癌基因与抑癌基因共69页

第二十章第二十章癌基因、抑癌基因与生长因子癌基因、抑癌基因与生长因子授课教师授课教师 袁方袁方学习要求 掌握:1.原癌基因、细胞癌基因、病毒癌基因的概原癌基因、细胞癌基因、病毒癌基因的概念念2.原癌基因活化的机制原癌基因活化的机制 熟悉:1.细胞癌基因与病毒癌基因的特点细胞癌基因与病毒癌基因的特点2.原癌基因表达产物的类型原癌基因表达产物的类型 癌基因(Oncogenes) 抑癌基因(Anti-oncogenes) 生长因子第一节第一节癌癌 基基 因因oncogeneoncogene细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：细胞的正常生长与增殖受两类基因调控：正调节信号正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，多数瘤细胞的恶性生长，多数癌基因癌基因起作用；起作用； 负调节信号负调节信号：抑制增殖，促进分化、成熟抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，和衰老，最后凋亡，抑癌基因抑癌基因发挥作用。发挥作用。癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子，基因编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。 1911年年Rous发现，把鸡肿瘤的无细胞滤发现，把鸡肿瘤的无细胞滤液注入健康鸡内，可以引起新的肿瘤。液注入健康鸡内，可以引起新的肿瘤。后来证明，后来证明， Rous发现的是一种肿瘤病毒发现的是一种肿瘤病毒RSV（tumor virus)。使人们惊讶的是，。使人们惊讶的是，肿瘤病毒具有非常小的基因组，却可以肿瘤病毒具有非常小的基因组，却可以使细胞发生癌变。使细胞发生癌变。Rous还发现在鸡肉瘤病毒的核酸中有还发现在鸡肉瘤病毒的核酸中有一个特殊片段一个特殊片段src,可使细胞转化。后来又可使细胞转化。后来又发现正常细胞中的原癌基因与病毒中的发现正常细胞中的原癌基因与病毒中的癌基因是同源的，即它们的癌基因是同源的，即它们的DNA顺序是顺序是相对应的。相对应的。鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV)RSV)基因组结构图基因组结构图 病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源 后来证实，后来证实，RSV是一种是一种RNA反转录病毒，反转录病毒，除含有病毒复制所需的基因外，还含有除含有病毒复制所需的基因外，还含有一种特殊的转化基因，能使培养的细胞一种特殊的转化基因，能使培养的细胞转化成恶性生长表型，也能在动物中引转化成恶性生长表型，也能在动物中引起肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因。起肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因。第一个被发现的癌基因是第一个被发现的癌基因是RSV的的v-src，编码产物为酪氨酸激酶，刺激细胞增生编码产物为酪氨酸激酶，刺激细胞增生的信号分子。的信号分子。二、癌基因概念二、癌基因概念 是一类能促进细胞生长与增殖是一类能促进细胞生长与增殖, ,并阻并阻止其发生终末分化止其发生终末分化, ,从而导致细胞恶从而导致细胞恶性生长的基因。分为病毒癌基因和性生长的基因。分为病毒癌基因和细胞癌基因两类。细胞癌基因两类。三、癌基因的分类三、癌基因的分类1 1、病毒癌基因、病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）：存在于肿瘤病毒）：存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录大多数是逆转录病毒病毒)中、能使靶细胞发生恶性转化的基中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。因。l肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。l其核酸组成分为其核酸组成分为DNADNA病毒和病毒和RNARNA病毒病毒。l病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒（大病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒（大多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发生恶性转化的基因。生恶性转化的基因。病毒癌基因的特点病毒癌基因的特点: :1.1.不编码病毒的结构成分不编码病毒的结构成分, ,对病毒的复制亦对病毒的复制亦无作用无作用2.没有内含子没有内含子3.常出现碱基取代或碱基缺失等突变常出现碱基取代或碱基缺失等突变4.有较强的转化细胞的功能有较强的转化细胞的功能 病毒癌基因的致癌机制病毒癌基因的致癌机制 2 2、细胞癌基因、细胞癌基因（cellular oncogenecellular oncogene，c-oncc-onc） : :不仅存在于正常细胞基因组不仅存在于正常细胞基因组中而且是有表达的，具有促进正常细胞中而且是有表达的，具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的生长、增殖、分化和发育等生理功能的一类基因称为一类基因称为细胞癌基因细胞癌基因。为了与被激。为了与被激活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开来，将正常细胞内未激活的癌基因又称来，将正常细胞内未激活的癌基因又称为为原癌基因原癌基因（protoprotooncogeneoncogene，pro-pro-onconc），其在正常情况下处于静止或低水），其在正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态。平（限制性）表达状态。在正常情况下，这些基因处于静止或在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，对细胞无害，对维持细低表达的状态，对细胞无害，对维持细胞正常功能有重要作用。胞正常功能有重要作用。当其受到致癌因素作用被活化并发生异常当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则导致细胞癌变。时，则导致细胞癌变。 癌基因的名称一般用癌基因的名称一般用3 3个斜体小写字个斜体小写字母表示，如母表示，如myc、ras、src等等。细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点: :1 1、广泛存在于生物界中；、广泛存在于生物界中；2 2、基因序列高度保守；、基因序列高度保守；3 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现；、它的作用通过其产物蛋白质来体现；4 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。四、细胞癌基因的分类及其功能四、细胞癌基因的分类及其功能原癌基因的产物类型原癌基因的产物类型 1.生长因子类生长因子类 2. 生长因子受体生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类酪氨酸蛋白激酶类 3.GTP结合蛋白类结合蛋白类 4.核内核内DNA结合蛋白类结合蛋白类 5.核内转录因子类核内转录因子类目前认为广义的目前认为广义的“癌基因癌基因”应当是：应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。的范畴。五、癌基因活化的机制癌基因活化的机制（一）（一）获得启动子与增强子获得启动子与增强子（二）（二）基因易位基因易位（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增（四）点突变（四）点突变 正常正常 GTG GGC GCC G C GGT GTG肿瘤肿瘤 GTG GGC GCC G C GGT GTG正常正常 Val Gly Ala Ala Val肿瘤肿瘤 Val Gly Ala Ala Val H-ras基因的点突变 编码序列编码序列 启动序列启动序列 (promoter)(promoter) 其他调节序列其他调节序列 RNARNA病毒病毒LTRmycabc第二节第二节 抑抑 癌癌 基基 因因 anti-oncegene一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念抑癌基因抑癌基因（cancer suppressive gene, cancer suppressive gene, anti-oncegene anti-oncegene ）：抑制细胞过度生长、）：抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。增殖从而遏制肿瘤形成的基因。二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因“癌基因癌基因”、“抑癌基因抑癌基因”是在癌瘤研是在癌瘤研究过程中命名的。细胞的原癌基因和抑究过程中命名的。细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，在多重要的生理功能，除了癌瘤以外，在多种疾病过程中也发挥重要作用。种疾病过程中也发挥重要作用。 二 常见抑癌基因的一些生物学特性基基 因因 染色体染色体 基因产物及作用基因产物及作用 主主 要要 相相 关关 肿肿 瘤瘤APC5q21可能编码可能编码G蛋白蛋白结肠癌结肠癌BRCA1 17q21含锌指蛋白的转录因子含锌指蛋白的转录因子乳腺癌、卵巢癌乳腺癌、卵巢癌DCC18q21p192, 细胞粘附分子细胞粘附分子结肠瘤结肠瘤erb A17q21T3受体，含锌指结构受体，含锌指结构急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病的转录因子的转录因子NF-117p12GTP酶激活剂酶激活剂神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维雪旺氏细胞瘤、神经纤维肉瘤肉瘤P169p21p16蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 黑色素瘤等多种肿瘤黑色素瘤等多种肿瘤P159q21p16蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤P216q21p21蛋白蛋白(CDK4、6抑制剂抑制剂) 前列腺癌前列腺癌P5317p13p53（转录因子）（转录因子）星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、小细胞肺癌、胃癌结肠癌、小细胞肺癌、胃癌PTEN10q23细胞骨架蛋白和磷酸酯酶细胞骨架蛋白和磷酸酯酶胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤RB13q14p105（转录因子）（转录因子） 视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、小细胞肺癌、乳癌、结肠癌小细胞肺癌、乳癌、结肠癌WT-111p13含锌指蛋白的转录因子含锌指蛋白的转录因子WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤乳癌、肝母细胞瘤三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制 在所有的正常细胞中在所有的正常细胞中, P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G1期期细胞自杀细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果 单一的癌基因自身并不能转化正常细胞。单一的癌基因自身并不能转化正常细胞。事实上，为了转化的发生，需要发生多事实上，为了转化的发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种搭配才种事件，而且只有癌基因的某种搭配才能见效，从而，这些癌基因必有互补的能见效，从而，这些癌基因必有互补的功能。若是两个癌基因的功能完全相同，功能。若是两个癌基因的功能完全相同，就不能使细胞转化。例如只激活一个就不能使细胞转化。例如只激活一个ras基因，并不致癌；当基因，并不致癌；当ras和和myc组合，才组合，才引起癌变。肿瘤是多阶段多步骤多打击引起癌变。肿瘤是多阶段多步骤多打击发生的疾病。发生的疾病。 思考题：思考题： 1.病毒癌基因与细胞癌基因有何区别？病毒癌基因与细胞癌基因有何区别？ 2.肿瘤细胞产生的遗传基础是什么？肿瘤细胞产生的遗传基础是什么？细胞外界环境在肿瘤发生中起什么样细胞外界环境在肿瘤发生中起什么样的作用？的作用？growth factor一、概一、概 述述生长因子生长因子（growth factor ）：通过质膜）：通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。调节细胞生长与增殖的多肽类物质。根据生长因子产生细胞与接受生长因根据生长因子产生细胞与接受生长因子作用的细胞相互之间的关系，可概括子作用的细胞相互之间的关系，可概括为三种模式：为三种模式：1、内分泌（、内分泌（endocrine）2、旁分泌（、旁分泌（paracrine）3、自分泌（、自分泌（autocrine）内分泌（内分泌（endocrine）旁分泌（旁分泌（paracrine）和自分泌（）和自分泌（autocrine）二、生长因子的作用机制二、生长因子的作用机制癌基因、抑癌基因、癌基因、抑癌基因、生长因子与疾病的关系生长因子与疾病的关系（一）细胞凋亡一）细胞凋亡( (apoptosis) ) 在某些生理或病理条下，细胞接受到在某些生理或病理条下，细胞接受到某种某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。亡的过程。诱导诱导细胞凋亡的因素：野生型细胞凋亡的因素：野生型P53基因基因（抑癌基因）（抑癌基因）抑制抑制细胞凋亡的因素：突变型细胞凋亡的因素：突变型P53基因基因 （癌基因）、神经生长因子（癌基因）、神经生长因子(NGF)（二）心血管疾病（二）心血管疾病1 1、原发性高血压：、原发性高血压： myc、fos的激活促平滑肌细胞增生的激活促平滑肌细胞增生 P53抑癌基因低表达或突变抑癌基因低表达或突变2、动脉粥样硬化：、动脉粥样硬化：PDGF过量产生过量产生3、心肌肥厚：、心肌肥厚： ras、myb、myc、fos等过量表达等过量表达 IGF、TGF、FGF小小 结结 癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因。癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因。 正常的原癌基因为生命活动所必需。正常的原癌基因为生命活动所必需。 当原癌基因被激活，可导致细胞恶变形当原癌基因被激活，可导致细胞恶变形成肿瘤。成肿瘤。 生长因子是细胞合成与分泌的一类多肽生长因子是细胞合成与分泌的一类多肽物质。物质。 原癌基因的表达产物可以是生长因子、原癌基因的表达产物可以是生长因子、生长因子受体、信号转导分子、核转录生长因子受体、信号转导分子、核转录因子等，被激活的原癌基因可能使这些因子等，被激活的原癌基因可能使这些表达产物发生结构及功能改变。表达产物发生结构及功能改变。 抑癌基因缺失或突变不仅丧失抑癌作用，抑癌基因缺失或突变不仅丧失抑癌作用，反而变成具备促癌效应的基因。反而变成具备促癌效应的基因。