黑膏药的生产过程与质量问题的讨论

黑膏药的生产过程与质量问题的讨论作者：张榜明 李静 童星 赵霞 聂蕾 邹梦君 刘应飞 沙衍佚 摘要：黑膏药又称硬膏，系指药材和植物油与黄丹经炼制而成的外用制剂。是祖国医学传统剂型之一，因其疗效确切，药物中毒的危险较小，具有贴甩时间长，可起局部及全身治疗作用处方可随症加减等优点，在临床上具有其独特的疗效，发展至今已有两千多年的历史。近年来的研究取得了较大的进展本文对近年来有关黑膏药基质原料、翻作工艺、薷膏设置及安全防护的研究进行综述，井对其发展趋势进行探讨.关键词：黑膏药 生产工艺 质量问题 安全防护简介：黑膏药系指药材、食用植物油与红丹炼制而成的铅硬膏。黑膏药一般为黑褐色固体，用前须烘软后贴于皮肤上。黑膏药可起保护、封闭和局部治疗作用。通过外贴，还可内治以驱风寒、活血、消痞、壮筋骨、通络止痛，主治跌打损伤、风湿痹痛等，以弥补内服药力不足，其作用比软膏较持久。一、 历史概况 总述：黑膏药是最早的膏药，发展至今已有两千多年的历史，是我国内病外治方面具有突出疗效的精华，为人类治疗疾病方面曾作出突出贡献。在中药五大剂型中，膏药外敷法起源相当早，比到汉代才完全成熟的煎煮取汁法还要早的多，早期的膏药多指动物脂肪或者用动物脂肪为基质，加以药物用来外敷。 发展：魏晋以后，膏药得到推广，并由开始的动物脂肪逐渐转变成现在的黑膏药。熬炼黑膏药的最早记载始于晋代葛洪的肘后备急方(约公元315年)，书中指出用清麻油、黄丹熬炼黑膏药。东晋末年刘涓子撰写的刘涓子鬼遗方中对痈疽使用了薄贴这种剂型，但未有黑膏药制剂的记载。唐代孙思邈(约公元581年_681年)的备急千金要方中首次收载了乌麻膏一个黑膏药剂型，书中对乌麻膏的功能主治、用法用量和制备工艺进行了描述 。宋朝时期黑膏药得到极大发展，广泛应用于各种疾病的治疗，沿用至今的暖脐膏就首创于宋代，金元时期出现了万应膏，明清时膏药已经成为普遍的用药之一，李时珍的本草纲目中详细记载了膏药的方剂和用法 。清代的吴尚先撰写的理论骈文下卷专载膏药158方，介绍了膏药的治病机理和治疗特点，指出：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所以异者源耳，医理药性无二，而法则神奇变幻”，“外治必如内治者，先求其本，虽治在外，无殊治在内也。所以与内治疗并行，而能补内治之不及者，此也”，开创了外治法的新途径 。二、用药机理 皮肤角质层是防止水份蒸发及抵御外部物质入侵的第一道屏障故通过表皮的药物在真皮中很快被吸取。从而认为皮肤的吸收主要通过角质层细胞细胞间隙或通过毛囊、皮肤腺。分子量小的药物能向角质层扩散，而分子量较大的药物则以毛孔厦汗腺为途径的比例增大。药物的透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收入血液循环三个阶段。释放系统指药物从递质中(或基质中)释放出来而扩散到皮肤上；穿透系指药物进入皮肤内而主要对局部起作用；吸收系指药物穿入皮肤后通过血管或淋巴管进入体循环而产生全身作用。三、生产准备阶段（一） 基质及原料的选择 1.油质 植物油油的选择直接关系到药物的质量。炼膏一般选择植物油。棉籽油、糠油、豆油、菜籽油、花生油、混合油均可应用，但较易产生泡沫，炼油时锅应保留较大空隙，以免溢锅。其中，棉籽油虽理论上可熬炼，但用其熬制的膏药质量不好控制。有试验表明，即使精炼后棉籽油亮度亦最差，对皮肤的充血亦最差眼圆演，因此建议最好不用。桐油及动物脂肪油也不宜应用。植物油以麻油为好，优点是杂质少，在熬炼中泡沫较少，可缩短炼油时间，炼取的药油量比其他油多，增加了膏药的制取量，且制成的膏药色泽光亮、性清凉、药性易渗入皮肤、黏性质量好。用精制菜籽色拉油炼制，也获得很好的效果，膏药质量与麻油炼制的黑膏药相近眼猿演。这是由于精制色拉油将油脂中的杂质，如黏液蛋白、游离脂肪酸、磷脂、色素等已去掉。 2.黄丹黄丹又称章丹、铅丹、红丹、东丹、陶丹，为橘黄色粉末，主要成分为四氧化三铅，纯度要求在95以上，以红色者为佳。若含量不足，会在熬制过程中沉淀，形成颗粒状团块，则熬炼时应增加丹的用量以补足。本品含水分时聚集成颗粒，下丹时丹沉于锅底，不易与油充分反应，因此使用前要用铁锅炒干或干燥箱干燥，一般干燥后颜色变为橘红色。有学者在原来黑膏药基质中加入高分子基质和氮酮或以其他基质代替传统黑膏药基质。周德和等眼源演采用氧化锌代替密陀憎下丹，在猿园耀猿苑益时生成能软化的药肉基质。此锌皂基质避免了铅的皮肤吸收，经试贴于人体皮肤圆园澡后未发现局部刺激，粘贴及揭扯性能良好。赵洪武等眼缘演在铅皂基质基础上加入复方高分子基质和猿豫氮酮，与传统黑膏药比较，能明显提高小檗碱的透皮吸收量。（二) 药料处理 传统制法将药料分为粗料和细料两类。一般药料适当切碎，为用油加热、提取作准备。特殊药料需特殊处理，如乳香、没药在冰箱冷冻一夜后立即粉碎；冰片、樟脑可于乳钵中加少量的乙醇研成细粉；肉桂、白芷、细辛等含挥发油类的药物应低温干燥后粉碎；麝香则可在乳钵中研为细粉。特殊药粉一般在摊膏药前投入已溶化的膏药中混匀，贵重药如麝香则在摊涂后撒布于膏药表面。仇法新等眼远演对黑膏药的传统制作工艺进行改进，将一定比例的中草药（除可溶性、挥发性药材）浸于95%的乙醇中放置24h后，加热回流2h，回收乙醇，过滤后的药渣加蒸馏水煎煮提取，浓缩成浸膏，与乙醇浸膏合并，将植物油熬炼至滴水成珠，320以上加章丹制成基质，去火毒后，将基质与所得浸膏锅内文火或水浴加热融化搅拌混匀，待水分完全蒸发后，加入可溶性、挥发性成分混匀即得。改进后的方法以醇提取后水提取，可使脂溶性成分及水溶性成分提取完全且不受高温破坏，可提高药物治疗的有效性及经济效益。四、制作工艺（一）炸药及炼油 炸药及炼油是黑膏药工艺过程中较为关键的步骤药料炸枯要求外焦内黄，此时油温大约为24O250，但在研究中实测，药油在下丹时温度会骤升至340345研究药料中的有机或分经高温炸药后其存在的状态和状况。对于研究、确定黑膏药的工艺质量至关重要陈馥馨等选取已知成分较为明确的黄连、黄芩、大黄、马钱子、川乌作为黑膏药的药料，研究在高温炸药后有机成分的变化情况结果显示，在350高温炸药马钱子的主要生物碱成分仍可检出，200300高温下黄芩甙未检出但黄芩甙元一直存在黄连、大黄、川乌等在200以上时可检出与生药相同的成分，但在300350高温下主要有机成分发生了变化或产生新成分。200或IO0C炸药不能或报少提出有效成分。研究发现黄芩在拉物油中经不同温度加热其中的某些黄酮类成分有不同程度的溶出以250和300溶出较多而350加热，则溶出极少，与传统黑膏药制备中炸料温度是240C260左右相符合，川乌药炸至1O0(药材不变色)及200(外表棕黄内部不变色时)药油样品中还不能检出生物碱当炸料至300时(外枯内焦黄)及35O(内外枯黑)时，药油样品中能明显检出生物碱，说明药材炸料至“外枯内焦黄”时其成分才能提取出来，提示传统工艺中将药材炸至 “外枯内焦黄”有一定的科学道理。炼油的实质是使油在高温条件下氧化，聚合、增稠适合制膏要求炼油温度与时间都会影响黑膏药的粘虚和硬度，强度不宜过355，恒温时间在12小时内软化点影响不大。但无节制延长时间其影响十分显著。反应温度最好在305355之间则对软化点影响较小亦不影响黑膏药粘度用压鳍空气炼油或用强化器装置炼油，前者炼油只需45min，可达到常规炼油“滴水成珠”的程度，且安全不易着火，后法具有相同优点时间更为缩短，只器616min使油聚台增稠反应加速成品的火毒物质丙烯醛也大为降低(二）下丹 下丹工序是黑膏药翻备过程中的重要技术下丹方式一般分为火上下丹和离火下丹，但均有不足之处赵生第等啪改进了下丹工艺实行 湿法低温下丹法，该法丹油接触面积大，反应均匀完全，制成的黑膏药质量稳定是值得推广的下丹方法。江志高等研究了生产中丹油比倒关系，认为在345时丹油比例不能少于6；16,315时不能少于7：16，285时不能少于1：2。选择丹油比倒1：2时反应温度在285345，恒温5lOmin即可制成粘度适宜的产品。陈鸣皋等研究认为丹油配比一般为030.5：1，但还应视铅丹的纯度而定。（三) 去火毒现代研究多认为。火毒的一部分很可能是油在高温时氧化及分解的刺激性低级分解产物，如醛、酮、低级脂肪酸铅盐等，其中一部分能溶解于水，化学稳定性差，或有挥发性，故在水洗、水浸或长期放置于阴凉处可除击近年来具有代表性的击火毒方法有水浸法、喷水法、喷水浸渍法、炸水法等实验表明未去火毒的黑膏药及喷水法得到的水溶液显微酸性，醛、酮反应呈阳性而去火毒的黑膏药则为中性，醛、酮反应呈阴性，说明了未去火毒的黑膏药内确实含有一些醛、酮等刺激性成分，也说明以水浸法、喷水法、喷水浸渍法用于黑膏药均能达到击火毒的目的。(四） 摊涂药膏 将去“火毒”的膏药团块用文火熔化，如有挥发性的贵重药材细粉应在不超过70温度下加入，混合均匀，按规定量涂于皮革、布或者多层韧皮纸制成的裱背材料上，膏面覆盖衬纸或折合包装，与干燥阴凉处密闭贮藏。五、新工艺研究因传统黑膏药的生产工艺劳动强度大所产生烟对人体极为有害，故国内学者对黑膏药的制剂新工艺进行了探讨。刘荣支认为炼油、下丹后制成膏药坨，与所提药材有效成分合井煮炼，最后将油膏降至7080，兑人细料拌匀即可赵洪武等取清油炼油下丹制成膏坨另以蒸馏水、乙醇回流。水煎浓缩三种方法提取的药材有效成分和经粉碎的药料，与膏坨混台拌匀成膏，结果提高了药膏中的药物含量。李卷平等将传统黑膏药制备方法改进为用乙醇提取药材粗粉，回收乙醇后再与黑膏药基质混合得到成品谖方法条件易于控削有效成分大黄素含量较高，定性反应明显，较传统制备方法有一定的优越性赵洪武等对如意金黄散黑膏药进行了现代制备工艺研究，采用低温醇渗漉法提取药斟弓入复方高分子基质和促渗透剂氮酮。通过黑膏药性能、定性定量、透皮吸收和临床疗效的对比研究，表明改进制备工艺后的如意金黄散黑膏药各方面均比传统黑膏药为忧，应用安全、无副作用，是老剂型、新方法的有机结合为发展黑膏药制备工艺提供了初步尝试。六、黑膏药质量问题讨论（一） 基质方面黑膏药的基质可以刺激神经末梢增加体循环。进而加速药物的传递和活血作用。在理论骈文中亦有 “膏以帅药、药以助膏”的论点，说明了基质与药物的相互关系但是该基质亦有不可克服的缺点。1.该基质的原料组成及制备工艺决定了其质量的难控制性,很难得到质量均一的基质；2.是由于其本身的色泽、粘稠度、较差的揭扯性、易污染衣服及铅离子的存在，形成黑膏药走向世界的一个无法克服的障碍。 （二）制备工艺上黑膏药制备工艺中目前争议较大的是基于药物提取的温度及方式。传统提取工艺有一定的科学道理，用薄层层析、气相、红外等方式对某传统黑膏药作了分析，表明药材与油经高温加热后，有效成分破坏很多。综台法渗漉法超滤法传统法。传统黑膏药以油为溶媒，只能提取非极性脂溶性有效成分如游离生物碱、黄酮甙类、树脂、挥发油类等但这些成分在32033O的高温下多半被分解醯坏而挥发掉而水溶性的生物碱盐、某些甙类、氨基酸、糖类等，困不溶于油而难以被提取出来，因此传统高温油炸药料方法严重的形响着黑膏药的内在质量和临床疗效。研究发现油的比重、酸价与软硬度具有明显的负相关实验表明软硬档次与软化点有明显的正相关，与针人度有明显的负相关，软化点与针人度二者乘积与软硬档次亦有明显的负相差由于软化点反映不同温度下黑膏药的物理性状。针人度反映在相同温度下黑膏药的性状，所以二者可作为鉴定黑膏药软硬性状的指标（三）质量控制方面中华人民共和国药典规定黑膏药的质量标准是：“乌黑发亮，油润细腻，老嫩适度，滩涂均匀，无红斑，无飞边缺口，加温后能粘贴于皮肤上，且不移动。”而对含膏量、含药量、基质粘度、软硬度、贴用面积及铅离子含量缺乏定量的客观指标，对黑膏药的贴用时间也未作定量规定,这与制剂现代化的要求相差甚远。七、结论分析 黑膏药是祖国医药古老的剂型之一，上千年的发展历史证明其在为人类治疗疾病方面发挥过重要作用，是我国宝贵的文化遗产中重要的一部分，需加以保护和发扬。结合临床和药效学实验对传统黑膏药的制备工艺进行改进，避免有效成分经高温收到破坏。但是由于膏药的特殊生产工艺和组成成分，对膏药外观及使用，患者安全，操作工人，环境的影响，极大的限制了膏药的发展。目前国际国内透皮吸收制剂市场不断扩大，橡胶膏剂、贴剂、巴布剂等新剂型的出现，极大的抢占了黑膏药的市场，这些剂型以其生物利用度高，载药量大，对皮肤无过敏，刺激，药物有效成分损失较少，制备工艺安全，制备周期短等优点 ，明显改善黑膏药出现的问题。同时口服制剂，注射剂等其他给药途径的剂型的出现也使膏药发展之路举步维艰。今后应当重视临床与实验研究，采用新的无毒的基质载体替代铅丹，对黑膏药的质量控制应从含膏量、含药量、贴用面积、铅离子含量、贴用时间等方面入手，全面地控制黑膏药的内在质量，加强对黑膏药制备工艺的现代科学研究，提升其质量标准，使其生产标准化、质量控制客观规范化。在黑膏药的研究开发中，我们仍要以中医药理论为指导，针对传统膏药自身的限制因素对其提取工艺、基质进行改进，并加强质量控制，使这个千年古老的剂型更好的发挥其临床作用。参考文献：【1】陈馥馨，等中成药1989，（3)，2，1991，l3(9)，6，1988，(3)，1，l989,11(5)，8.【2】赵洪武等中药通报，l985,l0(9)，24.中成药，1995,l7(8)，4.中草药1993I 24(9)，47。【3】逯艳叠等中国中药杂志1991，18(4)，225.【4】 国家药典委员会中华人民共和国药典：2010年版一部S北京：中国医药科技出版社，2010：附录I P【5】 孙登陪，孙张孙氏黑膏药治疗软组织损伤238例J中医外治杂志，2005，14(6)：12【6】 杨贵荣“黑膏药” 临床应用经验介绍J江西中医药杂志，1992(6)：43【7】药剂学，南京药学院主编人民卫生出版杜【8】袁继民，钱月中主编药学名词词典济南出版社，1990.【9】药剂学沈阳药学院主编人民卫生出版杜1984【10】黑膏药新制作方法探讨，何咏梅，邱国俊，张孟生，唐艳，高伟（1. 贵州省黔西南州中医医院药剂科，贵州兴义 562400. 2.贵州苗药药业有限公司质量部，贵州兴义 562400.）【11】国家药典委员会,中国药典,I部 S.北京：中国医药科技出版社，2000:附录I1112.【12】建飞，章怡，徐梅，等.黑膏药的质量控制新方法研究J.中国当代医药，2009，16(5):87-88.【13】郝晓丽，高天爱.河东祖师麻膏质量标准研究 J.山西医药杂志，2004,33(3）：255-256.【14】何海珍，唐建飞，刘秋敏，等.黑膏药过敏性试验及去火毒工艺研究J.浙江中医药大学学报，2009,33（1）124-125.