 晚餐前晚餐前1/31/3日剂量左右日剂量左右 30R30R或或50R(50R(注意注意NPHNPH量量) ) 适应症：适应症：1 1型型DMDM尚存部分内生胰岛素功能尚存部分内生胰岛素功能 2 2型型DMDM自我监测及知识性好自我监测及知识性好禁忌症：内生胰岛素功能差的禁忌症：内生胰岛素功能差的DMDM 62替代治疗的方法替代治疗的方法二：三次注射二：三次注射 R R R + NPHR R R + NPH接近生理状态接近生理状态 缺点：缺点： 量大时量大时 0Am-3Am0Am-3Am低血糖低血糖 NPHNPH晚餐前量小时晚餐前量小时-FBG-FBG控制不好控制不好63替代治疗的方法替代治疗的方法三：四次注射三：四次注射 R R R NPH R R R NPH 睡前睡前 目前临床上常使用的方案，目前临床上常使用的方案， 符合大部分替代治疗符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者不足：基础胰岛素缺乏者 (NPH14-16H)(NPH14-16H) 64 替代治疗的方法替代治疗的方法四：五次注射四：五次注射 R R R R R R 三餐前三餐前 NPH 8AmNPH 8Am左右左右 NPHNPH睡前睡前 两次两次NPHNPH占占30305050日剂量，日剂量， 三次三次R R占其余部分，皮下注射给药方式中占其余部分，皮下注射给药方式中 最符合生理模式的给药方式最符合生理模式的给药方式五：胰岛素泵治疗五：胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗n 糖尿病控制水平更好n 低血糖的发生更少n 生活质量得到更大提高66胰岛素一日量分配胰岛素一日量分配 早餐多早餐多, 中餐少中餐少, 晚餐中量晚餐中量, 睡前小睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%nCSII 40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15% 睡前睡前10%(可少量进食可少量进食)67胰岛素泵治疗的基础率胰岛素泵治疗的基础率三三 个基础率个基础率 四四 五基础率五基础率n0Am-4Am 0Am-4Am0Am-4Am 0Am-4Amn4Am-9Am 4Am-9Am4Am-9Am 4Am-9Amn9Am-0Am 9Am-5Pm9Am-0Am 9Am-5Pm 5Pm-8Pm 5Pm-8Pm 8Pm-0Am 8Pm-0Am68胰岛素替代治疗的注意点胰岛素替代治疗的注意点替代治疗注意替代治疗注意 NPH:NPH:起效时间起效时间3 3小时，达峰时间小时，达峰时间6-86-8小时，持续时间小时，持续时间14-1614-16小时。小时。 睡前应用对睡前应用对FBGFBG最好，最好，NPH 1NPH 1次次/ /日，不能全部覆盖日，不能全部覆盖 NPH, 10PmNPH, 10Pm应用，基础空白区：应用，基础空白区：2Pm-2Pm-晚餐前晚餐前 ( (若用超短效晚餐后若用超短效晚餐后3 3小时小时-12N-12N空白空白) ) 因此因此NPHNPH一般两次注射一般两次注射/ /日：日： 8Am 8Am 10Pm 10Pm 长效胰岛素，长效胰岛素， 能覆盖能覆盖2424小时小时 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，基础量设置过小：餐前血糖下降不满意， 造成餐前造成餐前R R用量用量 过大过大 69胰岛素替代治疗注意点胰岛素替代治疗注意点 替代治疗的胰岛素时合并替代治疗的胰岛素时合并IRIR的情况的情况 固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意 a)a)胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 二甲双胍二甲双胍 INS INS ：控制体重上升，减少：控制体重上升，减少INSINS用量用量 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 ： 稳定血糖，减少胰岛素用量稳定血糖，减少胰岛素用量 b)b)糖苷酶抑制剂联合糖苷酶抑制剂联合INS INS 药物分餐作用，减少胰岛素用量药物分餐作用，减少胰岛素用量 对脆性糖尿病，血糖波动较大很好对脆性糖尿病，血糖波动较大很好 在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖 c c） 强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间 70胰岛素强化治疗的方案 短期胰岛素强化治疗的方案胰岛素强化治疗的方案n新诊断的新诊断的 2 2型型DMDMn口服降糖药失效口服降糖药失效n即往口服降糖药控制尚可，但目前合并急性即往口服降糖药控制尚可，但目前合并急性应激情况应激情况71T2DMT2DM短期胰岛素强化治疗恢复口服药指征短期胰岛素强化治疗恢复口服药指征 *空腹及餐后血糖达满意控制水平*全日胰岛素总量已减少到30u以下*空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L*应激已消除*体重基本稳定72胰岛素初始剂量的确定 按病情轻重估计按病情轻重估计: :全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要40405050单位；单位； 多数病人可从每日多数病人可从每日18182424单位单位。国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.50.80.8u u/ /KgKg体重体重, ,不超过不超过1.01.0； 2 2型初始剂量按型初始剂量按0.30.30.80.8u u/ /KgKg体重体重 73胰岛素强化治疗的禁忌症1.1.有严重低血糖危险增加的病人有严重低血糖危险增加的病人 如最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、如最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 AddisonAddison氏病、氏病、 阻滞剂治疗者、阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者垂体功能低下者2.2.幼年和高年龄缺乏监护患者幼年和高年龄缺乏监护患者3.3.有糖尿病晚期并发症者有糖尿病晚期并发症者( (已行肾移植除外已行肾移植除外) )4.4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.5.酒精中毒和有药物成瘾者酒精中毒和有药物成瘾者6.6.精神病或精神迟缓者精神病或精神迟缓者7.7.部分部分2 2型型DMDM病人并不需要病人并不需要 74 普通胰岛素治疗的不足普通胰岛素治疗的不足n达峰时间慢达峰时间慢9090分钟达峰，较难与血糖达峰同步分钟达峰，较难与血糖达峰同步n由于起峰慢，为控制餐后由于起峰慢，为控制餐后2 2小时血糖，往往用剂小时血糖，往往用剂 量偏大。量偏大。n餐后餐后2 2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造 成下餐前低血糖成下餐前低血糖n长期加餐长期加餐 体重体重 不加餐不加餐 进餐固定，生活局限性大进餐固定，生活局限性大 低血糖发生较多低血糖发生较多 预混人胰岛素预混人胰岛素n结合了短效和中效胰岛素的优点n同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素n减少每天注射次数n对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径n也具备两者的缺点n作用时间与进餐的配合n低血糖皮下组织皮下组织浓度浓度Mol/l弥散弥散毛细血管膜毛细血管膜103104105108Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体胰岛素皮下注射后的解离胰岛素皮下注射后的解离胰岛素六聚体 控制吸收速度的关键速效胰岛素类似物的优越性n起效快n餐后血糖控制优于人胰岛素n餐前立即注射，疗效稳定n不影响患者正常生活n迅速恢复到基础胰岛素水平n减少低血糖的发生一天的时刻一天的时刻血浆血糖血浆血糖 (mmol/l) 晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al. 199808101214161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐：有效降低餐后高血糖诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物来得时（甘精胰岛素）来得时（甘精胰岛素）n作用机制n酸性，注射后在皮下局部形成微沉淀n缺点n酸性：疼痛n沉淀：吸收不稳定n刺激细胞生长的作用是人胰岛素的78倍诺和平（Levimir）n作用机制n与白蛋白结合，非沉淀n优点n长效n吸收更稳定，作用可预测n峰值低n促细胞分裂作用弱于人胰岛素，安全性好预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物诺和锐30n含30%诺和锐，70%精蛋白结合的结晶诺和锐n不能与人中效胰岛素混合n一天2次注射n保持了诺和锐起效快速的特点，同时提供稳定的基础胰岛素水平对预混制剂的不同观点n部分专家n速效和中效的比例固定，不一定适合每一个患者n每天2次注射不能覆盖中餐n实际应用情况n大多数医生更愿意使用预混制剂n大多数患者更接受每天2次的注射方式n中国市场70%为预混制剂n依从性胰岛素治疗的不良反应n常见低血糖反应胰岛素性水肿（46周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加n罕见皮下脂肪萎缩或肥大胰岛素过敏胰岛素耐药88 适时合理地应用胰岛素，对糖尿病病人进行强化血糖控制，同时对糖尿病其它危险因素进行控制，以达到减少糖尿病并发症的目的。89Thank you for attention!