医学免疫学：超敏反应

超超 敏敏 反反 应应Hypersensitivity超敏反应超敏反应：又称为变态反应：又称为变态反应(allergy)(allergy)，是指机体对某些抗原初，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答织细胞损伤为主的特异性免疫应答 根据发生机制和临床特点，分为四型：根据发生机制和临床特点，分为四型：型超敏反应：速发型超敏反应型超敏反应：速发型超敏反应型超敏反应：细胞毒型超敏反应，细型超敏反应：细胞毒型超敏反应，细胞溶解型超敏反应胞溶解型超敏反应型超敏反应：免疫复合物型超敏反应，型超敏反应：免疫复合物型超敏反应，血管炎型超敏反应血管炎型超敏反应型超敏反应：迟发型超敏反应型超敏反应：迟发型超敏反应 型超敏反应（速发型）型超敏反应（速发型） 临床表现特点临床表现特点 发生快，消退亦快发生快，消退亦快 常引起生理功能紊乱，几乎不发生严重常引起生理功能紊乱，几乎不发生严重 组织细胞损伤组织细胞损伤 具有明显个体差异和遗传倾向具有明显个体差异和遗传倾向主要参与成分主要参与成分 变应原变应原 (allergen)(allergen) 能选择性诱导机体产生特异性能选择性诱导机体产生特异性IgEIgE抗体应抗体应答，引起速发型变态反应的抗原性物质。答，引起速发型变态反应的抗原性物质。 分子量常介于分子量常介于1010-70-70KDKD之间之间 常见变应原：药物、吸入性变应原、食常见变应原：药物、吸入性变应原、食物、酶类物、酶类 半抗原半抗原- -载体方式成为变应原载体方式成为变应原 变应原变应原的特点的特点部分变应原具有酶活性有利部分变应原具有酶活性有利于抗原穿越上皮屏障于抗原穿越上皮屏障IgEIgE：主要因素：主要因素鼻咽、扁桃体、气管和胃肠粘膜下鼻咽、扁桃体、气管和胃肠粘膜下B B细胞细胞产生。可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表产生。可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面面IgE FcIgE Fc受体结合受体结合Th2Th2细胞在体液免疫应答中的作用细胞在体液免疫应答中的作用IgEIgE合成的调节合成的调节遗传因素：特应性素质个体遗传因素：特应性素质个体接触变应原的机会接触变应原的机会抗原的性质和进入途径抗原的性质和进入途径ThTh细胞类别和细胞因子细胞类别和细胞因子IL-4IL-4： IgE IgE类别转换因子类别转换因子IFN-IFN-：抑制：抑制IgEIgE的产生的产生FcRFcR：高亲和力受体高亲和力受体，表达于肥，表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜，变应原或大细胞和嗜碱性粒细胞膜，变应原或抗抗FcR FcR 抗体是其桥联分子抗体是其桥联分子 IgEIgE受体受体FcR/CD23FcR/CD23：低亲和力受体：低亲和力受体表达于表达于B B、活化、活化T T、MM、DCDC等，膜表等，膜表面面FcRFcR与与IgEIgE结合，并通过结合，并通过IgEIgE捕捕获获AgAg，也可抑制，也可抑制IgEIgE产生产生IgEIgE结合因子结合因子(IgE-BF)(IgE-BF)：可溶性：可溶性CD23 CD23 (sCD23) (sCD23) ，与，与B B细胞细胞CD21CD21结合促进结合促进IgEIgE生成生成参与细胞参与细胞肥大细胞肥大细胞：分布于粘膜上皮下和皮下小血：分布于粘膜上皮下和皮下小血管周围的结缔组织及内脏器官膜下。管周围的结缔组织及内脏器官膜下。 功能：释放颗粒；功能：释放颗粒；表达表达CD40LCD40L，分泌，分泌IL-4IL-4，上调上调IgEIgE合成合成；分泌趋化因子，启动迟发相；分泌趋化因子，启动迟发相反应反应嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞：分布于外周血中，受刺激：分布于外周血中，受刺激后释放生物活性物质后释放生物活性物质嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞：分布于粘膜上皮下结缔组：分布于粘膜上皮下结缔组织，激活受严密调控；激活后，表达织，激活受严密调控；激活后，表达FcRFcR而脱颗粒释放活性介质，而脱颗粒释放活性介质，双重双重作用作用释放致炎因子和毒性物质释放致炎因子和毒性物质(LTs(LTs、PAFPAF、阳离、阳离子蛋白子蛋白) )，参与迟发相反应，参与迟发相反应吞噬肥大细胞释放的颗粒，释放组胺酶、吞噬肥大细胞释放的颗粒，释放组胺酶、芳香硫酸酯酶和磷酯酶芳香硫酸酯酶和磷酯酶D D灭活组胺、灭活组胺、LTsLTs和和PAFPAF，发挥负调节作用，发挥负调节作用型超敏反应发生过程型超敏反应发生过程致敏致敏阶段阶段 变应原变应原机体机体CD4CD4+ +Th2IL-4Th2IL-4特异性特异性B B细胞细胞IgEIgEFcFc段结合肥段结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcRFcR激发激发阶段阶段 再次接触相同变应原再次接触相同变应原与与IgEIgE结合结合FcRIFcRI桥联桥联靶细胞靶细胞脱颗粒脱颗粒、释、释放及合成放及合成生物活性物质生物活性物质：组胺及激：组胺及激肽酶原、白三烯、肽酶原、白三烯、PGD2PGD2、PAFPAF、嗜酸、嗜酸性粒细胞趋化因子、性粒细胞趋化因子、IL-4IL-4等等 效应效应阶段阶段即刻即刻/ /早期反应：数秒内发生，持续早期反应：数秒内发生，持续数小时，主要由组胺、数小时，主要由组胺、PGPG引起，表引起，表现为血管通透性增强，平滑肌收缩现为血管通透性增强，平滑肌收缩 晚期反应：变应原刺激后晚期反应：变应原刺激后4-64-6小时发小时发生，持续数天，细胞浸润为特征的生，持续数天，细胞浸润为特征的炎症反应炎症反应 PFER: peak expiratory flow rate临床常见的临床常见的型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病 全身过敏性反应全身过敏性反应药物过敏性休克药物过敏性休克 ( (抗生素或麻醉剂，半抗原抗生素或麻醉剂，半抗原- -载体载体) )血清过敏性休克血清过敏性休克 ( (抗毒素血清抗毒素血清) )局部过敏反应局部过敏反应 呼吸道过敏反应呼吸道过敏反应过敏性鼻炎过敏性鼻炎 支气管哮喘：早期和晚期反应（炎支气管哮喘：早期和晚期反应（炎性细胞浸润为主）性细胞浸润为主）过敏性哮喘急性反应导致气道过敏性哮喘急性反应导致气道Th2Th2细细胞介导的慢性炎症胞介导的慢性炎症荨麻疹荨麻疹特应性皮炎（湿疹）特应性皮炎（湿疹）血管神经性水肿血管神经性水肿消化道过敏反应：异种动物蛋白消化道过敏反应：异种动物蛋白皮肤过敏反应皮肤过敏反应防治原则防治原则远离变应原远离变应原脱敏治疗脱敏治疗药物防治药物防治免疫新疗法免疫新疗法变应原检测变应原检测 详尽的病史体内试验体外试验详尽的病史体内试验体外试验 体内诊断试验：体内诊断试验：皮肤试验皮肤试验：不同稀释度，：不同稀释度，0.1ml0.1ml皮内皮内注射，注射，15-20min15-20min被动转移试验被动转移试验(P-K(P-K试验试验) )：体内试验：体内试验体外诊断试验：体外诊断试验：IgEIgE测定等测定等脱敏治疗脱敏治疗 异种免疫血清脱敏异种免疫血清脱敏 抗毒素皮试阳性但又必须使用，小抗毒素皮试阳性但又必须使用，小剂量、短间隔；暂时脱敏剂量、短间隔；暂时脱敏特异性变应原脱敏特异性变应原脱敏 难以避免接触，小剂量、间隔较长难以避免接触，小剂量、间隔较长时间、多次皮下注射；起效慢时间、多次皮下注射；起效慢(2-3(2-3年年) )抑制生物活性介质合成和释放的药物：抑制生物活性介质合成和释放的药物：阿司匹林、色甘酸钠、肾上腺素阿司匹林、色甘酸钠、肾上腺素生物活性介质拮抗药：抗组胺药等生物活性介质拮抗药：抗组胺药等改善效应器官反应性的药物：肾上腺改善效应器官反应性的药物：肾上腺素、钙剂等素、钙剂等 药物防治药物防治免疫新疗法免疫新疗法细胞因子佐剂细胞因子佐剂IL-12IL-12变应原基因疫苗变应原基因疫苗抗抗IgEIgE的人源化单抗的人源化单抗sIL-4RsIL-4R型超敏反应型超敏反应 IgGIgG或或IgMIgM类抗体类抗体与与靶细胞靶细胞表面相应表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NKNK细胞参与下，引起的以细胞参与下，引起的以细胞溶解细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应或组织损伤为主的病理性免疫反应参与成分参与成分靶细胞及其表面抗原靶细胞及其表面抗原 正常组织细胞、改变的自身组织细胞正常组织细胞、改变的自身组织细胞和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞；共同抗原；肺、肾基底膜织细胞；共同抗原；肺、肾基底膜抗体、补体和效应细胞的作用抗体、补体和效应细胞的作用 IgG IgG和和IgMIgM类抗体，补体活化，调理，类抗体，补体活化，调理， ADCCADCC型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制： IgGIgG或或IgMIgM类抗体类抗体直接作用于相应直接作用于相应细胞或组织上的靶抗原细胞或组织上的靶抗原( (包括半包括半Ag)Ag)，在在补体、巨噬细胞和补体、巨噬细胞和NKNK细胞等参与下细胞等参与下造成组织造成组织细胞损伤细胞损伤，特殊情况下出现，特殊情况下出现受体介导对靶细胞的刺激或抑制作用受体介导对靶细胞的刺激或抑制作用型超敏反应型超敏反应特点特点发病无一定时间规律发病无一定时间规律致病致病AgAg常为药物、菌苗、疫苗、血型常为药物、菌苗、疫苗、血型AgAg临床表现常为溶血性贫血等临床表现常为溶血性贫血等常侵害血液的有效成分，血常规常见异常常侵害血液的有效成分，血常规常见异常多种自身免疫性疾病的发病机制多种自身免疫性疾病的发病机制临床常见的临床常见的型超敏反应疾病型超敏反应疾病 输血反应：输血反应：ABOABO血型不合血型不合 ，IgMIgM，激活补，激活补体，溶血，血红蛋白尿体，溶血，血红蛋白尿新生儿溶血症新生儿溶血症：母子：母子RhRh血型不符，血型不符，IgGIgG，可于产后可于产后72h72h内给母体注射抗内给母体注射抗RhRh抗体抗体自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性溶血性贫血：药物，病毒等自身免疫性溶血性贫血：药物，病毒等改变血细胞膜成分改变血细胞膜成分肺出血肺出血- -肾炎综合征肾炎综合征( (GoodpastureGoodpastures s syndromesyndrome) )抗基底膜自身抗体引起，临床抗基底膜自身抗体引起，临床表现为咯血、贫血和严重肾小球肾炎表现为咯血、贫血和严重肾小球肾炎甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进(Graves(Graves病病) )：针对：针对TSHTSH受体的自身抗体引起受体的自身抗体引起 重症肌无力：抗重症肌无力：抗AchAch受体抗体受体抗体胰岛素抗性糖尿病：抗胰岛素受体抗胰岛素抗性糖尿病：抗胰岛素受体抗体体自身免疫性受体病自身免疫性受体病急性风湿热：溶血性链球菌细胞壁蛋急性风湿热：溶血性链球菌细胞壁蛋白质与人心肌细胞，感染引起心脏瓣白质与人心肌细胞，感染引起心脏瓣膜损伤、心内膜炎和心肌炎膜损伤、心内膜炎和心肌炎交叉反应性抗原的抗体所致疾病交叉反应性抗原的抗体所致疾病药物过敏性血细胞减少症：氯丙嗪、非药物过敏性血细胞减少症：氯丙嗪、非那西丁，半抗原那西丁，半抗原- -载体载体药物诱导性免疫性血小板减少性紫癜：药物诱导性免疫性血小板减少性紫癜：司眠脲司眠脲与某些药物反应有关与某些药物反应有关型超敏反应型超敏反应可溶性可溶性免疫复合物免疫复合物(IC)(IC)沉积于局部或沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过全身多处毛细血管基底膜后，通过激激活补体活补体，并在中性粒细胞、血小板、，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起以充血水肿、局部坏死和中性粒细起以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的血管及其周围的胞浸润为主要特征的血管及其周围的炎症反应和组织损伤炎症反应和组织损伤ICIC形成与沉积的影响因素形成与沉积的影响因素循环免疫复合物的大小：中等大小循环免疫复合物的大小：中等大小机体清除免疫复合物的能力：吞噬细胞、机体清除免疫复合物的能力：吞噬细胞、补体补体血管通透性：炎性介质血管通透性：炎性介质解剖和血流动力学因素：肾小球、滑膜解剖和血流动力学因素：肾小球、滑膜ICIC沉积引起的组织损伤沉积引起的组织损伤补体：补体：C3aC3a，C5aC5a中性粒细胞：溶酶体酶中性粒细胞：溶酶体酶血小板和嗜碱性粒细胞：血管活性物质血小板和嗜碱性粒细胞：血管活性物质型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制型超敏反应型超敏反应临床常见的临床常见的型超敏反应疾病型超敏反应疾病 局部免疫复合物病局部免疫复合物病 ArthusArthus反应：实验性局部反应：实验性局部型超敏型超敏反应，注射局部剧烈炎症反应反应，注射局部剧烈炎症反应 类类ArthusArthus反应：可见于胰岛素依赖反应：可见于胰岛素依赖型糖尿病患者型糖尿病患者 免疫复合物沉积于组织中导致免疫复合物沉积于组织中导致局部炎症反应局部炎症反应(Arthus(Arthus反应反应) ) 全身性免疫复合物病全身性免疫复合物病链球菌感染后肾小球肾炎：链球菌感染后肾小球肾炎：A A族溶血族溶血性链球菌性链球菌 血清病：初次大量注射异种蛋白或半血清病：初次大量注射异种蛋白或半AgAg类药物，基本特征为发热、皮炎、类药物，基本特征为发热、皮炎、淋巴结肿大及关节痛淋巴结肿大及关节痛 类风湿性关节炎类风湿性关节炎：可能与病原体持续：可能与病原体持续感染有关感染有关RFRF：由于感染使体内产生变性的：由于感染使体内产生变性的IgGIgG，可刺激机体产生抗变性的可刺激机体产生抗变性的IgGIgG的的IgM/IgGIgM/IgG型抗体，称类风湿因子。型抗体，称类风湿因子。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)(SLE)：ANAANA类风湿性关节炎临床表现类风湿性关节炎临床表现型超敏反应型超敏反应细胞细胞免疫介导，抗体和补体不参与此免疫介导，抗体和补体不参与此型超敏反应型超敏反应效应效应T T细胞与特异性抗原结合作用后，细胞与特异性抗原结合作用后，引起的以引起的以单个核细胞浸润单个核细胞浸润和组织损伤和组织损伤为主要特征的炎症反应为主要特征的炎症反应接触相同抗原后接触相同抗原后24-7224-72小时后出现，小时后出现，迟发型迟发型抗原与相关致敏细胞抗原与相关致敏细胞胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化学物质CD4+ThCD4+Th，CD8+CTL,CD8+CTL,巨噬细胞巨噬细胞T T细胞介导炎症反应和组织损伤细胞介导炎症反应和组织损伤Th1:MCP-1/IFN-Th1:MCP-1/IFN-/TNF/TNF等等CTL:CTL:细胞毒细胞毒型超型超敏反应敏反应的发生的发生机制机制炎症反应，组织损伤炎症反应，组织损伤型超敏反应型超敏反应DTHDTH应答应答临床常见的临床常见的型超敏反应疾病型超敏反应疾病 感染性迟发型超敏反应：结核、麻风感染性迟发型超敏反应：结核、麻风 接触性迟发型超敏反应接触性迟发型超敏反应接触性皮炎接触性皮炎：变应原常为油漆、染料、：变应原常为油漆、染料、化妆品、某些药物等，化妆品、某些药物等，半抗原半抗原- -载体载体接触性皮炎中接触性皮炎中DTHDTH应答的激发应答的激发型超敏反应的皮试检测型超敏反应的皮试检测一定量抗原注射到前臂皮内，一定量抗原注射到前臂皮内，48-72h48-72h与自身免疫性疾病的关系与自身免疫性疾病的关系 胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 实验性变态反应性脑脊髓炎实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE): (EAE): 髓髓鞘碱性蛋白鞘碱性蛋白MBPMBP在临床上各型的关系在临床上各型的关系 有些超敏反应性疾病可由多种免疫损伤机有些超敏反应性疾病可由多种免疫损伤机制引起，同一制引起，同一AgAg在不同条件下可引起不同在不同条件下可引起不同类型反应。类型反应。典型例子：如青霉素典型例子：如青霉素型型过敏性休克过敏性休克结合于血细胞结合于血细胞型型结合血清蛋白结合血清蛋白 型型青霉素油膏局部应用青霉素油膏局部应用 型型 型别型别参加成分参加成分发生机制发生机制临床常见病临床常见病特异性免特异性免疫物质疫物质非特异性物非特异性物质质型型速发型速发型过敏反过敏反应应IgEIgE、IgG4IgG4肥大细胞肥大细胞嗜碱性粒细嗜碱性粒细胞胞嗜酸性粒细嗜酸性粒细胞胞1.1.抗原刺激机体产生抗原刺激机体产生IgEIgE，IgEIgE结合于肥大细胞或结合于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面嗜碱性粒细胞表面2.2.抗原再次进入机体与细胞表面抗原再次进入机体与细胞表面IgEIgE结合结合3.3.靶细胞活化，释放生物活性介质靶细胞活化，释放生物活性介质4.4.介质作用于效应器官，导致平滑肌痉挛，小血介质作用于效应器官，导致平滑肌痉挛，小血管扩张，毛细血管通透性增加，腺体分泌增加管扩张，毛细血管通透性增加，腺体分泌增加1.1.过敏性休克过敏性休克2.2.支气管哮喘支气管哮喘3.3.过敏性鼻炎过敏性鼻炎4.4.过敏性肠胃炎过敏性肠胃炎5.5.荨麻疹荨麻疹型型细胞毒细胞毒型超敏型超敏反应反应IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA补体补体吞噬细胞吞噬细胞NKNK细胞细胞1.1.抗体与细胞本身或粘附在细胞表面的抗原结合，抗体与细胞本身或粘附在细胞表面的抗原结合，或抗原抗体复合物吸附在细胞表面或抗原抗体复合物吸附在细胞表面2.2.激活补体，溶解靶细胞激活补体，溶解靶细胞3.3.调理调理MM，吞噬靶细胞，吞噬靶细胞4.4.激活杀伤细胞，杀伤靶细胞激活杀伤细胞，杀伤靶细胞1.1.异型输血反应异型输血反应2.2.新生儿溶血症新生儿溶血症3.3.免疫性血细胞减免疫性血细胞减少症少症4.4.甲状腺机能亢进甲状腺机能亢进型型免疫复免疫复合物型合物型血管炎血管炎型型IgGIgG、IgMIgM、IgAIgA补体补体中性粒细胞中性粒细胞嗜碱性粒细嗜碱性粒细胞胞血小板血小板1.1.中等大小可溶性中等大小可溶性ICIC沉积于血管基底膜、关节滑沉积于血管基底膜、关节滑膜等处膜等处2.2.激活补体激活补体3.3.吸引中性粒细胞，释放溶酶体酶吸引中性粒细胞，释放溶酶体酶4.4.引起血管炎及血管周围炎引起血管炎及血管周围炎1.1.血清病血清病2.2.感染后肾小球肾感染后肾小球肾炎炎3.3.系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮4.4.类风湿性关节炎类风湿性关节炎型型迟发型迟发型细胞介细胞介导型导型致敏致敏T T细细胞胞淋巴因子淋巴因子巨噬细胞巨噬细胞1.1.抗原刺激抗原刺激T T细胞致敏细胞致敏2.2.致敏致敏T T细胞再次与抗原相遇，产生免疫效应细胞再次与抗原相遇，产生免疫效应3.Th13.Th1释放淋巴因子，引起炎症反应释放淋巴因子，引起炎症反应4.Tc4.Tc直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞1.1.传染性超敏反应传染性超敏反应2.2.接触性皮炎接触性皮炎掌握掌握超敏反应的概念超敏反应的概念型超敏反应的发生过程型超敏反应的发生过程型超敏反应的防治原则型超敏反应的防治原则、型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制多价变应原结合肥大细胞或嗜碱性粒细胞表多价变应原结合肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面面IgEIgE抗体使其交联而活化细胞抗体使其交联而活化细胞IgEIgE受体结构受体结构肥大细胞源性介质的作用肥大细胞源性介质的作用 作用方式作用方式 介质名称介质名称 合成方式合成方式 效效 应应 趋化剂趋化剂 NCF NCF 预合成预合成 中性粒细胞中性粒细胞 ECF-A ECF-A 预合成预合成 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 LTB4 LTB4 新合成新合成 MM、嗜碱性粒细胞、嗜碱性粒细胞 活化剂活化剂 组织胺组织胺 预合成预合成 血管舒张通透性增加血管舒张通透性增加 PAFPAF新合成新合成 活化血小板，小血栓活化血小板，小血栓 类脂蛋白酶类脂蛋白酶 预合成预合成 蛋白水解酶活化蛋白水解酶活化C3 C3 激肽原酶激肽原酶 预合成预合成 作用于激肽作用于激肽血管舒张血管舒张水肿水肿 致痉剂致痉剂 组织胺组织胺 预合成预合成使支气管平滑肌收缩、使支气管平滑肌收缩、粘膜水肿和粘液分泌粘膜水肿和粘液分泌 PGD2PGD2新合成新合成 LTC4 LTC4 LTD4 LTD4 新合成新合成 型超敏反应的发生过程示意图型超敏反应的发生过程示意图型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制花粉症的发生机制花粉症的发生机制型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制型超敏反应造成细胞损伤的各种方式型超敏反应造成细胞损伤的各种方式弥漫性毒性甲状腺肿的发病机制示意图弥漫性毒性甲状腺肿的发病机制示意图新生儿溶血症新生儿溶血症型超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制型超敏反应皮肤试验型超敏反应皮肤试验接触性皮炎接触性皮炎