项目6科技进步奖

项目6：科技进步奖胃癌高发因素及其诊疗新技术研究一、项目简介胃癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤。中国约占全球每年胃癌新发病例的42%，而甘肃作为我国胃癌高发区之一，胃癌的发病率和死亡率均位居全省恶性肿瘤之首位。因此，针对胃癌这一重大民生问题开展研究，进一步降低甘肃省胃癌发病率和死亡率，对于甘肃省健康扶贫、实现健康中国战略具有重要意义。项目对甘肃省30年胃镜检查的643429人次进行系统分析，胃癌总检出率为5.30，河西地区胃癌检出率7.9%，陇南地区3.72。对甘肃省少数民族聚居区的胃癌发病情况调查研究，结果显示藏族检出率最高，回族次之，汉族最低。发病部位汉族、藏族以胃窦高发，回族以胃体高发。病理类型中低分化腺癌占86.52%。建立了甘肃省胃镜检查统计数据库。研究表明，PARP-1、SOD1、SOD2、P53和维生素B12基因多态性能增加胃癌发生的风险，与胃癌高危因素（低Zn高Fe、高亚硝酸盐、高盐饮食、生活习惯）存在着交互效应。研究表明甘肃省河西地区胃癌患者幽门螺杆菌（H.pylori）感染率为73.5%，高于全国平均水平。研究了H.pylori诱发胃癌的新机制：H.pylori诱导CIP2A高表达、诱导TGF-1启动子区发生高甲基化、激活Notch通路，促进胃癌的发生。揭示了H.pylori感染与易感基因IL-10、PARP存在交互作用，协同促进胃癌的发生。采用循证医学方法对H.pylori感染阳性的缺铁性贫血患者抗H.pylori治疗进行研究，该研究成果被纳入目前最具影响力的国际H.pylori治疗指南及中国指南而广泛应用。采用H.pylori临床株分离培养和药敏试验结果，指导甘肃省胃癌高发区的抗H.pylori治疗。创新性的开发了一系列胃癌早筛早诊新技术。首次利用聚多巴胺(PDA)成功合成了检测生物靶蛋白的AgPDA和AuPDA的SERS探针，可提高早期胃癌检出率。研发了基于AMY1A蛋白和APOA4蛋白的早期胃癌诊断试剂盒，并研发了含有9个易感基因的胃癌检测试剂盒。采用血清胃蛋白酶原法结合胃镜开展早期胃癌筛查，取得良好效果。深入研究了甘肃道地药材苦豆子提取物苦参碱的抗癌机制，首次发现苦参碱杀伤胃癌细胞过程中诱导自噬，揭示了抑制自噬能够增强苦参碱杀伤胃癌细胞的作用。受邀制定了第三版国际自噬指南，目前他引1800余次。首次制备了苦参碱和苦豆子总碱的6种新制剂。制备了以磁性Fe3O4为纳米颗粒核心载有5-氟尿嘧啶的新型磁性纳米抗癌药物。首次研发了新型胃癌树突细胞疫苗治疗技术，制定了“DC疫苗生产的SOP及临床应用规范和标准”，注册8个临床试验，治疗162例胃癌患者，疗效显著。创新性地建立了政府主导、专业团队为技术指导的省、市、县、乡镇和村级胃癌五级防控新模式。调查人群6万余人，采用新技术筛查治疗12098人。胃癌五级防控模式得到了推广应用，取得了良好的社会效益。建立了甘肃省胃癌生物样本库。项目阐释了从病因到诊断、治疗以及防控的一系列科学问题，研发的诊疗新技术和新策略的应用，提高了胃癌的早诊率和治疗效果，对胃癌的防控起到了重要的推动作用，创造了良好的社会效益和经济效益。二、主要完成单位及创新推广贡献作为项目实施和组织完成单位，为该项目的实施提供了强有力的政策、资金、条件和资源保障。对国家省部级项目进行了经费的配套，提供了实验相关设备，搭建了研究平台包括动物实验平台，建立了临床标本库，成立了转化医学中心，积极支持该项目的临床注册和临床试验，完成伦理学论证和病人知情同意，提供了研究人员赴河西地区现场的后勤保障支持，保障全方位的科研服务。为保证项目完成配备了足够的科研人员和研究生。举办了多期的进修班、学习班及国际国内学术会议，派送多位研究人员出国学习进修，邀请多位国外专家来院做学术交流，全力支持研究团队完成研究项目。构建的胃癌防控新模式在武威市示范成功后，继续进行推广，取得了良好的社会效益。项目组发放胃癌防治宣传资料3万余册，调查人群6万余人，并组织省、市、县医院医护人员对高危人群进行幽门螺杆菌检测、胃蛋白酶原法和胃镜的胃癌筛查。共胃镜筛查和H.pylori检测12098人，胃蛋白酶原法筛查2346人，并对筛查出的早期胃癌实施EMR、ESD等微创治疗，对进展期胃癌实施胃癌根治术。项目组将这些关键技术在当地医院进行手术示范和带教，为当地基层医疗机构培养了一批技术团队和技术骨干。三、推广应用情况本项目技术成果被省内外多家单位推广应用，包括青海省人民医院、宁夏医科大学总医院等单位，取得了显著的社会效益，研究成果为国家西部大开发和国家“一带一路”重大战略建设中的健康中国战略、精准扶贫等做出了重要贡献。主要应用情况如下：应用单位应用技术应用起止时间应用单位联系人/移动电话经济效益（万）兰州大学第一医院ESD早癌筛查应用2015年-2016年孟文勃/13919177177甘肃省第二人民医院ESD在早癌中推广应用2013年-2016年丁向萍/13609339271甘肃省肿瘤医院DC-CIK胃癌患者细胞免疫治疗技术应用2013年-2016年韩孝斌/18693181268宁夏医科大学总医院APOA4蛋白胃癌检测试剂盒2014年-2016年杨少奇/13959218678青海省人民医院ESD 在早期胃癌中的推广应用2013年-2016年马颖才/13519705970兰州市第二人民医院ESD在早癌中新技术的推广应用2013年-2016年薛迪强/13893290339武威肿瘤医院应用胃蛋白酶原结合胃镜技术的推广应用2013年-2016年吴正奇/18993536989武威市人民医院应用胃蛋白酶原结合胃镜技术的推广应用2013年-2016年刘虎/13993541619平凉市人民医院DC-CIK胃癌患者细胞免疫治疗技术应用2013年-2016年雷衡阳/13993382701敦煌市人民医院ESD在早癌中的推广应用2013年-2016年乔玉明/13629375136定西市人民医院AMY1A蛋白胃癌检测试剂盒2013年-2016年潘洪波/13079361681定西市第二人民二院胃癌蛋白标志物筛查技术推广应用2013年-2016年雷庆林/13309320911民勤县医院ESD在早癌筛查中的推广应用2013年-2016年许有信/13993529180静宁县人民医院ESD在早癌中的推广应用2013年-2016年张旺利/18009331558四、主要知识产权目录知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人发明专利有效状态实用新型专利一种胶囊内镜小肠检查稳定伞中国ZL200720031710.62008年02月1026389黄晓俊黄晓俊未缴费失效实用新型一种淋巴结标本盛放容器中国ZL201820819117.62018年05月8635994兰州大学第二医院陈昊、张樱有效实用新型专利方便夹持的持针器中国ZL201621031514.42017年11月6642686李玉民李玉民、陈昊、张樱有效实用新型专利颈部前屈位固定装置中国ZL201620823762.62017年12月6682899兰州大学第二医院陈昊、李玉民、张樱、徐皎皎有效发明专利幽门螺杆菌耐药性的高分辨熔解的检测引物、检测试剂盒及应用与检测方法中国ZL2018107805832.2兰州大学张德奎、尚琪、张尚弟、赵阳实质审查发明专利基于AMY1A蛋白胃癌检测试剂盒及其使用方法中国ZL201811319419.8李玉民李玉民、赵阳实质审查发明专利基于APOA4蛋白胃癌检测试剂盒、及其使用方法中国ZL201811319452.0李玉民李玉民、赵阳实质审查发明专利一种胃癌风险基因检测的试剂盒及其使用方法中国ZL201811615080.6兰州大学李玉民、刘涛实质审查五、主要完成人情况序号姓名职称完成单位工作单位参加项目起止时间主要贡献曾获科技奖励情况1李玉民教授、主任医师兰州大学第二医院兰州大学2004-2016负责课题的总设计，组织项目实施，主持完成了对我国胃癌高发区甘肃省河西地区的胃癌发病特征及发病趋势的调查研究，提出了胃癌高发区人群的高危环境因素，采用循证医学研究提出对H.pylori感染治疗的新方案。研发了AMY1A蛋白和APOA4蛋白作为早期胃癌检测试剂盒，研发了含有9个易感基因的胃癌检测试剂盒。发现了甘肃道地药材苦豆子提取物苦参碱的抗癌新机制。研发了新型的胃癌树突细胞疫苗治疗技术并开展临床应用。创新性地建立了政府主导、专业团队为技术指导的胃癌五级防控新模式。在项目完成过程中承担了科技部国家惠民计划项目、科技部国际合作专项以及国家自然科学金基金项目等12项科研课题，创建了肿瘤研究平台和临床医学研究中心。1.基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/李玉民R1/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会；2.高原环境对胃癌发生的影响及临床诊疗新策略的研究/李玉民R1/2012年09月/甘肃医学科技奖/特等奖/甘肃省医学会2张军强副主任医师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2007-2016参与课题设计和组织实施，主要从事苦参碱抗肿瘤机制研究、消化道肿瘤化疗耐药机制和自噬方面的研究，取得了一系列科研成果。研究发现苦参碱对胃癌具有显著的抗肿瘤活性，重要的是，首次发现苦参碱杀伤胃癌细胞过程中自噬被激活，揭示了抑制自噬能够增强苦参碱杀伤胃癌细胞的作用机制，为苦参碱治疗胃癌的临床应用提供理论依据。该成果发表后被广泛引用，如：Z Wang et al在Carcinogenesis. 2013,34(1):128-38中引用。发表关于苦参碱和自噬的SCI论文4篇。1.基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/张军强R9/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会；2.高原环境对胃癌发生的影响及临床诊疗新策略的研究/张军强R13/2012年09月/甘肃医学科技奖/特等奖/甘肃省医学会3黄晓俊教授、主任医师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2006-2016对甘肃省30年（1977年1月至2006年12月）胃镜检查的643429人次进行系统分析，对甘肃省少数民族地区（临夏回族自治州、甘南藏族自治州）的胃癌发病情况进行了调查研究；推广了ESD治疗早期胃癌，创新性使用甘油果糖肾上腺素盐水混合液代替昂贵的透明质酸钠对病变行黏膜下注射，取得良好效果；运用血清胃蛋白酶原I（PGI）、PGII、PGI比值作为胃癌高危人群初筛方法，在胃癌高发区进行推广应用。1.基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/黄晓俊R4/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会；2.高原环境对胃癌发生的影响及临床诊疗新策略的研究/黄晓俊R2/2012年09月/甘肃医学科技奖/特等奖/甘肃省医学会4赵阳助理研究员兰州大学第二医院兰州大学第二医院2012-2016研究了H.pylori感染与HLA-II等易感基因的交互作用促进胃癌发生。研发AMY1A蛋白和APOA4蛋白作为早期胃癌检测试剂盒，参与研发含有9个易感基因的胃癌检测试剂盒。参与完成了幽门螺杆菌耐药菌株的分析，研发试剂盒。基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/赵阳R7/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会5刘涛副研究员兰州大学第二医院兰州大学第二医院2010-2016研究了NOTCH信号通路其调控胃癌细胞增殖与凋亡等生物学行为的机制，证实了它们作为胃癌新的治疗靶点的可能性。参与了中国临床试验注册中心一系列试验的注册和DC-CIK细胞临床应用规范和标准的制定。参与研发含有9个易感基因的胃癌检测试剂盒。1.基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/刘涛R5/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会；2.高原环境对胃癌发生的影响及临床诊疗新策略的研究/刘涛R6/2012年09月/甘肃医学科技奖/特等奖/甘肃省医学会6陈昊教授、主任医师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2014-2016参与课题设计，参与完成了新型胃癌疫苗的研发和临床应用；在胃癌相关研究领域，主持完成发明专利一项（一种方便夹持的持针器，ZL2016 21031514.4）。基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/陈昊R6/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会7焦作义教授、主任医师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2008-2016在本项目中参与研究了苦参碱抗肿瘤机制研究、消化道肿瘤化疗耐药机制和自噬方面的研究，取得了一系列科研成果；参与研究了苦参碱对胃癌具有显著的抗肿瘤活性，发现苦参碱杀伤胃癌细胞过程中自噬被激活，共同揭示了抑制自噬能够增强苦参碱杀伤胃癌细胞的作用机制。基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/焦作义R2/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会8何雯婷副研究员兰州大学第二医院兰州大学第二医院2009-2016研究了胃癌易感基因PARP-1、COX2基因多态性能增加胃癌发生的风险，并且这些基因的多态性与吸烟、饮酒、肿瘤家族史以及 H.pylori感染等胃癌高危因素存在着交互效应，促进胃癌的发生。参与研发易感基因的胃癌检测试剂盒。高原环境对胃癌发生的影响及临床诊疗新策略的研究/何雯婷R4/2012年09月/甘肃医学科技奖/特等奖/甘肃省医学会9袁文臻副主任医师兰州大学第二医院兰州大学第一医院2006-2010首次用循证医学方法对H.pylori感染阳性的缺铁性贫血患者抗H.pylori治疗进行研究，结果表明对于H.pylori感染阳性的缺铁性贫血患者，在补充铁剂的同时给与抗H.pylori治疗，能够更加有效的纠正贫血，尤其在重度贫血，联合治疗的效果更加显著。该成果发表于 Scand J Gastroentero, 2010, 45(6): 665-676。高原环境对胃癌发生的影响及临床诊疗新策略的研究/袁文臻R14/2012年09月/甘肃医学科技奖/特等奖/甘肃省医学会10张德奎教授、主任医师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2011-2016针对近年来H.pylori根除耐药问题，对甘肃省胃癌高发区136例患者胃黏膜样本进行体外H.pylori临床株分离培养，进行E-Test药敏试验，结果显示H.pylori对阿莫西林、四环素、甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星的耐药率分别为2.86%、48.57%、74.29%、54.72%、72.86%，结果提示：甲硝唑、克拉霉素及左氧氟沙星不能作为该地区根除H.pylori治疗的首选用药。该研究成果形成发明专利一项幽门螺杆菌耐药性的高分辨熔解的检测引物、检测试剂盒及应用与检测方法申请号：2018107805832.2。参与组织课题实施，参与新型胃癌疫苗的研发和临床应用。基于组学胃癌发病分子机制及精准诊疗新策略的研究/张德奎R11/2018年08月/甘肃医学科技奖/一等奖/甘肃省医学会11刘小康副主任医师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2010-2016以磁性Fe3O4为纳米颗粒核心，构建载有5-氟尿嘧啶的纳米药物，应用可视化手段对纳米药物抗肿瘤机制进行深入研究。首次发现线粒体途径是纳米药物增强抗肿瘤活性、导致胃癌细胞死亡的一种新途径，为纳米药物抗肿瘤效果提供了新的理论和实验依据。参与完成新型胃癌疫苗的研发和临床应用。无12叶为春教授兰州大学第二医院兰州大学2012-2016利用聚多巴胺(PDA)成功合成了检测生物靶蛋白的AgPDA和AuPDA的SERS探针，并进一步开发出具有极高SERS活性和可转移SERS检测特性、不含任何表面活性剂的Ag和Au纳米粒子，该探针特异性强，可以识别胃癌分子靶蛋白，提高早期胃癌检出率。无13李 平主任药师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2006-2016研发了苦参碱及苦豆子总碱新制剂，包括苦参碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球智能给药系统、苦参碱磁性缓释胶囊、苦参碱颗粒、苦豆子总碱缓释磁性颗粒、苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球、苦豆子总碱胶囊。研发的苦参碱及苦豆子总碱新制剂已申报发明专利6项：1）名称：一种苦参碱磁性缓释胶囊及其制备方法，申请号：201110212444.8。2）名称：一种苦豆子总碱缓释磁性颗粒及其制备方法，申请号：201110212443.3。3）名称：一种苦参碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球及其制备方法，申请号：201210242851.8。4）名称：一种苦参碱颗粒及其制备方法，申请号：201210221904.8。5）名称：苦豆子总碱pH/磁双重敏感性水凝胶小球及其制备方法，申请号：201210242850.3。6）名称：一种苦豆子总碱胶囊及其制备方法，申请号：201210242848.6。高原环境对胃癌发生的影响及临床诊疗新策略的研究/李平R3/2012年09月/甘肃医学科技奖/特等奖/甘肃省医学会14魏育才主治医师兰州大学第二医院兰州大学第二医院2013-2016研究了环境致癌物苯并(a)芘可通过促进c-myc和MMP9的表达而增强胃癌SGC-7901及MNK-45细胞的增殖和转移能力，并且苯并(a)芘可通过激活AHR和ERK信号通路促进胃癌细胞内c-myc和MMP9的表达。参与新型胃癌疫苗的研发和临床应用。无