8拟副交感神经药

Parasympathomimetics 拟副交感神经药拟副交感神经药拟副交感神经药拟副交感神经药n胆碱受体激动药 n抗胆碱酯酶药物n促乙酰胆碱释放药胆碱受体激动药胆碱受体激动药n根据药物对受体亚型的选择性不同分类nM胆碱受体激动药 nN胆碱受体激动药交感神经交感神经 副交感神经副交感神经 C N S运动神经运动神经心肌、平滑肌、腺体骨骼肌骨骼肌NA(NE) Ach NN NNNMM./M（一）（一）M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 分 类 n胆碱酯类: Ach, 醋甲胆碱, 卡巴胆碱, 贝胆碱n拟胆碱生物碱: 毛果芸香碱, 毒蕈碱Blood vessels血管血管心脏心脏窦房结窦房结房室结和蒲肯野房室结和蒲肯野纤维纤维心肌心肌扩张扩张 (via EDRF) 减慢心率减慢心率 减慢传导减慢传导减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力 Achn 血管内皮 M3受体 NO 释放 舒张 突触前膜M1受体 抑制NA 血管受体 - A A：血管内皮完整：血管内皮完整 图图6 61 1 乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（血管内皮的完整性（A A），如内皮细胞受损，则），如内皮细胞受损，则AChACh的扩张血管作用消的扩张血管作用消失（失（B B） B B：血管内皮受损：血管内皮受损 Ach ACh与与M1或或M3受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gq/11) 激活激活磷脂酶磷脂酶C(PLC)激活激活磷脂酰肌磷脂酰肌 醇酯分解醇酯分解三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)内质网贮存的内质网贮存的Ca2+释放释放胞浆内胞浆内Ca2+浓度升高浓度升高平滑肌收缩、腺体分泌增加平滑肌收缩、腺体分泌增加M1，M3 胆碱受体的信号转导制胆碱受体的信号转导制n心脏： M2受体 负性心率，负性肌力，负性传导ACh与心脏与心脏M2受体结合受体结合G蛋白蛋白(Gi/Go)激活激活钾通道激活钾通道激活抑制腺苷酸抑制腺苷酸 环化酶环化酶(AC) 抑制抑制L-型钙通道型钙通道心肌动作电位时程缩短心肌动作电位时程缩短心肌收缩减弱、心肌收缩减弱、 房室结传导减慢房室结传导减慢cAMP水平下降水平下降心脏起搏电流减弱心脏起搏电流减弱、自律性下降自律性下降M2 胆碱受体的激动效应胆碱受体的激动效应 胃肠道胃肠道 平滑肌平滑肌括约肌括约肌腺体腺体泌尿道泌尿道平滑肌平滑肌 、逼尿肌、逼尿肌括约肌括约肌收缩收缩 松弛松弛分泌增加分泌增加收缩收缩舒张舒张乙酰胆碱乙酰胆碱 Ach 腺体腺体sweat, salivary, lacrimal,nasopharyngeal 眼眼瞳孔括约肌睫状肌 肺部肺部支气管平滑肌 腺体 分泌收缩 收缩收缩 分泌增加 乙酰胆碱乙酰胆碱 Ach乙酰胆碱乙酰胆碱 Achn大剂量Ach可激动N受体 NN（N1）: 神经节兴奋; NM（N2）: 神经肌接头收缩n肾上腺髓质：肾上腺素释放交感神经髓质受交感神经节前纤维支配，交感神经兴奋时，节前纤维末梢释放ACH，作用于髓质嗜铬细胞上的N型受体，引起肾上腺素与去甲肾上腺素的释放肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经甲基转移酶的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。乙酰胆碱乙酰胆碱Achn激动激动 NN 受体受体n神经节兴奋神经节兴奋n交感神经兴奋交感神经兴奋: 血压升高血压升高n副交感神经兴奋副交感神经兴奋: 腺体分泌，平滑肌收缩腺体分泌，平滑肌收缩n激动肾上腺髓质激动肾上腺髓质n过量过量: 兴奋兴奋 抑制抑制n激动激动 NM 受体：受体：骨骼肌收缩骨骼肌收缩贝胆碱 (Bethanechol ）n化学性质较稳定化学性质较稳定n对对M胆碱受体具有相对选择性胆碱受体具有相对选择性n术后腹气胀、胃张力缺乏等术后腹气胀、胃张力缺乏等Methacholine（醋甲胆碱）（醋甲胆碱）n对对M胆碱受体具有相对选择性胆碱受体具有相对选择性n对对心血管作用心血管作用明显明显 n临床应用临床应用: 口腔粘膜干燥症口腔粘膜干燥症n禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡Carbachol（卡巴胆碱）（卡巴胆碱）n药理效应与药理效应与 Ach类似类似n激动 M/N receptorn对对膀胱和肠道作用膀胱和肠道作用明显明显 n临床应用临床应用n青光眼青光眼n术后腹气胀、尿储留术后腹气胀、尿储留生物碱类生物碱类n毛果芸香碱n毒蕈碱毛果芸香碱毛果芸香碱n药理作用药理作用: n眼眼: 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛缩瞳，降低眼内压，调节痉挛n腺体腺体: 分泌分泌n胃肠道、呼吸道胃肠道、呼吸道 房水回流通路房水回流通路Pilocarpine（动眼神经的胆碱能神经支配）（动眼神经的胆碱能神经支配）毛果芸香碱激动毛果芸香碱激动 瞳孔括约肌瞳孔括约肌 缩瞳缩瞳 阿托品阻断阿托品阻断 瞳孔开大肌瞳孔开大肌 扩瞳扩瞳（去甲状腺素能神经支配）（去甲状腺素能神经支配） 虹膜虹膜( (包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌 ) ) 毛果芸香碱的缩瞳作用毛果芸香碱的缩瞳作用 受体受体 M受体受体睫状体上皮睫状体上皮 细胞分泌细胞分泌血管血管渗出渗出 房水房水 瞳孔瞳孔 前房前房前房角间隙前房角间隙小梁网小梁网巩膜静脉窦巩膜静脉窦血流血流 毛果芸香碱的降低眼内压作用毛果芸香碱的降低眼内压作用 间隙扩大间隙扩大,房水入循房水入循环环毛果芸香碱收毛果芸香碱收缩瞳孔括约肌缩瞳孔括约肌 缩瞳虹膜拉紧缩瞳虹膜拉紧 虹膜根部变薄虹膜根部变薄 降低眼内压降低眼内压正常时晶体较扁平正常时晶体较扁平受睫状肌控制受睫状肌控制环状肌环状肌辐射状肌辐射状肌(瞳孔括约肌瞳孔括约肌)动眼神经兴奋动眼神经兴奋或毛果芸香碱或毛果芸香碱动眼神经胆动眼神经胆碱能神经碱能神经 睫状肌向瞳孔中心睫状肌向瞳孔中心 收缩，悬韧带放松收缩，悬韧带放松(瞳孔开大肌瞳孔开大肌)去甲肾上腺素能去甲肾上腺素能神经支配神经支配 对眼对眼调节无重要意义调节无重要意义只视近物只视近物(调节痉挛调节痉挛)晶状体变凸晶状体变凸屈光度增加屈光度增加毛果芸香碱的调节痉挛作用毛果芸香碱的调节痉挛作用外外界界睫状肌睫状肌起点起点悬韧悬韧带带毛果芸香碱毛果芸香碱n临床应用临床应用n青光眼青光眼n促进房水回流，降低眼内压促进房水回流，降低眼内压n不良反应较多：视物发暗，调节性近视，不良反应较多：视物发暗，调节性近视，白内障患者视力下降等白内障患者视力下降等n虹膜炎虹膜炎n其他：放疗后的口腔干燥等其他：放疗后的口腔干燥等n副作用：副作用：M受体兴奋受体兴奋Muscarine（毒蕈碱）（毒蕈碱）n直接激动M胆碱受体：毒性症状n毒蘑菇中毒n解毒：阿托品Nicotine（烟碱）（烟碱）n迅速分布进入中枢神经、肾上腺髓质、植物神经节、血管壁及其他组织n吸烟可诱导肝药酶的活性，戒烟后酶活性仍可持续达6个月之久n应用茶碱、镇痛新、普萘洛尔、丙氧酚、肝素、咖啡因、吩噻嗪类、苯二氮卓类、胰岛素等药物时，血药浓度均降低烟碱烟碱n中枢神经系统：小剂量烟碱可产生欣快感，大剂量烟碱可使兴奋转入抑制 n心血管系统：小剂量烟碱可激活交感肾上腺素系统，儿茶酚胺释放增加；大剂量时，心率减慢、心排血量减少、血压下降 n呼吸系统：小剂量烟碱兴奋呼吸中枢，中毒剂量时中枢兴奋转入抑制（呼吸衰竭）n烟碱可增加唾液腺及胃酸的分泌，使胃肠运动增多 n依赖性 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药药 胆碱酯酶，胆碱酯酶， ChEn乙酰胆碱酯酶，AChEnrelatively specific for acetylcholine nrapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapsesn假性胆碱酯酶：对Ach特异性较低 AChE 分子组成分子组成第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 AchEAch=AchE Ach- AchE复复合物合物 胆碱胆碱+乙酰化乙酰化cAchE 乙酸乙酸+AchEThe entire process takes place in 150ms AchEn存在于胆碱能神经末梢突触间隙，存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经突触后膜，胆碱特别是运动神经突触后膜，胆碱能神经元内和红细胞中，等等能神经元内和红细胞中，等等n活性高活性高抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药n与与 AchE结合结合 复合物复合物 二二甲胺基甲酰化甲胺基甲酰化AchE/磷酰化磷酰化AchE （水解速度较慢）（水解速度较慢）nAchE暂时受抑，暂时受抑，Ach堆积堆积 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制Anticholinesterase agents分类分类n易逆性抗胆碱酯酶药物易逆性抗胆碱酯酶药物 : hydration process is prolonged for 30 minutes to 6 hoursn难逆性抗胆碱酯酶药物难逆性抗胆碱酯酶药物: hydration process is prolonged for hundreds of hours易逆性抗胆碱酯酶药物易逆性抗胆碱酯酶药物n药理作用药理作用n眼眼 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛缩瞳，降低眼内压，调节痉挛n胃肠道胃肠道平滑肌收缩（食管平滑肌收缩（食管,胃，小肠大肠）胃，小肠大肠）分泌增加分泌增加易逆性抗胆碱酯酶药物易逆性抗胆碱酯酶药物n骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 n治疗剂量治疗剂量: Ach ; 直接兴奋骨骼肌直接兴奋骨骼肌n大剂量大剂量: 肌束震颤肌束震颤易逆性抗胆碱酯酶药物易逆性抗胆碱酯酶药物n呼吸、泌尿道平滑肌呼吸、泌尿道平滑肌n 收缩收缩n心血管系统心血管系统: HR ,BP 易逆性抗胆碱酯酶药物易逆性抗胆碱酯酶药物n腺体腺体n 分泌增加分泌增加nCNSnLow concentration: activation of EEG, subjective alerting responsenHigh concentration: coma, respiratory arrest临床应用临床应用n重症肌无力：对症治疗，耐药重症肌无力：对症治疗，耐药n腹气胀和尿储留腹气胀和尿储留n青光眼青光眼n解毒解毒n阿尔茨海默病阿尔茨海默病不良反应nM effect: 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等nN effect: 血压升高，心率加快；肌无力，肌麻痹；肌痉挛n中枢症状：共济失调、惊厥、焦虑不安、死亡n变态反应重症肌无力危象n肌无力危象：抗胆碱酯酶药量不足引起n胆碱能危象：抗胆碱酯酶药量过量引起n立即停用抗胆碱酯酶药物,n阿托品,重复至毒蕈碱样症状减轻或消失n对抗烟碱样症状：解磷定/非除极化型肌松药n反拗危象：对抗胆碱酯酶药物不敏感引起n停用抗胆碱脂酶药物,至少72 h后,再从小剂量开始使用抗胆碱脂酶药物。给予人工呼吸及静脉补液维持,注意电解质平衡。72 h后重新调整用量,或改用其他疗法新斯的明新斯的明n机制：抑制机制：抑制 AchE 活性活性n对骨骼肌和胃肠道平滑肌选择性较高对骨骼肌和胃肠道平滑肌选择性较高n临床应用临床应用: 重症肌无力；腹气胀和尿储留；重症肌无力；腹气胀和尿储留；解毒；阵发性室上速解毒；阵发性室上速其他易逆性抗胆碱酯酶药其他易逆性抗胆碱酯酶药n吡斯的明：作用于新斯的明类似，但较吡斯的明：作用于新斯的明类似，但较弱，起效慢，作用时间长弱，起效慢，作用时间长n毒扁豆碱毒扁豆碱n眼眼: 较毛果芸香碱强，持久较毛果芸香碱强，持久n全身作用：中枢（先兴奋后抑制）全身作用：中枢（先兴奋后抑制）n胆碱酯酶水解失活，半衰期短n临床应用：青光眼，抗胆碱药物中毒（阿托品，中枢抗胆碱药物中毒）n选择性低，毒性大选择性低，毒性大其他易逆性抗胆碱酯酶药其他易逆性抗胆碱酯酶药n依酚氯铵依酚氯铵: 诊断（显效快，作用时间短）n加兰他敏：加兰他敏：可穿透血脑屏障可穿透血脑屏障n地美溴铵地美溴铵: 青光眼，作用时间较长中枢易逆性抗胆碱酯酶药中枢易逆性抗胆碱酯酶药n阿尔茨海默病的治疗阿尔茨海默病的治疗n多奈哌齐: improve cognitive abilityn利凡斯的明: neuropsychic symptoms n他克林: improve cognitive ability; liver toxicity 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药n有机磷酸酯类，有机磷农药有机磷酸酯类，有机磷农药n机制：机制：AchE活性受抑，活性受抑，Ach堆积堆积n老化老化:磷酰化磷酰化AchE 单烷氧单烷氧基磷酰化基磷酰化AchE（无法复活）（无法复活）急性中毒急性中毒n激动激动 M 受体：受体：眼, 腺体, 呼吸道、消化道、泌尿道平滑肌n激动激动 NM 受体受体: 肌无力，抽搐，震颤，肌肌无力，抽搐，震颤，肌麻痹麻痹nCNS: 兴奋，不安，惊厥，抑制（意识模兴奋，不安，惊厥，抑制（意识模糊，共济失调，昏迷）糊，共济失调，昏迷）n激动激动 NN 受体受体:神经节兴奋神经节兴奋n其他多系统的并发症：心血管系统，神其他多系统的并发症：心血管系统，神经系统等等经系统等等中毒诊断及防治n诊断诊断n有机磷农药接触史有机磷农药接触史n典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤缩小和肌颤nCHE测定测定n预防预防急性中毒的治疗急性中毒的治疗n消除毒物：洗胃；导泻消除毒物：洗胃；导泻n解毒药物解毒药物n阿托品：对抗阿托品：对抗M M样症状；阿托品化（口干，皮样症状；阿托品化（口干，皮肤干燥，肺部啰音消失，意识障碍减轻或出现肤干燥，肺部啰音消失，意识障碍减轻或出现轻度烦躁，体温逐渐升高，瞳孔散大，皮肤干轻度烦躁，体温逐渐升高，瞳孔散大，皮肤干燥，四肢末梢由冷变暖，心率）。阿托品化后，燥，四肢末梢由冷变暖，心率）。阿托品化后，可将阿托品减量或拉长给药时间。可将阿托品减量或拉长给药时间。nAchEAchE复活药：减轻复活药：减轻N N样症状；氯解磷定、碘解样症状；氯解磷定、碘解磷定磷定有机磷农药中毒有机磷农药中毒20012001年年 1 1月月1111日日 羊城晚报（成都消息）羊城晚报（成都消息） 3737岁男性，因家庭纠纷喝乐果中毒。昏迷，岁男性，因家庭纠纷喝乐果中毒。昏迷，每每3030分钟用分钟用5 5支阿托品，无效支阿托品，无效 每每1010分钟用分钟用5 5支，无效支，无效 每每5 5分钟用分钟用1010支，连续使用支，连续使用7272小时，总共用了小时，总共用了17001700支，支，850 mg 850 mg 病人清病人清醒，生命体征趋向平稳。（阿托品的醒，生命体征趋向平稳。（阿托品的 最低最低致死量为成人致死量为成人80-130 mg 80-130 mg ，儿童，儿童10 mg 10 mg ）。氯解磷定（PAM-CL)n恢复AchE活性n直接解毒作用：与体内游离的有机磷酸酯类结合n对骨骼肌作用最明显；对中枢神经系统中毒症状也有改善n剂量过大抑制AchE活性应用原则n联合用药：M胆碱受体阻断药+胆碱酯酶复活药n尽早用药：避免老化n足量用药：阿托品化，但要避免过量引起阿托品中毒n重复用药