HIV感染者合并慢性肾病的治疗指南

HIV/AIDS 合并慢性肾病者的治疗指南（一）（美国感染病学会推荐方案）译自： Clinical Infectious Diseases 2005; 40:1559 85）201508 上海市（复旦大学附属）公共卫生中心凌云 唐荣 综述 卢洪洲 审校通信作者：凌云（ 1977），男（汉族） ，上海市人，本科学历，学士学位，住院医师，主要研究方向：感染性疾病的基础与临床指南概要 ：临床流行病学研究发现肾功能损害是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的一个重要并发症。在 HIV 感染者中近 30%将出现肾功能异常，艾滋病（获得性免疫缺陷综合征，AIDS）相关肾病已成为终末期肾病 （ ESRD）的常见原因， 并与疾病进展及死亡相关。艾滋病专科医生 通常要负责病人的全面治疗， 因而这些医生应警惕 HIV 感染者患肾病的危险， 选择可能的预 防和治疗策略。故了解 HIV 感染者患慢性肾病（ CKD） 的危险因素、流行病学、监测方法以 及治疗策略是非常重要的。 本指南包括对成人和儿童 HIV 相关肾病的诊治， 普遍适用于所有 的 HIV 感染者，但临床医生可根据每个患者的不同情况对指南进行调整。我们推荐对所有 HIV肾病患者予以检测尿蛋白和肌酐清除率（GFR）、肾小球滤过率以评估肾功能，临床医生可根据肾功能对各种治疗药物等进行适当调整。CKD的高危人群有：黑人、 CD4+ 细胞数 14000拷贝/mL、糖尿病、高血压或合并丙 型肝炎者，上述患者每年均应接受肾功能监测。镜检尿蛋白积分1+及肾功能减低（GFR60mL/min/1.73m2）者应咨询肾病专家，并进行尿蛋白定量与肾脏超声检查，必要时 可行肾活检。 HIV相关肾病 （ HIVAN）的治疗应根据患者的临床情况和肾脏组织学特征而个体 化对待。 对有尿蛋白的患者开始给予血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ ARBs）以控制血压。 接受蛋白酶抑制剂治疗的患者应避免使用钙通道阻滞剂。一旦诊断为 HIVAN，患者应接受高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART），并避免因肾功能恶化而停用HAART。单用 HAART不能改善肾功能者， 则无论成人还是儿童均应考虑应用 ACEI和ARBs。尽管 对于儿童 HIVAN患者不推荐使用激素， 但成人难治性 HIVAN应当考虑使用泼尼松龙。 初步的数 据提示肾移植是 ESRD患者一个可行的治疗选择。 不能因是艾滋病患者而不予透析、 不放置动 静脉漏管。 高危患者接受茚地那韦或替诺福韦应保证每年两次监测肾功能和尿常规。 需行血 透的HIV感染者在注射 3次HBV疫苗后应检测乙肝表面抗体的滴度，滴度1.5mg/dL （或在各自的实验室中大于正常上限的1.3 倍），并可在 3个月内回到基线水平。门诊病人的 ARF 普遍由特殊药物肾毒性和肾前性脱水引起。CKD 读者可在以往的医学文献中找到一些缺乏精确性的术语， 如“慢性肾功能衰竭”或 “慢 性肾功能不全” 。国家肾病基金会已认可了“慢性肾脏疾病（CKD）”的定义：肾功能损害持续 3个月。如表 2 所示， CKD的严重性是以肾功能来分级的，包括肌酐清除率 （Cockcroft-Gault方程）或 GFR（饮食调整的肾病 MDRD方程）。其中 ESRD即为 V级 CKD。单用血清肌酐水平来评估肌肉组织较少的患者 （如女性、 老年患者、 因恶液质和肝病而体重减 低的患者）不易发现肾功能异常。方程应根据肌肉组织的多少来调整（ 如年龄、体重、人种和性别 ） ，从而真实反映肾功能。完整的 MDRD方程也应根据血清白蛋白水平进行调整。简化 的MDRD方程也很精确。对于 HIV感染人群没有绝对的首选方程进行持续评估。一般应选用简 化的 MDR方D 程来进行 CKD分级。肾衰药物研究传统上使用 Cockcroft-Gault 方程，该方法可 确定 HIV感染者药物使用的最适剂量。这些方程的电子版可在国家肾病基金会网站上获得。表 1. 美国感染协会 - 美国公共卫生服务分级系统推荐的临床分级指南种类，等级定义推荐力度A有强烈的证据支持推荐使用B有中度的证据支持推荐使用C缺乏支持推荐使用的证据D有中度的证据支持不推荐使用E有强烈的证据支持不推荐使用证据的力度1证据至少来自于 1个完全的随机对照试验2证据至少来自于 1个设计良好的临床试验，未随机化；从队列或病例对照分析研究（最好多于1个中心）；多序列研究；或来自未控制实验的动态结果。3证据来自于权威的意见 （基于临床的经验, 描述的研究 ,或专家委员会的报告的）Cockcroft-Gault:140 年龄（岁） * 体重（ kg）*0.85（ 女性）CrCl(mL/min)=72* 血清肌酐 (mg/dL)简化的 MDRD:GFR （mL/min/1.73m2 ）= 186 * 血清肌酐 （mg/dL） 1.154* 年龄（岁） 0.203* 0.742 （ 女性） *1.212（ 黑人 ）在血肌酐和 / 或 GFR正常时， CKD分级系统将参考其它的肾病证据 （ 如功能性蛋白尿、蛋 白尿、肾影像学上异常表现 ） 来早期诊断肾功能不全。 为筛查早期的 CKD需要测量尿白蛋白 / 肌酐或蛋白 / 肌酐比值。上述肾小球功能的 “项目”反映了 24H的尿量，可以避免临床操作 中定时收集尿液的不便。 III 期和IV期CKD病人的 GFR下降很明显。由于这些病人有发展为 ESRD（V期 CKD）和死亡的高度危险，应当仔细评估其病因和严重性。对I-II 期 CKD筛检的益处已在糖尿病肾病、微蛋白尿患者（尿白蛋白/ 肌酐 30mg/g）、巨蛋白尿（尿白蛋白 / 肌酐300mg/g）及明显蛋白尿（蛋白 / 肌酐 300mg/g）患者中表现出优势，患者经治疗可延缓 肾病的进展。筛检功能性蛋白尿和蛋白尿已成为识别动脉粥样硬化性血管病的重要工具。流行病学HIVAN的范围肾组织活检发现近 60%的CKD 病人有 HIVAN特征性组织学改变，即局部肾小球硬化 （FSGS）合并肾小管损害，经常表现为肾病综合征。目前越来越多的证据提示肾内HIV和基因的表达是 HIVAN的病因。 HIVAN有几种特殊的肾组织学情况， 包括因 HBV、HCV或梅毒造成的 膜性肾病； 细胞管型尿相关的膜性肾小球肾炎； 糖尿病和高血压肾病； 免疫复合物性肾小球 肾炎（可监测到对 HIV抗原的 IgA ）。肾活检是最好、最直接的鉴别 HIVAN与其他疾病的方法。 HIVAN之外的肾小球疾病患者少见于黑色人种，常合并感染 HBV，一般没有高血压， CD4+淋巴细胞计数较高。CKD的发病率和危险因素2000 年的报道说，接受透析的患者中 HIV感染率和 AIDS分别为 1.5%（0.3% 3.4%） 和 0.4%（0% 1.0%） 。疾病控制和预防中心 （CDC）报道的透析患者的 HIV感染率从 1985年的11% 上升到了 2000年的 37%。由于美国的透析病人并不常规筛查 HIV，真正的发病率可能高于 CDC 或美国 Rendal数据系统（ USRD）S的报道。 USRD不S同研究报道 HIV感染者 ESRD的发病率是相 似的。 1995年前接受透析的 HIVAN 患者的人数是逐年增加的。由于 HAART治疗对 HIV感染自 然病程的影响， 使得继发于 HIVAN的 ESRD的发生率下降。 从1995到 1999 年，美国黑人 （25-44 岁间）继发于 HIVAN的ESRD发生率从 8.5%降至 6.8%。而HIVAN的发病数从 1346（ 0.4%）升至 3058 （0.8%），1年存活率从 52%升至 69%。由于 HIVAN主要影响黑人， 美国 HIV感染者中 ESRD病人黑 人占（ 87.8%）。 HIVAN与黑色人种相关性高于其它原因（除了镰状细胞性贫血）引起的肾衰 竭。黑人 HIV感染者初次治疗时因蛋白尿筛查诊断为HIVAN的发病率是 3.5%。美国黑人中发展为HIVAN的危险因素包括 CD4+细胞降低和肾病家族史。早先的报道提示吸毒也可能是危险因 素，但可能混杂着其它的流行病学因素， 如经济条件、 人种和 HCV合并感染。 分析 102例HIVAN 病例， 确认黑人是 HIVAN的主要危险因素， 提示性别仅是获得 HIV的危险因素。 当前的流行病 学资料可能因潜在的选择偏倚而较局限（如资料由肾病专家总结、或因活检或尸检发现） 。以HAART治疗女性肾功能减低相关的特殊危险因素，包括高 HIV病毒载量 （ 4000/mL）、低CD4+基线（ 200/ L）、糖尿病、高血压。近来有报告提示蛋白尿的基线水平（无论有无血 肌酐水平升高） 是评估 CKD进展的敏感预测指标， 镜检尿蛋白积分 1+（肾小球损害的标志） 的发生率约 30%。CDC资助的 HIV流行病学研究组 （ HERS）在城市 HIV感染女性的初始调查中常 见蛋白尿 2+（7.2%）和/ 或血肌酐水平升高 （2.4%） ，经 21月的中位时间后将进展达为 14%和4%。表 2. 慢性肾衰竭的分级分级描述GFR, mL/min，/ 1.73m 2IGFR正常或增加的肾损害90IIGFR轻度减少的肾损害60-89IIIGFR适度减少的肾损害3059IVGFR严重减少的肾损害15-29V肾衰竭15（ 或透析 ）注意：慢性肾病的定义：肾损害或肾小球滤过率GFR 60 mL/min/ 1.73m 2持续 3个月。肾损害定义为有肾病理学异常或肾损害的标记，包括尿检测或肾影像学异常。HIV 感染者 CKD的存活率早期研究报道显示新诊断的 AIDS 合并 ESRD在初次血透后的平均存活时间是1-3 月。这样的研究突出了进展性 HIV 感染患者 （常合并其它的机会感染） 的临床过程。 由于 HIV 筛查 的常规化使得我们可更早期发现患者， 在九十年代的前期有几组报道称 HIV 感染接受透析者 存活率都得到了提高。来自 USRDS的数据表明， AIDS 相关肾病的病死率相对于 HARRT治疗时代前有所降低， 目前已接近于单纯 ESRD患者的病死率。有 HIV（ +）ESRD患者 1 年存活率增加到 74%（无论 接受 HARRT与否）；接受透析的 HIV感染者年病死率和无 HIV感染者年病死率分别是 240.2 与 236.4 。有几组报道显示接受 HAART的患者肾功能相对稳定。在上述的 CDC组织的 HERS研究中，蛋白尿和 / 或肌酐水平的上升与死亡的危险性呈正相 关（校正的相对危险度是 2.5 ）。同样，肾功能实验室检测的异常与住院率高度相关（校正 的相对危险度是 1.5 ）。来自女性 HIV 感染者的研究进一步阐明了蛋白尿和肌酐水平升高同 HAART治疗前后的高病死率相关。 研究表明，HAART治疗前蛋白尿同 AIDS 相关并发症正相关， 在 HAART治疗时代肌酐水平是 AIDS 相关并发症的预测指标。近来的数据提示，接受HAART治疗者，其 AIDS相关的病死率和 AIDS相关机会性感染发生率均降低， 而严重肾功能异常与 AIDS 病死率显著相关。筛查和初始评估推荐 1所有 HIV 感染者要行蛋白尿筛查并计算肾功能以评估是否存在肾损害。推荐 2若初始评估没有发现蛋白尿， 但有发展为肾病的高危因素 （如美国黑人、 CD4+细胞数 4000拷贝 /mL、糖尿病、高血压、合并 HCV感染）的患者应当每年筛 查蛋白尿和肾功能。推荐 32在尿检蛋白分级 1+、肌酐清除率或肾小球滤过率 60min/min/ 1.73m 时，进行其它的 评估（包括尿定量检测，肾脏超声，可能的肾活检） ，并应咨询肾病专家。CKD的筛查HIV 感染显然是发展为 CKD的危险因素。 目前尚无研究来评估系统性筛选早期肾疾病对 预防 HIV（ +）者肾功能恶化的有效性，但有证据表明早期治疗CKD是有益处的。 CKD病人危险因素的临床评估包括肾损害指标， 如蛋白尿、 肾功能和血压。 肾功能正常的患者出现尿蛋 白也可诱发早期肾脏疾病。若尿检结果正常， 对以下人群仍要进行每年随访：美国黑人、糖 尿病、高血压、合并 HCV感染、 CD4+细胞数 4000拷贝/mL，应每年进行肌酐清除率监测（见表 2）。推荐的筛查流程见图 1。诊断评估若尿检蛋白分级 1+（相当于蛋白水平 30mg/dL，或蛋白 / 肌酐比值 300mg/g），应以斑 点尿白蛋白 / 肌酐或蛋白 / 肌酐比值的相关信息来定量分析尿蛋白量， 确定肾病的类型和活动 度。对于 CKD患者，肾 B 超或其它的影象学检查可确定结石的诊断、 肾脏的形态与大小。 HIVAN 者肾脏增大， 但反之， 此关系不能成为 HIVAN的诊断依据。 B 超显示的小肾脏 （如长度 9cm） 患者也会发生不可逆转的肾病。为确定CKD的病因可行 HBV、 HCV及补体、抗核抗体、血清冷球蛋白、免疫球蛋白定量，血清和尿蛋白电泳检测、血糖水平检测等。肾病专家可协助 CKD的病因学诊断或治疗。 HIV 病人肾活检的指证同 HIV 阴性的患者一 样，包括显著的蛋白尿、疾病进行性加重（尿蛋白增加，GFR降低）、不能解释的 ARF、亚急性肾衰、急性肾病综合征（血尿、蛋白尿、高血压合并肾功能不全） 。由于临床诊断是基于 CD4+细胞计数、 HIV RNA 水平和蛋白尿的程度，不能判断 HIV 感染者的组织学改变；确切的 组织学诊断有利于治疗方案的选择及预后的判断，必要时要行肾活检。HIVAN患者活检的危险性与无 HIV 感染 CKD活检的危险性无差异。肾病危险度的评估.人种 .肾病家族史CD4+ 淋巴细胞计数HIV-1 RNA 水平 肾毒性药物应用史 合并症糖尿病图 1 HIV 相关肾病的筛查法