制药专业实践能力

绪论（一）概述1药品的概念药品的定义药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或功能主治、用法、用量 的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、 血液制品和诊断药品等2药品质量的重要性药品质量的重要性安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性3药典和药品标准（1）药典定义、作 用，中国药典 的版本、中国药 典现行版的结构药典是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。由国家组织药典委员会编纂，并由政府颁布实施，具有法律的约束力；药典在保证人民用药有效安全、促进药物研究和生产上起着重大作用中华人民共和国药典简称中国药典，新中国成立至今已出版了9版；现行中国药典是 2010年颁布的中国药典2010年版；中国药典由凡例、正文、附录和索引4部分组成（2）我国药品的标 准、国家标准及种 类国家药品标准：国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典、国家食品药品监督管理总局（ CFDA）颁布的药品标准（简称局颁标准、注册标准）（二）药品 生产 与GMP1.GMP简介（1）GMP的含义、*GMP的本质含义：药品生产质量管理规范，药品生产和质量控制的基本准则，是一套系统、科学的管理规范 本质：既是一套法规，也是一套质量管理系统（2）世界和中国的第一部GMP1963年美国国会颁布了世界第一部GMP法令1982年，中国医药工业公司制定了药品生产管理规范（试行本），1985年经修订后由卫生部推行颁布，作为行业的GMP正式发布执行1988年，根据中华人民共和国药品管理法，卫生部颁布了我国第一部法定药品生产质量管理规范（1988年版）(3)中国 GMP19981998年修订版：1999年6月颁布，1999年7月1日正式实施年修订版和2010年修订版的颁布和起效2010年修订版：2011年颁布，已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起实施(4)GMP的要素人员是关键、硬件是基础、软件是保障2药品生产与GMP药品生产企业实施GMP的作用保证药品质里和药品安全、有效有利于药品参与国际贸易，加快与国际接轨有利于提高药品生产企业科学管理水平，实现管理的标准化和规范化 有利于加强企业的管理和监督厂房、设 施 与 设 备(一)厂房 的管 理1厂址选择厂址选择应考虑药品的生产环境原则：有利生产、方便生活、节省投资、环保符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护2厂区规划(1)对洁净厂房的规划要求远离生产粉尘、烟雾、有毒害气体的污染源，在污染源的上风侧，并有合适防护距离 其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、生产和滞留*(2)对严重污染 区域，危险品库， 动物实验室的规 划要求锅炉，废水处理，废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域，应置于厂区的主导风下风侧，并与厂内其他厂 房有合适的安全距离。中药材的前处理，提取，浓缩厂房，原料药生产厂房应在制剂厂房下风侧。危险品库设于厂区安全位置，要符合安全防火规范，并有降温，防冻，防爆，消防等安全措施。实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置， 留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。实验动物房应与其他区域严格区分，选在院里有洁净区厂房的下风侧，并保持安静，清洁，无不良外界影响的 地方。其设计，建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。对厂区绿化的要求厂区应绿化，尽量减少漏土面积，宜种植草坪和不长花絮、绒毛的长青灌木，不宜种花，以防花粉污染对排水沟的要求有洁净区的厂房周围不宜设置排水明沟，并且厂区内排水沟渠的设置应避免脏污、恶臭和积水对环境的影响3厂房布 局（1）生产辅助用室的布局要求包括原料暂存室（区）、称量室、备料室，中间产品、内包装材料、外包装材料等各自暂存室（区）、洁具至、工器具清洗间、工器具存放间，工作服的洗涤、整理、保管场所，并配有制水间、空调机房、配电房等；高度一般2.7m左右生活用室的设置包括厕所、淋浴室、休息室等，根据需要设置，宜设置在洁净区外，并不得对洁净区生产不良影响电梯间及机房的设置电梯不宜设置在洁净区内，如确实需要的，电梯间及机房应设置确保洁净区空气洁净度级别的设施，人员和物料使用的电梯宜分开*（4）洁净级别不同的房间布局的原则1. 洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员较少到达及地方；2. 不冋洁净级别要求的洁净室（区）宜按洁净级别登记要求的高低由里向外布置，洁净区与非洁净区之间，不冋级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa,必要时，相冋洁净度级别不冋功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度，并有指示压差的装置；3. 相同空气激动级别的洁净室（区）宜相对集中4对厂房的一般要求（1）产尘操作间的要求产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁制剂原辅料称量室要求通常应当在专门设计的称量室内进行*（3）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药品产品利影响的非药品产品5对厂房的特殊要求(1)生产咼致敏性 药品(如青霉素 类)或生物制品的 厂房要求必须采用专用的独立的厂房、生产设施和设备青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口*(2)生产B -内酰 胺结构类药品、性 激素类避孕药品 的厂房要求必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备*(3)血液制品的生产厂房要求应当为独立建筑，不得与其他药品公用，并使用专用的生产设施和设备*(4)中药标本室的厂房要求应当与生产区分开(二) 设施 的管 理1.空调净化设施(1)空调净化的含义应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求(2) 一般洁净区的温湿度要求温度要求：18-26 C湿度要求：45%-65%*(3)操作人员戴与不戴口罩、运动与静止对发菌、发人戴与不戴口卓的发菌量之比为1:7-1:14人的发菌数与发尘数之比为1:500-1:1000操作者穿洁净工作服静止时每人发尘数相当于活动时的1/5-1/3尘的影响(4)气压差控制洁净区与非洁净区之间、不冋级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa可以通过调节净化空调系统的送风和回风比例控制压差，需控制压差的房间应当设有压差表2仓储设施(1)待验物料、不 合格、退货或召回 的物料或产品的 仓储要求如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入 不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放(2)物料取样区的要求应当有独立的物料取样区，取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致3.质里控制实施质量控制实验室的设置要求质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性核素的实验室还应当彼此分开实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域和设施用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存4.辅助设施洁净室(区) 与非洁净室(区) 之间设置缓冲设 施的要求洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施，人流、物流走向应合理(2)盥洗室与维修间设置的要求更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并且与使用人数相适应；盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通 维修间应当尽可能远离生产区5.其他设施*(1)照明设施的照度要求主要工作室：照度值不低于300lx辅助工作室、走廊、气闸间、人员净化和物料净化用室：可低于300lx，不宜低于150lx对照明要求较高的部位可增加局部照明，非生产房间一般不宜低于100lx(2)噪声控制要求动态测试时不宜超过 75dB，噪声设施的设计和设置不能对洁净室的净化环境造成不利影响(3)洁净室消防设必须按照建筑设计防火规范和洁净区厂房设计规范的要求从防火分区、疏散距离、安全出口、消防口、施的必要性消防门等方面合理设计布局*(1)设备所用润滑剂、冷却剂要求不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食品级或级别相当的润滑剂1药品生产设备(2)过滤器要求尽可能不脱落纤维；严禁使用含石棉的过滤器；不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成 不利影响设计选型(3)密闭设备、管道要求生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外(三) 设备 的管 理难以清洁的设备或部件要求专用2药品生*(1)关键设备的确认和计划性维护火菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用产设备(2)进入无菌生产运行、清区的生产用气体压缩空气、氮气、但不包括可燃性气体均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性洁、维修的要求及保养(3)生产设备清洁和维修保养的意义保证设备不对药品生产污染设备本身不对生产环境生产不良影响*(4)生产和检验 用衡器、量具、仪 表、记录和控制设 备及仪器的校准 和检查要求应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备及仪器进行校准与检查， 并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。应当确保生产与检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备及仪器经过校准，所得的数据准确可靠。 应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器 具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准的有效期。不得使用未经校准、超过校准期、失准的仪器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。3药品生产设备管理(1)进入洁净区维 修保养设备的有 关人员要求应按有关规定进行人净、物净处理，穿着相应洁净区规定的服装进入无菌室，应使用无菌设备的工具和零配件特殊药品设备 必须专用的要求青霉素类等高致敏性药品；B -内酰胺结构类药品；避孕药品；激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；灭活疫苗(包括基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物；卡介苗和结核菌素；致病性芽孢菌、炭疽杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌 和破伤风梭状芽孢杆菌制品；血液制品(四) 制药 用 水管 理1制药用水的概念(1)制药用水的类别饮用水、纯化水、注射用水、火菌注射用水(2)四种制药用水的概念饮用水：天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准纯化水：饮用水经烝馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求；必须在防止细菌内毒素生产的设计条件下生产、贮存分装灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得；不含任何添加剂2制药用(1)制药用水的质制药用水应当适合其用途，并符合中国药典的质量标准及相关要求；制药用水至少应当采用饮用水。水的管理里要求无菌原料药精制、无菌药品配置、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。制药用水的贮存和使用管理贮存：纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环贮存， 注射用水可采用 70C以上保温循环贮存。应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。使用：应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不冋的中药材不得冋时 在同一容器中洗涤。中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水机 构 与 人 员(一)机构管理1.机构组成(1)硬件是基础，人员是关键，机构是框架机构是围绕着人员而构建的，机构是人员能够发挥关键作用的场所和依托；同时人员又是机构功能、效率、活力 的来源组织机构的独立性和独特性独立凸显了质量管理部门在机构中的独特地位，所有揭示了质量管理部门的职责范围，这是机构设置的一个核心 问题2.机构职能*质量管理部的部门职能确疋质量管理体糸的范围；建立质量方针、质量目标和质量计划；制疋质量责任制，确定质量保证和质量控制冈位人员职责；整合相关资源，组织企业进行GMP自检；制订和修订物料、中间产品和成品的内控标准，拟订取样和留样制度与检验相关规程；审核成品放行前批生产记录，决定成品放行；评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供依据；对原料、中间产品及成品 留样进行留样观察或加速破坏试验，并出具留样观察小结及总结报告；审核不合格品处理程序；决定物料和中间产品的使用；核对清场情况，签发“清场合格证”；检查生产前准备工作，签发“准产证”；校对标签、使用说明书，使之与药监部门批准的内容、式样和文字相一致，监督销毁因质量原因退货和收回的药 物制剂与残损、印有批号的剩余标签等；组织并会冋有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估；制订并执行检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（对照品）、滴定液、培养基和实验动物等管理规程；牵头进行用户访问、处理质量投诉、布朗反应报告、质量问题退货及产品回收等工作；对物料、中间产品和产品进行检验，并做好检验记录，并出具检验报告书；监测洁净室（区）的尘埃粒子数和微生物数；监测工艺用水的质量情况；其他与药品质量相关的一切活动的管理（二）人员管理1人员管理的原 则性要 求药品生产相关五大要素中人员的核心作用人是影响药品质量诸因素中最活跃、最积极的因素；建立并保持良好的质量保证体系贯穿药品生产和质量控制的全过程，以及组织、参与、落实药品生产企业的其他所有活动均依赖于人（2）人员管理特别强调之处质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员；其他部门人员的职责通常不得委托给他人； 关键人员应当为企业的全职人员，不得兼职；要有足够数量、适当资质和相应实践经验的人员；要有书面的岗位工作职责；岗位职责不得遗漏、不得重复，交叉职责应有明确规定；个人承担的职责不宜过多；所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求； 所有人员必须经过培训并考核，合格后方能上岗2关键人 员(1)关键人员的资历要求企业负责人：无质量管理负责人： 药学或相关专业；本科及以上；中级或执业药师；5年生产和质量管理，至少 3年质量管理实践经验生产管理负责人： 药学或相关专业；本科及以上；中级或执业药师；3年生产和质量管理，至少 1年生产管理实践经验质量受权人：药学或相关专业；本科及以上；中级或执业药师；5年生产和质量管理，从事过药品生产过程控制和质量检验工作质量受权人的特别要求企业质量受权人和质量管理负责人可以为同一人；但是质量受权人和企业负责人一般不允许兼任对于质量受权人在企业组织架构中所处的位置，应该与质量管理负责人和生产管理负责人并列新版GMP强调了质量受权人最核心的职责是批准执行产品的放行*(3)血液制品生 产企业关键人员 的要求企业负责人：具有血液制品专业知识生产管理负责人： 具有相关专业知识，至少有 3年从事血液制品生产或质量管理的实践经验质量受权人和质量管理负责人：具有相应专业知识，至少具有 5年从事血液制品生产或质量管理的实践经验，并且从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作3人员培(1)人员培训的目对象：管理人员、生产相关人员、质量相关人员、其他人员训的、意义与对象意义：适应环境的变换，满足市场的需求，满足员工自我发展的需要，提高企业效益目的：从事产品质量相关工作的人员达到所必须的能力，让所有人员明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP要求，确保人员认识到所从事活动与产品质量的相关性和重要性，为实现质量目标作出贡献人员培训的类型、需要再培训的情形类型：入职培训、岗位培训、继续培训再培训：国家发布新GMP和新药品相关法规时，需及时培训；新GMP文件颁布后、生效前应及时培训；GMP文件修订后、生效前应及时培训；发生偏差后进行的培训，根据调查和原因分析，为防止同样原因再发生而进行 培训；人员变更岗位后，需进行培训；公司质量审计中的整改要求对相关人员重新进行的培训；根据公司各部门、 各岗位反馈的各种计划外培训需求进行的培训(3)培训的内容药品生产质量管理规范；岗位操作理论知识，如岗位操作法和标准操作程序；实践操作技能；从事新工作前的知 识和技能培训；职业道德规范；安全知识；人员卫生；从事特殊要求的药品相关工作应进行的专门技术培训四 制 药 卫 生(一)概述卫生概念(1)卫生的概念在GMP中是指生产过程中使用的物料和产品以及过程保持洁净(2)GMP卫生包括的范围环境卫生、工艺卫生、人员卫生(二) 洁净 室的 净化 与处 理1空气净化技术(1)初效、中效、高效过滤器滤除的尘粒大小初效过滤：5m以上中效过滤：1-5 i m亚咼效过滤或咼效过滤：0.5 i m以下*(2)空气滤过机制拦截作用，吸附作用*(3)制冷技术制冷机、热泵和联合机2洁净室(1)洁净室标准：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶的区域、放置与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装洁净区A、B、C、D四个级别的划分、各洁净级别空气悬浮粒子、洁净配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区域的环境洁净度B级：无菌配制和灌装等高风险操作的A级洁净区所处的背景区域C级和D级：无菌药品生产过程中重要程度较低的操作步骤所处的洁净区域 各级洁净级别空气悬浮粒子区微生物监测的悬浮粒子最人兀许数/m3动态标准洁净度级别静态动态 0.5 m 5.0 卩 m 0.5 m 5.0 mA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净区卫生物检测动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌表面微生物(90mm)cfu/4h接触(55mm)cfu/ 碟5指手套cfu/手套A级V 1V 1V 1V 1B级10555C级1005025-D级20010050（2）无菌药品的生最终火菌产品生产操作产操作环境选择C级背景下的局部 A级：高污染风险的产品灌装（或灌封）的要求C级：产品灌装（或灌封）；高污染风险产品的配置和过滤；眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配置、灌封（或灌装）；直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级：扎盖；灌装前物料的准备；产品配制和过滤、直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 非最终灭菌产品的无菌生产操作B级背景下的A级：处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、扎盖等；灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的 转运和存放；无菌原料药的粉碎、过师、混合、分装B级：处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密 闭容器内的转运和存放C级：灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；产品的过滤D级：直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌*（3）生物制品生 产操作洁净级别B级背景下的局部 A级：附录无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序；灌装前不经除菌过滤的制品的配制、合 并等C级：体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装D级：原料血浆的合并、组分分离、分装前的巴氏消毒；口服制剂的发酵培养密闭系统环境；酶联免疫吸附试剂 等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装3洁净室的气流方向*洁净室的空气流向：层流和絮流层流：洁净室的空气呈平行状态，气流中的尘埃不易互相扩散，能保持室内的洁净度；分为水平层流、垂直层流 絮流：洁净室的空气流动呈不规则状态，气流中的尘埃易互相扩散，由于送风口与出风口的安排方式不冋，絮流 又呈现不同的形态4洁净室环境质洁净室环境质量控制要求1保持洁净区内所有建筑物表面光滑，洁净，完好，不产生渗透作用，并能够耐受各种清洁剂反复使用和消毒； 门，窗，各种管道，灯具，风口及其他设施，墙壁与地面的交界处等保持洁净，无浮尘。量控制2. 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其他洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计，布局和维 护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防止倒灌。与外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的 侵入。3. 缓冲（气闸）室，传递柜，传递窗等缓冲设施的两扇门不能冋时打开。在不工作时，注意关紧传递设施的门。4. 洁净区内的人数应当严格控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产洁净区外进行。凡在洁净区工作的人员（包 括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药物的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的 基础知识。未接受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行 特别详细的指导和监督。5. 洁净区内进行各种操作活动要稳，准，轻，不做与工作无关的动作，各种活动（操作）应限制在最低限度。6. 洁净区内所有物品应定数，定量，与本区域生产无关的物品不允许带入。7. 所用各种器具，容器，设备，工具需用不发尘的材料制作，并按规定进行清洁，消毒后方可放入洁净区。应尽 量减少使用不易清洁的凹陷和突出的壁架，橱柜和设备。8. 使用后的清洁卫生工具要及时清洗工具，消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具间内规定的位置。用前，用后 要检查抹布，拖把是否会脱落纤维。9记录用纸，笔需经洁净处理后方可带入洁净区。所用纸笔不发尘，不能用铅笔和橡皮，而应用签字笔。洁净区 内不宜设告示牌，记事板。10. 生产过程中的废弃物应及时放入洁净而不产尘的容器和口袋中，密闭后放在洁净区内指定地点，并按规定在 工作结束后将其及时清除出洁净区。洁净区空调宜连续运行，工作间歇时空调应做值班运行，保持室内正压，以 防止室内结露。11. 洁净室不宜安排一日24小时生产，每天必须有足够的时间用于清洁和消毒。更换品种要保证有足够的时间间 歇，用于清场，清洁与消毒。12. 必须保证洁净室维持在规定的洁净度等级环境下，并定期监测。13. 按空调净化系统清洁消毒管理规程，空调净化系统清洁消毒标准操作规程定期清洗回风滤网和定期清洗更换空气过滤器。（三）工艺卫生1物料卫生概念生产过程中使用的物料按卫生标准和检验规程进行检验，按清洁程序进入生产操作间或仓库，并按标准规程称量、配料、投料生产（2）保证物料卫生的方法投入生产的原辅料必须符合药用标准，不洗即用的内包装材料、容器，其生产环境的空气洁净度级别必须与药品生产相一致；生物制品中动物源性的原材料，使用时要严格把关，并且要有详细记录；用于疫苗生产的动物应是洁净级别以上的动物；物料进入生产区前，应在拆包间除去第一层外包装；应根据产品工艺规程选用适宜的工艺用水；生物制品生产用注射用水在制备后6小时内使用；制备后 4小时内灭菌的，可在 72小时内使用，或米用 70C以上保温循环贮存；应根据验证的结果规定工艺用水的监测周期，确保工艺用水符合质量标准的要求；与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体等应经净化处理，符合生产要求（3）物料进入洁净室的程序非无菌药品生产物料（一般生产区 -洁净区）：在外包装清洁、消毒处理室除去最外层包装，不能脱外包装的应对 外包装进行洗尘或擦洗等处理，经有出入连锁的传递窗或气闸室进入洁净室（区）不可灭菌药品生产物料（一般生产区-洁净区）：在外包装清洁、消毒处理室对外包装净化处理并消毒后，经有出入连锁的传递窗或气闸室进入消毒缓冲室，再次消毒外包装后，进入备料室非无菌药品生产物料（洁净区-一般生产区）：应经带有连锁的传递窗或气闸进行传递不可火菌药品生产物料（洁净区-一般生产区）：应经缓冲室、传递窗或气闸室进行传递2生产过程的卫生管理（1）常用消毒剂及用途酚类：甲酚皂（来苏），皮肤、地漏醇类：乙醇，皮肤、工具、容器、设备表面活性剂类：苯扎溴铵（新洁尔灭），皮肤、工具、容器、设备；度米芬（消毒宁）、氯已定（洗必泰），皮肤氧化剂类：过氧乙酸，塑料、工具、容器、药材、皮肤消毒、空气消毒醛类：甲醛，熏烝无菌室（2）洁净区生产前净化空调系统必须自净洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始无菌药品生产 过程中要求的工 艺时间间隔无菌药品液体制剂直接接触药品的包装材料、设备、容器、工具和其他物品从清洗、干燥、灭菌到使用的时间：4小时以内药液从配制结束到过滤结束的时间：不超过6小时；从灌封开始到灭菌开始的时间：不超过6小时非无菌药品液体制剂药液冲配制从配制结束到过滤结束的时间：6小时内完成；从灌封开始至消毒开始：6小时内完成3工艺用水卫生（1）工艺用水含义药品生产过程的用水统称为工艺用水，分为饮用水、纯化水和注射用水（2）工艺用水的储 存和分配：工艺用 水的分配、滤过要 求，输水管道和储 罐的材质、连接方 式纯化水和注射用水的制备、储备与分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角；纯化水的输水管道应采用无毒、耐腐蚀、易清洁且适宜于各种温度的材料，如工程塑料（PVC、ABS ）、不锈钢（316L、304、304L、等，要求内壁光滑；注射用水的输水管道只能选用优质低碳不锈钢材质，如216L,且要求内壁光滑；纯化水、注射用水的储罐材质应选用优质不锈钢，如316L、304或304L ；储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，如0.22卩m聚四氟乙烯过滤器纯化水和注射用水的管道采用卡箍连接纯化水可采用循环贮存，注射用水可采用70 C以上保温循环贮存工艺用水的取样点、检验时间和频次取样点：一般选在制水点出口、用水点出口、储水罐出口等检验时间和频次：新安装的制水设备投入供水前，应连续制水，连续取样3周(四)人员卫生1人员卫生管理健康管理要求全体员工必须每年体检一次，并建有员工健康档案(2)个人卫生要求：洗手和其他部位的卫生手的卫生：手的洗涤要用流动的水，同时用洗涤剂或液体皂洗涤，在生产场所不能使用固体肥皂，应使用液体皂 洗手，液体皂应放在洗手池上方的专用装置里身体其他部位的卫生：药品生产人员必须定期洗澡、勤理发、勤剪指甲、不留胡须、生产操作时不佩戴手表、首 饰，不涂抹化妆品，冋时必须对身体尤其是口、鼻、头发部位进行有效覆盖，防止对药品产生污染2人员净化进入洁净室程序进入C级、D级洁净室：放好个人物品、换鞋、更衣、洗烘手、手消毒、进入洁净区进入B级、A级洁净室：换鞋、脱外衣、脱内衣、洗手脸腕、穿无菌内衣、手消毒、穿无菌外衣、换无菌鞋、手 消毒、气闸室、不可火菌产品生产区3工作服清洁(1)工作服选材、样式选材：发尘量少，不脱落纤维和颗粒性物质，不起球、不断丝，质地光滑，不易产生静电，不黏附粒子，洗涤后 平整、柔顺、穿着舒适。洁净室内用不易发尘及不磨损地面的软底鞋。洁净室用的手套不能脱落颗粒或纤维。样式：不冋区域的工作服样式、颜色分明，易于区分识别，有个人编号。不冋空气洁净度级别的工作服不能混用。 式样及颜色由企业自定，以线条简洁、颜色淡雅、洁净为宜。无菌工作服还必须包盖全部头发、胡须及脚部，并 能阻止人体脱落物(2)工作服的清洗由专人负责洗涤，专人保管、发放并登记。更换下的工作服应分区域集中，装入专用容器中，有明显标记。不冋颜色、款式的工作服不能冋时在冋一洗衣机内洗涤。无菌工作服灭菌后2日内使用，否则要重新灭菌，袋上应标明有效期(五)1火菌法(1)湿热火菌的四热压火菌法：系指利用咼压饱和水蒸气加热杀火微生物的方法火菌 法与 无菌 操作种方法流通蒸汽灭菌法： 系指在常压下，采用100 C流通蒸汽加热杀灭微生物的方法煮沸火菌法：系指将待火菌物置沸水中加热火菌的方法低温间歇火菌法： 系指将待火菌物置于 60-80 C的水或流通蒸汽中加热60分钟，杀火微生物繁殖体后，在室温条件下放置24小时，让待灭菌物种的芽孢发育成繁殖体，再加热灭菌、放置使芽孢发育、再次灭菌，多次反复，直到杀灭所有芽孢*(2)影响湿热灭菌的主要因素、灭菌参数影响因素：微生物的性质与数量，蒸汽性质，药物性质，介质性质灭菌参数：F0值，F值辐射火菌：紫外线火菌及注意事项适用于照射物表面火菌、无菌室空气火菌及纯化水火菌，不适合于药液的火菌及固体物料深部的火菌 注意事项：紫外线灯管的杀菌力一般随适用时间的延长而衰减，应及时更换灯管；杀菌作用随菌种不冋而不冋， 如杀真菌的照射量要比杆菌大40-50倍；室内相对湿度大于 60%，照射量应相应增加；通过实验确定照射时间；当需要照射较隐蔽的设备内表面等深层部位时，可选用各种型号的紫外线灯车；紫外线照射灯的安装形式及高度 根据实际情况调整；应用时要制定并遵守严格的操作，注意安全防护(4)化学灭菌法气体灭菌法：臭氧、环氧乙烷、甲醛，适用于设备和设施等的消毒，而且特别适用于生产厂房的空间和设备设施表面消毒药液灭菌法：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1%-0.2%苯扎溴铵(新洁尔灭)溶液、甲酚皂溶液，适合于皮肤、无菌器具和设备的火菌2无菌操作法无菌操作室环境的火菌方法无菌操作室环境火菌：甲醛溶液加热熏蒸法室内空间的用具、地面、墙壁：消毒剂擦拭消毒，物品尽量用热压灭菌法灭菌3微生物限度检(1)微生物限度检 查法的洁净度级在环境洁净度为 B级下的局部洁净度为 A级的单向流空气区域内查别要求(2)微生物限度检 查法的细菌培养、 真菌、酵母菌和控 制菌的培养温度细菌培养温度：30-35 C真菌、酵母菌培养温度：23-28 C控制菌培养温度：35-37 C五 质 量 管 理(一)F=p 曰. 质量管理概述1概述(1)质量的含义、药品质量管理的分类、全面质量官理的含义质量：从本质上是产品、过程或服务所具有的某种能力属性，具备了这种能力，就能满足人们的需要，第一层次 是产品、过程或服务必须满足规定的或潜在的需要；第二层是质量是产品、过程或服务所固有的特征和特性的总 和药品质量管理分类： 制定药品质量方针和质量目标、设定质量职责，质量策划、质量控制、质量保证、质量改进 全面质量管理：在考虑到充分满足用户需求的前体下，为了能够在最经济的水平上进行市场研究、设计、生产和 服务，把企业各个部门的设计质量、过程控制质量和质量改进等活动构建成一体化的有效体系*(2)质量管理发展的四个阶段经验管理阶段、检验管理阶段、统计管理阶段、现代管理阶段(3)GMP 与 ISO 族标准ISO :国际标准化组织 ISO9000、ISO14000GMP是法规、ISO族标准是行规(4)质量管理的原则单位的顶级领导者用于领导组织进行业绩改进的指导原则*(5)药品生产质量管理的基本要求制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；生产工艺及其重大变更均经过验证； 配备所需的资源；应当使用标准、易懂的语言制定操作规程；操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作； 生产全过程应当有记录，偏差均经过调查处理并记录；批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥 善保存、便于查阅；降低药品发运过程中的质量风险；建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生2药品质量管理体系的 建立(1)质量官理体系的概念在质量方面指挥和控制组织的管理体系质量官理体系的特点符合性、唯一性、系统性(组织结构、程序、过程、资源)、全面有效性、预防性、动态性、持续受控性*(3)质量管理体 系的建立先决条件、必须满足的目标、基本内容(4)质量官理机构的设置保证质量管理部门及其主管人员在质量保证中的地位和作用，必须确保有责、有权、有利机构分层：QA、QC ； QA、QC、QM ;三级质量管理体系质量保证的职能制订和修订物料、中间产品和产品的内控标准；制订取样和留样制度；审核清场情况，签发“清场合格证”，检查生产前准备工作，签发“准产证”；决定物料和中间产品的使用；审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；评 价原料、中间产品及产品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供依据；制订质量管理和检验人员职 责；校对标签、使用说明书，使之与药监部门批准的内容、式样和文字相一致；监督销毁因质量问题退货和收回 的药物制剂与残损、印有批号的剩余标签等；审核不合格品处理程序；组织企业进行GMP自检；会冋有关部门对 主要物料供应商质量体系进行评估；牵头进行用户访问、处理质量投诉、不良反应报告、质量问题退货及产品收 回等工作质量控制的职能制订和修订检验操作规程；制订并执行检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品、滴定液、培养基和实验动物等 管理规程；对物料、中间产品和成品进行取样、检验和留样，并做好检验记录，并出具检验报告书；监测洁净室 的尘埃粒子数和微生物数；监测工艺用水的质量情况；对原料、中间产品及成品留样进行留样观察或加速破坏试 验，并出具留样观察小结及总结报告（二）1.质量保质量保证的概念质量保证是为了提供足够的信任表明实体能够满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有F=p 曰.质量保证管理证的概念计划、有系统的活动2.质里保证系统*质量保证系统的要求药品的设计与研发体现本规范的要求：生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；管理职责明确；采购和使用 的原辅料和包装材料正确无误；中间产品得到有效控制；确认、验证的实施；严格按照规程进行生产、检查、检 验和复核；每批产品经质量受权人批准后方可放行；在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适 当措施；按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性3.药品生产企业 质里保 证的内 容(1)物料和产品发行的要求物料放行：物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密闭性的检查情况与检验结 果；物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；物料应当由指定人员签名批准放行 产品放行：在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和GMP规范要求；药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；每批药品均应当有质量受权人签名批准放 行；疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放 行前还应当取得“批签发合格证”(2)持续稳定性考察的对象、考察的批/频次对象：主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察考察批/频次：应当能够获得足够的数据，以供趋势分析；通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产(3)变更的风险评估、偏差档案的内容要求变更都应当评价其对产品质量的潜在影响；改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备 以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估；如果变更可 能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等情况均应当有记录，并立即报告主管人员 及质量管理部门，应当有清楚的说明*(4)纠正和预防对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量检测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定措施的操作规程内容要求已有和潜在的质量问题；调查与产品、工艺和质量标准系统有关的原因；确定所需采取的纠正和预防措施，防止 问题的再次发生；评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变 更应当予以记录；确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人；确保相关信息以及纠正 和预防措施已通过高层管理人员内的评审供应商的现场质量审计由质量管理部门会冋有关部门针对主要物料供应商(尤其是生产商)的质量体系进行的质量评估方式*(6)产品需要进行质量回顾分析的情形产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；关键中间控制点及成品的检验结果；所有不符合质 量标准的批次及其调查；所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；生产工艺或检验 方法等的所有变更；已批准或备案药品注册的所有变更；稳定性考察的结果及任何不良趋势；所有因质量问题造 成的退货、投诉、召回及调查；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；新获批准和有变更的药品， 按照注册要求上市后应当完成的工作情况；相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 委托生产或检验的技术合冋履行情况(7)投诉与不良反应报告的要求建立投诉与不良反应报告操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序；主动收集药品不良反应，对不良 反应应当详细记录、评价、调查和处理；建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员 负责管理(三)F=p 曰. 质量控制管理1.质里控制的概念质量控制的概念为了达到质量要求所采取的作业技术和活动2.质量控制的内容质量控制的基本要求应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；应当有批准 的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察， 必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；由经授权的人员按照规定方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；检验方法应当经过验证或确认；取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记 录；物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的 留样包装应当与最终包装相同3.质里检 验(1)质里检验标 准：原料、辅料、 包装材料和成品 质量标准的依据原料质量标准依据： 以法定药品标准为依据，其中中国药典、局颁药品标准均以现行版本为准，生物制品依据中国生物制品规程，地方的中药材、中药饮片按地方中药材炮制规范检验辅料质量标准依据： 药品标准、食品标准、企业标准包装材料质量标准依据：国家标准GB系列、行业标准 YY系列、企业标准成品质量标准依据： 法定药品标准、内控标准取样：取样的 件数和数量要求取样件数：化学原料药及一般原辅料总件数nW 3时，每件都取样；n为4-300时，取样量为n+ 1； n300时，取样量为n 1/2+1中药材取样：总件数W 5时，逐件取样；V 100件时，取样5件；100-1000件时，按5%取样；1000件时，超过 部分按1%取样；贵细药材逐件取样取样数量：每个样品的取样量一般应为全检所需数量的3倍*(3)质量检查的要求：需进行检验方法验证的情形米用新的检验方法；检验方法需变更的；米用中国药典及其他法定标准未收载的检验方法；法规规定的其他需要验证的检验方法(4)留样：成品和 物料留样的要求成品的留样：每批药品均应当有留样；留样的包装形式应当与药品市售包装形式相冋，原料药的留样如无法采用 市售包装形式的，可采用模拟包装；每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两 次全检；留样观察应当有记录；留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后1年物料的留样：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样，应当至少满足鉴别的需要产品质量判中心化验室出具的该批产品检验合格报告书；断：判断产品合格的先决条件批生产记录，经质量部门审核后确认整个全过程符合要求，方可判断为合格；若产品经检验只要有一个项目不合 格，或批生产记录审核不通过，那么本批产品应判为不合格质量检验记录 管理：批检验记录 及检验报告书的 保存期限保存至药品有效期后 1年，至少保存3年(四)F=p 曰.质量风险管理1风险管理的概念(1)危害和风险的概念、风险管理的含义危害：是指对健康造成的损害，包括由产品质量损失或可用性问题所导致的危害风险：是指危害发生的可能性及危害的严重性的集合体；其中可能性指危害的可能性和频率；严重性指危害的后 果的严重程度风险管理的含义： 企业风险管理是对企业内可能产生的各种风险进行识别、衡量、分析、评价，并适时采取及时 有效的方法进行防范和控制，用最经济合理的方法来综合处理风险，以实现最大安全保障的一种科学管理方法*(2)风险管理的工具基本的风险管理促进方法；故障模式与影响分析；故障模式、影响及严重性分析；故障树分析；危害分析及关键 控制点；危害可操作性分析；初步危害分析；风险分级及过滤；其他统计支持工具(3)质量风险管理的含义对药品质量风险的管理(4)风险管理的类型药品设计的质量风险、药品生产的质量风险、药品使用的质量风险2风险管理的程序(1)风险评估程 序：风险识别、风 险分析、*风险评 价风险识别：风险管理部门运用一定的方法，系统地、连续地认识所面临的各种风险以及分析风险事故发生的潜在 原因的行为风险分析：对于已经识别的风险进行风险性评估，应采取定性与定量相结合的方法进行风险评价：对风险控制的情况进行审查和评价；观察系统是否有超出当时风险衡量所在状态的情况，是否有必要通过技术改进或采取其他措施降低风险（2）风险控制的四种基本方法风险回避、损失控制、风险转移、风险保留六 物 料 与 产 品 管 理（一）概述1物料和产品的定义（1）物料的定义用于药品生产的原料、辅料和包装材料等产品的定义包括药品的中间产品、待包装产品和成品2物料和产品质量标准企业内控标准或法定标准药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准；药品上直接印字所用油墨应当符 合食品标准要求；进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定药品的中间产品、待包装产品和成品也应该符合相应的企业内控标准或法疋标准，以便于验收、周转、储存、运 输和发运3物料和产品管理要求*物料和产品接收记录的内容交货单和包装容器上所注物料的名称；企业内部所用物料名称和代码；接收日期；供应商和生产商的名称；供应 商和生产商标识的批号；接收总量和包装容器数量；接收后企业指定的批号或流水号；有关说明（如包装情况）（二） 物料 采购 与入 库管 理1物料购进管理（1）物料购进的原则必须按内控质量标准的要求和采购计划去采购（2）物料购进所需准入证照原料、药用辅料：药品生产许可证、营业执照；药品经营许可证、营业执照进口原料药、药用辅料、中药材、中药药品：药品经宫许可证、进口许可证、宫业执照直接接触药品的标准材料、容器和印刷品：营业执照、特种印刷许可证、包装装潢印刷许可证、营业执照 纸箱：纸箱生产许可证、营业执照2物料入库管理（1）物料