糖尿病预防试验

糖尿病预防试验.txt某天你一定会感谢那个遗弃你的人，感谢那个你曾深爱着却置之你不顾的人。做一个没心没肺的人,比什么都强。_舍不得又怎样到最后还不是说散就散。糖尿病预防试验糖尿病预防试验1型糖尿病Diabetes Prevention Trial - Type 1 Diabetes (DPT-1)* 目的为明确利用以抗原为根底的治疗于1型糖尿病患者的非糖尿病亲属，进行早期干预，能否延缓1型糖尿病的发生* 1型糖尿病患者的一级亲属发生糖尿病的危险较一般人群高10倍以上* 通过测定针对胰岛细胞自身抗原的自身抗体可检出将要发生糖尿病者* 第一步筛查为检出胰岛细胞自身抗体 (ICA) 阳性者* 然后再根据其他指标确定发生1型糖尿病的危险度，并进行干预性治疗评估发生糖尿病的危险度分级 胰岛细胞 1VGTT 胰岛素 5年内发危险性 自身抗体 第1相 自身抗体 生糖尿病 ICA In分泌 IAA 可能性 高度 (+) 消失 (+, -) 50 % 中度 (+) 正常 ( + ) 2025 % 低度 (+) 正常 ( - )DPT-1干预试验10个临床中心，包括200多个附属单位参加* 实验性治疗组:年度i.v.滴注胰岛素疗程辅以长期s/c注射胰岛素* 密切观察组 (对照)* 实验性治疗组:口服胰岛素* 抚慰剂对照组DPT-1实施情况 筛查89220名1型糖尿病一级亲属 查出3152例 ICA (+) 者 从中选出354例进入研究 169例随机分至用胰岛素处理组 (注射或口服)170 例随机分至对照观察组 * 结果: 阴性，干预处理未能取得明显效果 * 按语:ICA 作用不够，GAD 可能更重要一些 口服胰岛素稍优于皮下注射胰岛素 美国2型糖尿病预防方案 DPP-2* 多中心，24个中心* 大样本，4000例IGT，无明显心、肾、肝病* 随机分组 强化生活方式改变 二甲双胍，每天1700 mg (850 mg Bid) 曲格列酮，每天400 mg 抚慰剂、 组亦遵循标准的 (非强化) 饮食及运动方案* 1996年7月1日开始入选对象强化生活方式改变组方案* 饮食管理 总热量摄入 12001800 卡 脂肪占总热量的 20 %* 每周中度运动，至少 150 分钟* 健康教育 16 次* 长期随访，在指导下进行* 营养师、糖尿病教员、心理咨询、运动教育* 重点自我监测，解决出现的问题* 每 2 月随访* 定期上课，集体活动DPP-2 结果I* 93 % 完成方案* 平均干预处理 2.8 年* 74 % 到达每周运动 150 分钟* 体重下降 7 公斤* IGT T2DM年转变率 强化生活方式改进组 4.8 % 二甲双胍 7.4 % 抚慰剂 11.0 %DPP-2 结果II芬兰糖尿病预防研究 DPS* 多中心，大样本，IGT干预试验* 522 例中年人 男 172、女 350 平均年龄 55 岁 平均体重指数 31* 随机分为强化生活方式改进组及对照组* 平均随访 3.2 年DPS强化干预方案* 健康教育、饮食指导、运动指导* 第 1 年 7 次，第 2 年起每 3 个月 1 次* 减体重目标: 5 % 或更多* 总脂肪摄入占总热量 30 %以下饱和脂肪占总热量10 % 以下* 增加纤维摄入量，每1000 kcal至少 15 克* 每天中等运动量至少 30 分钟DPS结果* 体重下降 第1 年底 第2年底干预组平均 4.2 kg净下降均值 3.5 kg对照组平均 0.8 kg净下降均值 0.8 kg* 4 年DM 积累发生率 干预组11 % 对照组23 %* 发生糖尿病危险度降低 58 % ( p DCCT 6 年以后原 2 组患者HbA1c相同，8.1 % 比 8.2 % 颈动脉壁厚度超声检查以颈动脉壁厚度增加的程度反映动脉粥样硬化的开展 原常规治疗组增加 10 %，强化组增加 7.6 %原强化组减少 24 %，在年龄较大者差异更明显* 结论： 在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长远的有益影响 反之，血糖控制不佳有利于并发症的发生，亦难以控制其开展RENAAL试验Reduction of Endpoints in NIDDM with theAII Antagonist Losartan血管紧张素II拮抗剂氯沙坦(科索亚)在2型糖尿病中减少临床终点的试验* 一项由研究者发起的、多中心、三盲、随机化、抚慰剂对照的研究，评价氯沙坦对2型糖尿病肾病患者的肾脏保护作用* 1513例病人，29个国家的250个中心RENAAL - 入选/排除标准 入选标准* 2型糖尿病* 年龄 31-71 岁* 蛋白尿(尿白蛋白/肌酐 300mg/g, 25 mg/mmol)* 血肌酐(1.3-3.0 mg/dl,115-265 mol/L)*RENAAL - 研究设计* CT = 常规治疗: 钙拮抗剂、利尿剂、-受体阻滞剂或-受体阻滞剂RENAAL - 入选者基线特征 (I) 氯沙坦 (+ CT) 抚慰剂 (+CT) (n=751) (n=762)年龄 (岁) 60 60男, % 62 65女, % 38 35种族, % 亚裔 16 18 黑人 17 14 白人 48 50 西班牙裔 19 18 其他 2 1收缩压 (mmHg) 152 153舒张压 (mmHg) 82 82体重指数BMI (kg/m2) % 30 29RENAAL - 入选者基线特征 (II) 氯沙坦 (+ CT) 抚慰剂 (+CT) (n=751) (n=762)病史 % % 高血压治疗 92 95 心绞痛 9 10 心梗 10 12 冠状动脉血管成型术 0.1 0.1 中风 0 0.1 血脂异常 31 36 贫血 21 22 截肢 9 9 神经病变 50 50 眼底病变 66 62 激光治疗/光致凝固术 6 7 吸烟 (目前) 20 17RENAAL - 入选者基线特征 (III) 氯沙坦 (+ CT) 抚慰剂 (+CT)实验室检查 (n=751) (n=762)尿白蛋白: 肌酐 (中位数) (mg/g) 1237 1261尿白蛋白: 肌酐 (平均数) (mg/g) 1875 1743血肌酐 (mg/dl) 1.9 1.9血胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇 227 229 LDL-C 142 142 HDL-C 45 45血甘油三酯 (mg/dl) 212 225血钾 (mEq/L) 4.6 4.6血尿酸 (mg/dl) 6.7 6.7血红蛋白 (g/dl) 12.5 12.5糖化血红蛋白 (%) 8.5 8.4RENAAL - 首要综合终点及组成 氯沙坦 + 抚慰剂 +综合终点及 (常规治疗) (常规治疗)组成 (n=751) (n=762) 危险性 n (%) n (%) P-Value 下降 % 95 % Cl血清肌酐加倍，终末期肾病及死亡 327 (43.5) 359(47.1) 0.024 16 (2.28) 血清肌酐加倍 162(21.6) 198 (26.0) 0.006 25 (8.39) 终末期肾病 147 (19.6) 194 (25.5) 0.002 28 (11.42) 死亡 158 (21.0) 155(20.3) 0.882 -2 (-27.19) 终末期肾病及死亡 255 (34.0) 300 (39.4) 0.010 20 (5.32)RENAAL 次要综合终点及组成 氯沙坦 + 抚慰剂 +综合终点及 (常规治疗) (常规治疗)组成 (n=751) (n=762) 危险性 n (%) n (%) P-Value 下降 % 95 % Cl心血管患病率/死亡率 247 (32.9) 268 (35.2) 0.255 10 (-8.24) CV死亡 90 (12.0) 79 (10.4) 0.455 -12 (-52.17) 心衰 89 (11.9) 127 (16.7) 0.005 32 (11.48) 心梗 50(6.7) 68 (8.9) 0.079 28 (-4.50) 不稳定心绞痛 42 (5.6) 41 (5.4) 0.881 -3 (-59.33) 中风 47 (6.3) 50 (6.6) 0.787 5 (-41.36) 血管重建术 69 (9.2) 60 (7.9) 0.332 -19 (-68.16)诺和龙新进展于肾功能正常或受损的2型糖尿病患者诺和龙的平安性及有效性* 多国家参与的临床试验* 2型糖尿病281例，按肌酐去除率(CLcr)作肾功能分类 正常 (80ml/min)151例 轻度受损(60-80ml/min) 64例 中度受损(40-60ml/min) 44例 重度受损(30-40ml/min) 12例 极重受损(20-30ml/min) 10例* 纳入期：6周，患者继续用原治糖尿病药* 改用诺和龙，1-4周调节剂量期，3个月维持剂量期* 84%患者完成了试验诺和龙于不同肾功者的有效性* 不同肾功能组HbA1c、空腹血糖、总胆固醇、HDL-C、甘油三酯皆无显著差异* 诺和龙对糖代谢疗效与以往治疗相比至少相等， HbA1c于肾功能正常及轻、中度受损者不变；重度受损者增加0.3%；极度受损者降低0.6%* 最终诺和龙用量，肾功能重度和极度受损者较其余组为小(P=0.032)诺和龙于不同肾功者的平安性* 不管肾功能状况如何，诺和龙皆较为平安* 不良反响的类型及严重程度在纳入期及用诺和龙期相仿* 发生不良反响例数与肾功能状况无明显相关* 在纳入期，低血糖的发生率与肾功能受损程度明显相关(P=0.007)；此种情况不见于用诺和龙治疗时(P=0.074)于肾功能正常或受损的2型糖尿病患者诺和龙的平安性及有效性总结诺和龙对2型糖尿病中餐后代谢控制的优越性：血浆游离脂酸FFA变化更符合生理性* 目的：研究诺和龙比照磺脲类对餐后代谢控制是否有优越性* 对象：12例2型糖尿病患者随机分为2组 SU组继续服格列奇特 RE组改服诺和龙* 治疗4周后进行试验 混合餐前15分钟分别服降糖药 试验餐含热量550Kcal，碳水化合物67%，脂肪19%，蛋白质14%及2g标记的葡萄糖诺和龙与餐后血FFA结果* 两组葡萄糖吸收速率相同* RE组血浆胰岛素(mu/L)上升速率较快，20分钟时，RE组为27.1 4.7，SU组为19.4 3.3；但两者峰值相仿。* RE组血浆FFA(mmol/L)被抑制的速率也较快。40分钟时，RE组为0.28 0.06；SU组为0.43 0.07* 150分钟时两组血糖相仿诺和龙与餐后血FFA结论两组在餐后葡萄糖氧化率相仿的情况下，RE组脂酸代谢状态明显更符合生理性，对机体物质代谢明显有益处，有利于提高胰岛素的敏感性，增加下一餐后胰岛素的分泌及肌肉对葡萄糖的摄取糖尿病新药类胰高糖素肽-1GLP-1* 类胰高糖素肽-1 (GLP-1) 是小肠L细胞所产生的激素，其活性形式为GLP-1 (7-36)为胰高糖素原基因转录物翻译后加工的产物* 在进食及高血糖情况下GLP-1释放，具促进胰岛素分泌作用，为肠道同类激素中效应最强者GLP-1的生物学作用* (餐后) 促进胰岛素的释放* 抑制 (餐后) 胰高糖素的分泌* 抑制食欲，延缓胃中食物的排空* 促进胰岛细胞增殖，促进前体细胞分化成细胞，延缓细胞的凋亡以上作用对2型糖尿病的治疗有重要价值2型糖尿病中，GLP-1 水平的降低 GLP-1 必须被持续维持NN2211 是 GLP-1 的衍生物NN2211 - 在男性中一天一次在2型糖尿病患者中,NN2211 注射一次可维持12小时降糖效果在ZDF鼠和db/db鼠中,NN2211 增加?-细胞体积NN 2211 双盲、抚慰剂对照、交替试验NN 2211抚慰剂 p空腹值血浆葡萄糖(mM) 6.9 1.08.1 1.0 *胰岛素分泌率(pmol/分) 179 70163 66*胰高糖素(pg/ml) 66 12 69 16 *餐后AUC(11:30 am-3:30 pm)血糖(mmol/L4h) 7.7 0.610.0 1.8 *胰岛素分泌率(nmol) 118 32106 27胰高糖素(pg/ml4h) 67 16 71 15*胃排空, 3-OMG(mg/dl4h) 100 21 110 18* p 0.05, * p 4 周龄雄性 ICR 小鼠饲以高脂 3 周后腹腔注射 1 次 STZ ，100 mg/kg 以后 4 周继续饲以高脂以及 3 种药物之一 对照组饲以普通饲料，并腹腔注射盐水 1 次 胰岛素受体激活物、PPAR冲动剂及二甲双胍对2型糖尿病小鼠模型效果比拟 餐后 空腹 IP 胰岛素 FFA TG 瘦素 体重 体脂 WAT BAT 血糖 血糖 糖耐量 含量 重量 重量A B C A: PPAR冲动剂 B: 胰岛素受体激活物 C: 二甲双胍PPAR冲动剂* PPAR为转录因子，结构上属于类固醇受体超家族，有3种异形体，PPAR、PPAR、PPAR* PPAR为贝特类 (Fibrates)调脂药的靶点，激活后调控基因转录，如ApoA1、ApoC3提高HDL-Ch，降低甘油三酯* PPAR为TZDs (格列酮) 的靶点激活后调控多种与糖脂代谢有关基因改善胰岛素抵抗，治疗2型糖尿病新型非TZDs的PPAR及PPAR冲动剂* 以人PPAR为靶点，进行高通量筛选，得到一系列能结合PPAR的非TZDs化合物* G 1262570 为 L-酪氨酸衍生物能强力、特异结合PPAR* 研究发现此物还能结合PPAR* 于动物实验及2型糖尿病证实此物能改善糖、脂代谢G1262570 于 2 型糖尿病 (n=376)降低甘油三酯、升高HDL-C的效果 抚慰剂 1mg 2 mg 5 mg 10 mg病例数 67 59 61 58 67基线甘油三酯 (mg/dl) 170 200 185 199 17912周时下降 +3 % -6 % -13 % -30 % -43 %高TG组基线值 269 302 261 322 26812周时下降 -7 % -18 % -9 % -44 % -53 %基线HDL-C (mg/dl) 42 42 42 40 4212周时升高 0 % +4 % +13 % +12 % +15 %2 mg组起，变化即有显著性385例2型糖尿病单用格列本脲 (G)控制不佳者加用G1262570 (mg) 对血脂有利影响 G+安 G+1 G=2 G+5 G+10病例数 56 53 48 54 52基线甘油三酯(mg/d) 194 161 164 140 16812周时下降 +2% -15% -16% -32% -40%高TG组基线值 267 236 307 238 23812周时下降 -11% -23% -20% -42% -48%基线HDL-C (mg/dl) 42 43 44 44 4412周时升高 +1% +12% +13% +21% +23%1 mg组起，变化即有显著性胰岛素的重要伴侣：胰淀粉素INSULIN-AMYLIN* 胰岛细胞可分泌两种肽类激素：Insulin、Amylin* 正常人进混合餐后：Insulin与Amylin并行分泌增加* 1型糖尿病：Amylin明显缺乏，血浆根底状态及餐后皆难以测出* 2型糖尿病：基值尚正常，餐后无明显升高反响* Amylin有何生理作用及临床意义 ?Amylin: 一种神经内分泌多肽激素* 由胰岛细胞产生* 在餐后释放入血* 脑的特定部位有高度密集的Amylin受体通过迷走神经传出途径发挥效应* Amylin 延缓胃中食物的排空* Amylin 抑制餐后胰高糖素 (Glucagon)的释放* Amylin 引起饱足感* 以上作用皆有助于降低餐后高血糖Amylin 类似物：Pramlintide* Amylin为一种 37 肽，不适于药用* 由于其聚集性、粘附性、不稳定性、难溶解性* Pramlintide 为合成的人 Amylin 类似物，Amylin 的25、28、29 位3个氨基酸残基 (分别为丙、丝、丝)被脯氨酸置换* 由此克服了Amylin不利的理化特性，仍保持相等的生物效应Pramlintide用于治疗糖尿病的可能性于1型糖尿病合用Ins及PRM较之单用Ins：* 餐后血糖较低，HbA1c较低* 在治疗达标 (HbA1c 27 4.8 Kg 0.4 Kg2327 3.3 Kg 1.7 Kg 23 0.1 Kg 2.0 Kg谢 谢 各 位 !