脑钠素与心力衰竭ppt课件

http:/ 脑钠素、心功能与心力衰竭脑钠素、心功能与心力衰竭 Brain Natriuretic Peptide、Heart Function and Heart Failuregutan利钠尿肽利钠尿肽系统系统( (NPS) NPS) 包括：包括： 心钠素（心钠素（ANForANP） N-心钠素（心钠素（ ANP） 脑钠素（脑钠素（BNP） 异心钠素（异心钠素（Iso-ANP） C型利钠尿肽（型利钠尿肽（CBNP） 尿钠素（尿钠素（UD）氨基末端氨基末端BNPBNP（N NBNPBNP） 醛固酮分泌抑制因子醛固酮分泌抑制因子 （ASIF） 其中其中ANP、BNP、CNP是该家族的主要成员。在是该家族的主要成员。在结构和功能方面有许多类似结构和功能方面有许多类似 脑钠素（脑钠素（BNP）BNPBNP主要由主要由心室心室合成。（合成。（ANPANP主要由心房合成和分泌主要由心房合成和分泌, ,且分布广泛）且分布广泛）BNPBNP是随是随心室容量扩增心室容量扩增及及压力超负荷反应压力超负荷反应而分泌的而分泌的一种利钠肽。是一种天然利尿剂，有助于心功能恢一种利钠肽。是一种天然利尿剂，有助于心功能恢复。复。与其他利钠尿肽相比，与其他利钠尿肽相比，BNPBNP在机体调节中有独特的在机体调节中有独特的功能和作用，尤其和充血性心力衰竭关系密切功能和作用，尤其和充血性心力衰竭关系密切 BNPBNP的生理的生理 : 结构结构 (1981(1981年年bold等率先分离出等率先分离出ANP)BNP首先由首先由Sudoh等于等于1988年从猪脑中分离纯化年从猪脑中分离纯化出来，后来证实心脏的分泌量远多于脑出来，后来证实心脏的分泌量远多于脑 BNPBNP的的mRNAmRNA由由90090010001000个核苷酸组成，表达产物个核苷酸组成，表达产物有种属特异性，如有种属特异性，如人人和和猪、狗猪、狗的的BNPBNP由由3232个氨基酸个氨基酸组成，而组成，而大鼠大鼠的的BNPBNP由由4545个氨基酸组成个氨基酸组成NPS都以一个大分子的都以一个大分子的前体前体原原(proproNP)(proproNP)形式合成。形式合成。前前体体原进入内质网被切除形成原进入内质网被切除形成NPSNPS前体前体(proNP),这是其分这是其分泌前的泌前的储存形式储存形式人的人的BNPBNP前体原脱去前体原脱去N N端端成为含成为含108108个氨基酸的个氨基酸的BNPBNP前体（前体（proBNPproBNP），在其分泌或进入血液后分），在其分泌或进入血液后分解为有活性的解为有活性的BNPBNP（含（含3232个氨基酸的个氨基酸的C C端片段端片段）BNPBNP分子含有一个由二硫键联结而成的环状结构，分子含有一个由二硫键联结而成的环状结构，影响受体的结合和生物活性影响受体的结合和生物活性BNPBNP的生理的生理 : 分布分布BNPBNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中心脏含量心脏含量最高。最高。脑内以延髓含量最高脑内以延髓含量最高心脏心脏BNPBNP主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，约为左心房的约为左心房的3 3倍倍心脏释放的心脏释放的BNP 60%BNP 60%来自来自心室心室，但心室内，但心室内BNPBNP的含量仅的含量仅为心房的为心房的1%1%2%2%，这是由于心室的，这是由于心室的BNPBNP大量分泌仅少量大量分泌仅少量贮存所致贮存所致房间隔、房室瓣、主动脉、肺动脉与肺静脉壁内亦含房间隔、房室瓣、主动脉、肺动脉与肺静脉壁内亦含少量少量BNPBNP BNPBNP的生理的生理 : :受体受体 已发现已发现3 3种利钠肽种利钠肽受体：受体：NPR-ANPR-A，NPR-BNPR-B，NPR-CNPR-C，均，均为跨膜受体。为跨膜受体。R-AR-A，R-BR-B结构相似，通过激活结构相似，通过激活鸟苷酸环鸟苷酸环化酶，化酶，产生产生cGMP cGMP 介导生物学作用介导生物学作用; ;而而R-CR-C型受体作为清型受体作为清除受体，不激活鸟苷酸环化酶除受体，不激活鸟苷酸环化酶BNPBNP可和可和A A型受体型受体结合发挥作用，但结合发挥作用，但A A型受体对型受体对ANPANP的亲的亲和力更强；和力更强；B B型受体主要与型受体主要与CNPCNP结合；结合；C C型受体对三种利型受体对三种利钠素均具有结合力钠素均具有结合力三型受体广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺三型受体广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统。及中枢神经系统。大血管中大血管中主要为主要为A A型受体型受体，B B型受体型受体主要存在于脑组织，主要存在于脑组织，C C型受体则主要在肾脏及血管型受体则主要在肾脏及血管 BNPBNP的生理的生理 : :代谢代谢 BNPBNP通过两条途径清除：一，通过通过两条途径清除：一，通过NPR-CNPR-C受体介导将受体介导将BNPBNP内吞入胞内，由溶酶体酶降解；二，由中性肽内内吞入胞内，由溶酶体酶降解；二，由中性肽内切酶对切酶对BNPBNP降解，此酶在降解，此酶在肺脏肺脏及及肾脏肾脏中浓度较高中浓度较高ANPANP较较BNPBNP对中性肽链内切酶的亲和力要大得多，但第对中性肽链内切酶的亲和力要大得多，但第二种途径仍为二种途径仍为BNPBNP代谢的主要途径，再由于代谢的主要途径，再由于C C受体对受体对ANPANP的亲和力亦高于的亲和力亦高于BNPBNP，造成，造成BNPBNP的生物的生物半衰期半衰期（2020分钟）长于分钟）长于ANPANP（约（约3 3分钟）分钟）BNPBNP的测定的测定 血浆血浆BNP浓度的测量方法有多种，主要分为浓度的测量方法有多种，主要分为: :竞争性免疫分析，如放射免疫法，免疫酶法及荧光免竞争性免疫分析，如放射免疫法，免疫酶法及荧光免疫分析法疫分析法非竞争性免疫分析法，如两位点免疫放射测量法，酶非竞争性免疫分析法，如两位点免疫放射测量法，酶联免疫吸附试验法等联免疫吸附试验法等后者比前者有后者比前者有5-20倍的精确度和敏感度，且倍的精确度和敏感度，且不需要分不需要分离和纯化。离和纯化。另外需要的血量也可减少为另外需要的血量也可减少为0.05-0.3ml BNPBNP的测定的测定实验证实实验证实BNP的分泌为脉冲式，其分泌量不仅在某些的分泌为脉冲式，其分泌量不仅在某些疾病中（如心衰，缺血性心脏病，肾病等）有差异，疾病中（如心衰，缺血性心脏病，肾病等）有差异，而且不同而且不同年龄年龄也有所不同，这在结果分析时应加以考也有所不同，这在结果分析时应加以考虑虑就心力衰竭时几种利钠尿肽的变化幅度来说，就心力衰竭时几种利钠尿肽的变化幅度来说，BNP远远比比ANP有意义。最为关键的是有意义。最为关键的是BNP比比ANP稳定稳定 BNPBNP在心力衰竭中的作用在心力衰竭中的作用大量研究证实，心功不全发展过程中，始终有神经内大量研究证实，心功不全发展过程中，始终有神经内分泌的激活，而且分泌的激活，而且此种激活早于心力衰竭临床症状的此种激活早于心力衰竭临床症状的出现出现BNPBNP的发现及其在心衰的发现及其在心衰诊断、治疗诊断、治疗及及评估预后评估预后方面的研方面的研究，充分揭示究，充分揭示BNPBNP有强大的利钠，利尿，扩血管，降低有强大的利钠，利尿，扩血管，降低血压，和抑制血压，和抑制RASRAS系统的作用系统的作用此外，此外， BNPBNP尚可抑制交感神经的传出冲动，参与压力尚可抑制交感神经的传出冲动，参与压力感受器反射的调节感受器反射的调节BNPBNP在心力衰竭诊断中的作用在心力衰竭诊断中的作用早在早在1991年年Mukoyama等就曾报道等就曾报道CHF患者患者血浆血浆BNP浓度较正常升高，且浓度较正常升高，且与心衰严重程度与心衰严重程度呈正比呈正比比较正常组和比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆组之间的心脏及血浆BNP水水平，发现正常人平，发现正常人心室心室BNP含量为含量为心房心房的的7.2，CHF患者则分别上升为患者则分别上升为22、52 正常人心室正常人心室BNP浓度为浓度为 0.90.07fmol/ml，而不同程，而不同程度度CHF者者(NYHA分级分级)的的BNP浓度浓度: NYHA 级约级约 14.31.8fmol/ml NYHA 级约级约 68.937.9fmol/ml NYHA 级约级约 155.439.1fmol/ml NYHA 级约级约 267.379.9fmol/ml认为认为CHF患者心室合成和分泌患者心室合成和分泌BNP增加是血浆增加是血浆BNP升高升高的原因，且的原因，且随心衰严重程度增加随心衰严重程度增加 正常人心室正常人心室BNP/ANP值约值约 0.160.02在在NYHA 和和级患者中血浆级患者中血浆BNP/ANP值分值分别为别为 1.44、 1.72BNP较正常增加较正常增加200-300倍倍，而，而ANP只有只有20-30倍倍从而为从而为BNP在心衰诊断上的应用提供了依据在心衰诊断上的应用提供了依据 BNPBNP是心衰早期敏感有效的指标是心衰早期敏感有效的指标 把患者分为正常无病者把患者分为正常无病者 舒张性心衰者舒张性心衰者 收缩性心衰者收缩性心衰者 收缩性和舒张性心衰并存者收缩性和舒张性心衰并存者实验结果发现：实验结果发现： 超声证实没有心衰中，超声证实没有心衰中，BNP的平均水平的平均水平为为376pg/ml明显低于舒张性心衰者（明显低于舒张性心衰者（39189，P0.001)明显低于收缩性心衰者（明显低于收缩性心衰者（572115，P0.001)证实证实BNP检测检测可预测超声诊断可预测超声诊断中、重度心衰临床上体征和症状较明显，容易诊断。中、重度心衰临床上体征和症状较明显，容易诊断。而无症状心衰和轻度心衰的诊断一直是难点而无症状心衰和轻度心衰的诊断一直是难点无症状性心衰无症状性心衰是指临床出现充血性心衰症状之前的是指临床出现充血性心衰症状之前的无症状阶段。此时，已有左室功能障碍，无症状阶段。此时，已有左室功能障碍，EF降至正降至正常以下常以下据估计在超过据估计在超过45岁的人口中岁的人口中, ,3有心功能障碍，而有心功能障碍，而它们中它们中50是无症状的是无症状的 BNPBNP是诊断无症状心衰的一个较好的指标是诊断无症状心衰的一个较好的指标 筛选无症状性心力衰竭患者筛选无症状性心力衰竭患者32例例 心力衰竭患者心力衰竭患者32例例 心功能正常的健康人心功能正常的健康人20例例( (对照组对照组) )结果结果: :无症状心衰无症状心衰BNP（98.7248.96ng/L）显著高）显著高于对照组于对照组(39.0618.20，P0.05)，却显著低于心衰，却显著低于心衰组（组（150.9083.66,P0.05)血浆血浆BNP8080ng/L(对照组对照组x1.96s)时，诊断无症状时，诊断无症状心衰，敏感性心衰，敏感性91，特异性，特异性94证实证实BNP是诊断无症状心衰的一个较好指标是诊断无症状心衰的一个较好指标BNP:BNP:急性心衰与呼吸困难急性心衰与呼吸困难呼吸困难诊断性筛查：呼吸困难诊断性筛查：n250 （2000） BNP在在CHF（n97) 为为 1076138pg/ml 在在NCHF（n139)为为 384pg/ml BNP切点值为切点值为80pg/ml。对对HF诊断有很高诊断有很高敏感敏感性和特异性，阴性预测值为性和特异性，阴性预测值为98%98%BNP:BNP:急性心衰与呼吸困难急性心衰与呼吸困难BNP(breathing not properly）试验为多国多中心随机）试验为多国多中心随机双盲研究（双盲研究（n1586)。呼吸困难急诊就医者分为三组：。呼吸困难急诊就医者分为三组： 确诊为心衰所致者确诊为心衰所致者 EF下降，但呼吸困难与心衰无关者下降，但呼吸困难与心衰无关者 无心衰的其它呼吸困难无心衰的其它呼吸困难 结果结果BNP（p80急性心衰、哮喘鉴别急性心衰、哮喘鉴别 80心衰预后恶化判断心衰预后恶化判断 230猝死预测猝死预测(ICD) 100130冠心病死亡预测冠心病死亡预测心衰疗效评价心衰疗效评价肺毛压估计肺毛压估计前景前景BNPBNP在在急慢性心衰诊断、治疗评估、预后急慢性心衰诊断、治疗评估、预后等方面的作用，等方面的作用，为心衰研究开辟了一条新路为心衰研究开辟了一条新路还有许多问题。如还有许多问题。如BNPBNP检测方法待统一，诊断、治疗、预检测方法待统一，诊断、治疗、预后评估中后评估中BNPBNP的确切衡量标准也未确立的确切衡量标准也未确立血浆血浆BNPBNP的浓度不单与心力衰竭有关的浓度不单与心力衰竭有关, ,还受其它心血管疾病还受其它心血管疾病及其它系统疾病，如肾衰，肝硬化的影响，所以见到及其它系统疾病，如肾衰，肝硬化的影响，所以见到BNPBNP升高不应思维太局限，以免导致误诊或误治升高不应思维太局限，以免导致误诊或误治尽管许多问题，但可预计血浆尽管许多问题，但可预计血浆BNP BNP 检测将成为临床检测将成为临床诊断心诊断心衰病人的一个可靠的生化指标衰病人的一个可靠的生化指标 谢谢谢谢 Thanks