-解热镇痛药及非甾体抗炎药

第三章解热镇痛药及非雷体抗炎药解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。其中除乙酰苯胺类外，大多具有抗炎作用。非管体抗炎药也兼有退热止痛作用，但在临床应用上有所侧重，它主要用于抗炎抗风湿，有的还兼有排尿酸抗痛风作用。背景知识炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应为炎症。炎症，就是平时人们所说的发炎”，是机体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。从炎症的主要的组织变化可分类如下：1 1变质性炎症 2 2增生性炎症3 3渗出性炎症浆液性炎症、纤维素性炎症、化脓性炎症、出血性炎症、坏死性炎症等4 4特异性炎症结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等1 1、抗炎药有两大类：1 1一类是管体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物，如醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松等。2 2另一类是非管体抗炎药，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药等，如阿司匹林等本章所涉及药物。2 2、非管体抗炎药：是一类不含有管体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用。非管体类抗炎药是治疗类风湿关节炎的首选药物，此外还用于多种发热和各种疼痛症状的缓解。每天全世界约有 3 3 千万人使用，每年的处方量达 5 5 亿。40%40%使用者年龄超过 4040 岁。近年研究说明，在产生痛刺激的局部病灶内，前列腺素 PGPG 的合成和释放均有增加。3 3、前列腺素PGPG存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。最早发现存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，除之全身许多组织细胞都能产生前列腺素。PGPG 是产生炎症的介质，PGE2PGE2 有很强的微血管扩张作用和致痛增敏作用，使炎症局部出现红、肿、痛、热等一系列反应。4 4、作用机制解热镇痛药和非管体抗炎药的作用机制相同：通过抑制 PGPG 合成酶，使 PGPG 的合成和释放减少，到达解热镇痛效果。服用解热镇痛药和非管体抗炎药，不良反应是，不可逆的抑制了环氧化酶的合成，使得花生四烯酸的代谢转向脂氧化酶途径，导致过敏反应类的物质增多，易诱发哮喘。另外使胃黏膜产生的 PGI2PGI2 减少，而 PGI2PGI2 具有抗胃酸分泌、保护胃黏膜和防止溃疡形成的作用，所以服用阿司匹林易造成胃溃疡以至胃出血。第一节解热镇痛药1 1、解热镇痛药是一类常用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等外周慢性钝痛治疗的药物，兼具有退热作用。除苯胺类药物外，大多还具有抗炎、抗风湿作用。解热镇痛类药物也可选择性作用于体温调节中枢，降低其异常兴奋性，通过神经调节使皮肤血管扩张，排汗增加，呼吸加快，增加散热，同时稳定白细胞内的溶酶体膜，阻碍白细胞内致热原的释放，使体温恢复到正常水平。解热镇痛药与镇痛药的区别：解热镇痛药镇痛药作用部位外周神经系统中枢神经系统作用靶点环氧化酶阿片受体临床应用钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等抑制剧烈疼痛、麻醉前给药副作用无成瘾性成瘾解热镇痛药特点：不能代替吗啡类使用；它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛；无成瘾性2 2、解热镇痛药通过抑制 PGPG 的合成，使发热患者体温下降到正常，但不影响正常体温，缓解中等程度疼痛，对中等钝痛效果好，但对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。3 3、分类：水杨酸类、苯胺类、口比口坐酮类一、水杨酸类一发现1 1、18381838 年从柳树皮中发现水杨酸。2 2、18751875 年水杨酸钠作为解热镇痛药和抗炎抗风湿药水杨酸钠邻羟基苯甲酸钠3 3、18981898 年乙酰水杨酸（阿司匹林）开始代替水杨酸钠，故又叫醋柳酸。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为西药史上经典药物之一。乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林是一个优良的解热镇痛药，并具有抗炎抗风湿、防止血栓形成的作用，又对胆道蛔虫有一定疗效。二氟尼柳：水杨酸的竣基对位引入 2,42,4-二氟苯基可抑制环氧化酶，但不造成不可逆的抑制，因而对血小板功能影响小，镇痛作用长达 8-128-12小时，兼有排尿酸作用，对治疗背、肩、膝、颈部劳损或扭伤以及骨性关节炎、术后和肿瘤引起的疼痛都有较好的疗效，对胃肠道刺激小。、典型药物：阿司匹林化学名：2-2-（乙酰氧基）苯甲酸曾用名：乙酰基水杨酸1 1 . .理化性质性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭味，味微酸。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醛中溶解,在水中或无水乙醍中微溶.2 2.弱酸性和水解性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.阿司匹林极易水解的原因：a.a.酚羟基氧的孤对电子与苯环共轲，降低了酯玻基碳的电子云密度，更有利于 OH-OH-的进攻。b.b.邻位竣基的影响，即邻基参与作用：酯类分子中，邻位同时存在亲核基团时，引起了分子内催化，增大了水解速度，而且随着亲核性的提高，使水解速度加快。3 3. .水解产物水杨酸易被氧化（酚羟基的复原性）：在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色。水溶液变化更快，碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应，分子中的酚羟基被氧化成醍型有色物质.4 4. .鉴别反应：AspirinAspirin 的水溶液加热，放冷后,与三氯化铁溶液反应一紫堇色AspirinAspirin 的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应一白色沉淀和醋酸臭气. .5 5、乙酰水杨酸的合成水杨酸（邻羟基苯甲酸）+醋酸酎+醋酸或硫酸。由于分子内氢键的作用，水杨酸与醋酸酎直接反应需在 150150160c160c 才能生成乙酰水杨酸。COOI1COCHCOOI1COCHLi.ICHCH式醋酸或硫酸的存在，使反应在较低的温度下（低于 90C90C）就可以进行，而且可以大大减少副产物。合成反应中加入酸醋酸或硫酸等的目的：主要是破坏氢键。水杨酸是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是竣酸基。羟基和竣酸基都会发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。实验室里加浓硫酸催化，可在较低温度50-60C50-60C下进行乙酰化反应，反应时间较短3030分钟，但硫酸根离子不易洗脱，工业上常用醋酸代替硫酸，但反应温度需升高70-80C70-80C，反应时间也相应延长8 8小时。如在制备阿司匹林时，原料水杨酸不纯或没有反应完全，反应剩余的催化剂硫酸、乙酰化试剂醋酎、 副反应产物醋酸， 水解产物水杨酸和醋酸及水解产物水杨酸氧化成醍型有色物质等， 都会成为成品药中的杂质。阿司匹林成药中杂质的来源、苯胺类发现1 1、18751875 年发现苯胺有强的解热镇痛作用，但副作用是破坏血红素产生高铁血红蛋白而无药用价值。2 2、将苯胺的氨基乙酰化得到的乙酰苯胺退热冰后生成苯胺，仍不安全，现已很少使用。二典型药物：对乙酰氨基酚化学名：N-N-（4 4-羟基苯基）乙酰胺曾用名：扑热息痛1 1 . .理化性质性状：白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦.在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在冷水中略溶.2 2. .稳定性：在空气中稳定.水溶液的稳定性与 pHpH 值有关. .pH=6pH=6 时最稳定在酸碱性条件下，稳定 T T 差，易水解3 3. .鉴别反应：其水溶液与三氯化铁溶液反应一蓝紫色其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，与碱性的伊蔡酚反应一红色对氨基酚的重氮偶合反应4 4. .合成路线：常用的有三种收率较高成本较低工艺3 3. .以对氯硝基苯为原料，经水解、铁粉复原、乙酰化工艺。,毒性下降，曾用于临床，但在体内水解NHCOCH1 1. .以硝基苯为原料，经催化复原、转位、乙酰化工艺;2 2. .以苯酚为原料经亚硝化、复原、乙酰化工艺;OHNaNO2-500c1.Na2s,3050oC2.H+.临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等解热镇痛作用与阿司匹林相当，但无抗炎作用ParacetamolParacetamol 只能抑制中枢神经系统的 PGPG 合成，对外周的 PGPG 合成无影响. .服用注意事项：对乙酰氨基酚在体内可直接与活性硫酸基或葡萄糖醛酸结合排泄，在治疗剂量下毒性小，是适合对阿司匹林过敏患者使用的解热镇痛药，尤其是儿童，可防止诱发哮喘等症状。但是超剂量时易引起肝坏死，所以不可大量使用。因为对乙酰氨基酚在体内少量的羟化代谢产物在正常情况下可与肝内谷胱甘肽结合而解毒，超剂量时，谷胱甘肽贮存被消耗以后便与干细胞大分子结合，是肝细胞坏死。贝诺酯扑炎痛苯乐来，在体内水解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，解热镇痛作用增强，又具有抗炎作用，对胃刺激性下降。制成酯（阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯），适宜儿童解热.三、口比陛酮类一发展因已知奎宁有解热作用，所以欲从其分解产物唾咻中寻找解热药。以苯肿和乙酰乙酸乙酯为原料反应没有得到预期的四氢唾咻衍生物，得到了毗陛酮衍生物,X安替比林是一种有效的解热镇痛药。在 18841884 年应用于临床。具有很强的解热镇痛作用，但是毒性很大。以 3 3-口比陛酮的结构出发进行结构改造，主要是环 4 4 位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在安替比林分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林。氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细5.5.临床用途：具有良好的解热镇痛作用再与碘甲烷反应得到具有解热作用的安替比林。CH3I胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于 19821982 年予以淘汰。现复方仍在使用。如复方氨基比林针，即安痛定针。安痛定：复方氨林巴比妥注射液成分：氨基比林，安替比林，巴比妥适应症：主要用于急性高热时的紧急退热，对发热时的头痛症状也有缓解作用。复方制剂，是相对于单方制剂而言。一般来说，化学药品：含两种/两种以上药物成分的制剂，称为复方制剂。中成药：由两种/两种以上药材组方而成的制剂，称为复方制剂。生物制剂无单方、复方的区别。含一种成分/一种药材的制剂为单方制剂。因复方氨基比林的毒性，所以安痛定复方有待于进一步调整。国外使用毒性较低的异丙基氨基比林。为了增加氨基比林的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近，又名罗瓦尔精。该品水溶性大，解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用。化学名：2,2,3-3-二氢-1,5-1,5-二甲基-3-3-氧代-2-2-苯基-1H-1H-口比哇-4-4-基甲氨基 甲烷磺酸钠，1 1作用：具有显著的解热镇痛和消炎抗风湿作用，起效快而强，特别适用于儿童的退热。2 2副反应：较多，如虚脱、过敏性皮疹及药物热等。3 3可引起粒细胞缺乏症。故安乃近不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。第二节非管体抗炎药大体来讲：解热镇痛药和抗炎药的区别是前者解热镇痛效果好，抗炎作用差，后者是抗炎作用好，解热镇痛作用差。非管体抗炎药的作用机制：抑制 PGPG 的合成酶，从而抑制 PGPG 的生物合成. .临床用途：主要用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。非管体抗炎药的结构类型：3,53,5-口比吵烷二酮类口比哇酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类灭酸类：甲芬钠酸口引味乙酸类：口引味美辛芳基丙酸类：布洛芬1,21,2-苯并曝嗪类：口比罗昔康、3,5-3,5-口比唾烷二酮类19461946 年，发现保太松具有很好的消炎镇痛作用，用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎，但对肝脏和造血系统有毒害，应用日益减少。但它具有较好的排尿酸作用，可治疗急性痛风性关节炎。保太松19611961 年发现，保太松在体内的代谢物羟基保太松羟布宗也具有抗炎抗风湿作用，且毒性较小。羟布宗4 4-丁基-1-1-4 4-羟基苯基-2-2- -苯基-3,-3,5 5-口比陛烷二酮保太松的衍生物，磺口比酮，又称硫氧陛酮，苯磺保太松，几乎无消炎作用，但具有很强的排尿酸作用能较强的抑制肾小管对尿酸的吸收，是一种强有力的促进尿酸排泄剂。一次口服可作用 1010 小时，一天口服克，可使血清尿酸值下降 51%,51%,并有防血栓形成作用。二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。是 6060 年代后推广发展起来的一类非管体消炎镇痛药。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫瘢、神经系统症状如头痛、嗜睡等N-N-芳基邻氨基苯甲酸类是邻氨基苯甲酸衍生物，是 6060 年代后推广起来的非管体抗炎药。化学名:N-:N-2,3-2,3-二甲基苯基氨基- -苯甲酸，又称甲灭酸，扑湿痛,由于引起贫血等不良反应，此类药已少用甲芬那酸：甲灭酸、扑湿痛氯芬那酸：氯灭酸、抗风湿灵甲氯芬那酸：抗炎酸钠、甲氯灭酸钠、甲氯胺苯酸钠氟芬那酸：氟灭酸尼氟灭酸：氮氟灭酸格拉菲宁：苯胺唾咻、甘氨苯唾三、口引喋乙酸类5-5-羟色胺色氨酸在 2020 世纪 5050 年代，考虑到 5 5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5 5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在 5 5-羟色胺，即口引喋衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的 350350 个口引喋类衍生物，从中得到了口引喋乙酸衍生物。口引喋美辛的抗炎活性比可的松强 5 5 倍，比保泰松强倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的口引喋美辛衍生物。后来的研究发现，口引喋美辛的抗炎作用和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。口引噪美辛种强效镇痛药，但不良反应多且严重。近年来较受冷落。ClClCOOHCOOH又叫消炎痛，是CHCH3O OH H3COCO口引噪美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用-CH=-CH=代替 N=N=，将口引喋环改为苛环,舒林酸舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚碉基团复原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。长期服用不易引起肾坏死等特点舒林酸有几何异构，药用顺式体Z Z，这可保证亚磺酰苯基与苛的苯环在同侧. .口引喋美辛1-1-（4 4-氯苯甲酰基）-5-5- -甲氧基- -2 2-甲基-1H-1H-口引喋-3-3- -乙酸；类白色或微黄色结晶性粉末。几乎无臭、无味。可溶于丙酮，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。弱酸性药物，可溶于氢氧化钠碱溶液，在室温下空气中稳定，对光敏感。在胃肠道中吸收迅速且安全，主治类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和骨关节炎。将口引喋美辛结构中的口引喋环部分去除苯核,酰基，得到了托美丁钠。其消炎和镇痛作用分别为保泰松的 3-133-13 倍和 8-158-15倍。人体口服吸收迅速完全，20-60min20-60min 可达血浆峰浓度，8 8h h 后几乎从血浆中排尽。1/2,1/2,镇痛效果略强于口引喋美辛。O O得到了舒林酸，其抗炎效果是口引喋美辛的H3CO即成口比咯乙酸衍生物。在口比咯环上联接取代苯甲I本品经动物试验证明具有较强的解热作用,已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。依托度酸依托度酸含有三环结构，其镇痛消炎作用与 AspirinAspirin 相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。19851985 年在英国上市。四、芳基烷酸类1.1.苯丙酸类2020 世纪 6060 年代在研究某些植物生长激素时，发现泰乙酸、口引喋乙酸、2,42,4-二取代的聚氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-4-异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，19661966 年应用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。OOHH3cCH3H3C4-4-异丁基苯乙酸 4-4-异丁基- -“-甲基苯乙酸布洛芬4 4-异丁基- -a-a-乙基苯乙酸后进一步研究发现在乙酸基的 a a 碳原子上引入甲基，得到 4-4-异丁基-a-a-甲基苯乙酸，即布洛芬,不但消炎镇痛作用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。6060 年代末期，布洛芬上市，使非管体抗炎药的发展又有了一个新的突破。具有很好的解热镇痛作用，毒副作用很少，比乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚还小，价格低廉为非处方解热镇痛药。酮基布洛芬即酮洛芬作用优于布洛芬，且毒性更小典型药物：布洛芬，2-2-（4 4-异丁基苯基）丙酸1 1. .性状：白色结晶性粉末，有异臭，无味.不容易水，易溶于乙醇乙醛氯仿及丙酮. .CH3OCH3O2 2. .酸性：溶于 NaOH,Na2CO3.NaOH,Na2CO3.临床用途：IbuprofenIbuprofen 具有解热、镇痛、抗炎的作用.Ibuprofen.Ibuprofen 为临床常用的镇痛消炎药. .适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等2.2.苯乙酸类双氯芬酸钠，2-(2,62-(2,6-二氯苯基) )氨基 苯乙酸钠本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为口引喋美辛的 6 6 倍，阿司匹林的 4040 倍。解热作用为口引喋美辛的 2 2倍，阿司匹林的 3535 倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非管抗炎药之一。叱罗昔康舒多昔康美洛昔康该类药物是 2020 世纪 7070 年代，PfizerPfizer 公司为了得到不含竣酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。曝吩昔康伊索昔康安叱昔康代表药物有口比罗昔康(Piroxicam(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam(Sudoxicam)、美洛昔康MeloxicamMeloxicam、曝吩昔康TenoxicamTenoxicam、伊索昔康IsoxicamIsoxicam，均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2-2COX-2COX-2的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安口比昔康是比罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为口比罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，口比罗昔康可达 36-45h36-45h。1,21,2-苯并曝嗪结构的抗炎药被称为昔康类,是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物o五、1,21,2-苯并曝嗪类OO2 2-甲基-4-4-羟基-N-N-（2 2-口比咤基）-2H-1,2-2H-1,2-苯并曝嗪-3-3- -甲酰胺 1,11,1-二氧化物;又名炎痛喜康。