中枢神经系统药理(12)(理专业)

20142014年年10 10月月中枢神经系统药理central nervous system pharmacology20142014年年10 10月月l 中枢神经系统（中枢神经系统（CNS）在机）在机体生理活动中发挥着主导和体生理活动中发挥着主导和协调作用。协调作用。l 在人类，它还主宰着高度的在人类，它还主宰着高度的智能及复杂行为。智能及复杂行为。l 其结构和功能远比外周神经其结构和功能远比外周神经复杂。复杂。20142014年年10 10月月复杂的复杂的CNS结构结构神经胶质细胞神经胶质细胞神经元神经元神经环路神经环路突触突触20142014年年10 10月月神经元神经元20142014年年10 10月月神经胶质细胞神经胶质细胞20142014年年10 10月月神经环路神经环路20142014年年10 10月月突触与信息传递突触与信息传递20142014年年10 10月月中枢神经系统的递质及受体中枢神经系统的递质及受体20142014年年10 10月月一一中枢神经系统药物作用中枢神经系统药物作用的基本方式的基本方式 作用于作用于 CNS 的药物主要通过影响中枢的药物主要通过影响中枢特殊部位特殊部位（如：（如：边缘系统边缘系统、黑质黑质-纹状体等）纹状体等）突触传递环节突触传递环节。其方式有：其方式有： 直接作用于直接作用于受体受体：激动或阻断受体。：激动或阻断受体。 影响影响递质递质的传递过程：影响合成、储存、释放、再摄的传递过程：影响合成、储存、释放、再摄取、代谢及灭活。取、代谢及灭活。 影响神经细胞能量代谢及膜稳定性。影响神经细胞能量代谢及膜稳定性。 中枢神经系统药理学特点中枢神经系统药理学特点20142014年年10 10月月二二中枢神经系统药物作用中枢神经系统药物作用的表现形式的表现形式 1.原有功能降低（抑制）原有功能降低（抑制）2.原有功能提高（兴奋）原有功能提高（兴奋） 三三中枢神经系统药物的分类中枢神经系统药物的分类1.中枢兴奋药；中枢兴奋药；2.中枢抑制药：全身麻醉药、中枢抑制药：全身麻醉药、镇静催眠药、抗癫痫药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗震颤麻痹药、抗精神失常药、镇痛药及解热镇痛抗震颤麻痹药、抗精神失常药、镇痛药及解热镇痛抗炎药。抗炎药。 20142014年年10 10月月镇静催眠药镇静催眠药Sedative-hypnotics第十二章第十二章20142014年年10 10月月大纲要求大纲要求1. 掌握：掌握：苯二氮卓类药苯二氮卓类药的的药理作用、作用机制、药理作用、作用机制、临床应用、不良反应临床应用、不良反应。2. 熟悉：巴比妥类药物药理作用、临床应用。熟悉：巴比妥类药物药理作用、临床应用。3. 了解：其他镇静催眠药的特点。了解：其他镇静催眠药的特点。20142014年年10 10月月l 镇静催眠药是一类通过对镇静催眠药是一类通过对CNS的抑制而达到缓解过的抑制而达到缓解过度兴奋和近似生理睡眠的药物。度兴奋和近似生理睡眠的药物。l 一般能引起一般能引起CNS轻度抑制，使患者由兴奋、激动和轻度抑制，使患者由兴奋、激动和躁动转为安静的药物称为镇静药躁动转为安静的药物称为镇静药(sedatives)；l 能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药(hypnoties)。l 常用的镇静催眠药按化学结构可分为常用的镇静催眠药按化学结构可分为苯二氮卓类苯二氮卓类、巴比妥类和其他类。巴比妥类和其他类。概述概述20142014年年10 10月月n 镇静催眠药的镇静催眠药的分类：分类：1.1. 苯二氮卓类苯二氮卓类 地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑沙西泮、三唑仑2.2. 巴比妥类巴比妥类 苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠3.3. 其它：其它：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯概概 述述20142014年年10 10月月 巴比妥类巴比妥类 苯二氮卓类苯二氮卓类 镇静镇静 催眠催眠 抗惊厥抗惊厥 麻醉麻醉 抗焦虑抗焦虑 安全度安全度 小小 大大 （附注：有；（附注：有； ：无）：无）苯二氮卓类和巴比妥类比较苯二氮卓类和巴比妥类比较：20142014年年10 10月月第一节第一节 苯二氮卓苯二氮卓类类【分子结构分子结构】 苯二氮卓为苯二氮卓为1,4-1,4-苯并二氮的衍生苯并二氮的衍生物。临床常用的有物。临床常用的有2020多种，如：多种，如：地西泮，奥沙西泮，氟西泮，氯地西泮，奥沙西泮，氟西泮，氯氮卓，三唑仑。它们的基本药理氮卓，三唑仑。它们的基本药理作用类似，有抗焦虑、镇静催眠、作用类似，有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛等，但各有侧抗惊厥、肌肉松弛等，但各有侧重。重。NR1R2R3R7aR2ABCNR41234520142014年年10 10月月 【分类分类】n 苯二氮卓类根据各个药物消除苯二氮卓类根据各个药物消除半衰期半衰期的长短可的长短可分分为三类为三类：1.1. 长效类长效类(t1/2 24h): 地西泮地西泮、氟西泮等；氟西泮等；2.2. 中效类中效类(t1/26-24h):硝西泮、氯氮卓等；硝西泮、氯氮卓等；3.3. 短效类短效类(t1/2 6h)：三唑仑等。三唑仑等。20142014年年10 10月月【作用与用途作用与用途】1. 抗焦虑作用抗焦虑作用 具有明显的抗焦虑作用，具有明显的抗焦虑作用，小于镇静小于镇静量量既可发挥抗焦虑效果，消除患者既可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。和失眠。 主要用于主要用于焦虑症焦虑症。对各种原因导致。对各种原因导致的焦虑症均有效。的焦虑症均有效。20142014年年10 10月月2. 镇静催眠作用镇静催眠作用随剂量的增加，可出现明显的镇静催眠作用。能随剂量的增加，可出现明显的镇静催眠作用。能明显缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒次数，延长明显缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。催眠作用较近似生理睡眠。可诱睡眠持续时间。催眠作用较近似生理睡眠。可诱导各类失眠患者入睡。导各类失眠患者入睡。 主要延长主要延长非快动眼睡眠非快动眼睡眠2期期。20142014年年10 10月月l 正常睡眠是由两个正常睡眠是由两个交替出现交替出现的不同时相组成：一个时相称为慢的不同时相组成：一个时相称为慢波睡眠，又称非快眼动睡眠波睡眠，又称非快眼动睡眠（NREMS）；）；另一个时相称为异另一个时相称为异相睡眠，又称快眼动睡眠（相睡眠，又称快眼动睡眠（REMS）。）。l 非快眼动睡眠：人们入睡后所发生的睡眠大多数属于此种。根非快眼动睡眠：人们入睡后所发生的睡眠大多数属于此种。根据人脑电波的特征，一般将此时相区分为据人脑电波的特征，一般将此时相区分为1 1、2 2、3 3、4 4期，相应期，相应于睡眠由浅入深的过程。于睡眠由浅入深的过程。 NREMSREMS NREMSREMS NREMSREMSNREMSREMS睡眠睡眠 潜伏期潜伏期NREMS1期期 2期期 3期期 4期期 0期期 20142014年年10 10月月1期期-思睡，常出现于睡眠开始和夜间短暂苏醒之后。思睡，常出现于睡眠开始和夜间短暂苏醒之后。2期期-浅睡，是慢波睡眠的主要成分，代表浅睡过程。浅睡，是慢波睡眠的主要成分，代表浅睡过程。3期期-中睡，中睡，4期期-深睡，代表深睡状态。深睡，代表深睡状态。1期、期、 2期大脑对外界刺激仍能保持一定的反应，宜期大脑对外界刺激仍能保持一定的反应，宜受外界干扰而醒来。受外界干扰而醒来。3期与期与4期又称熟睡阶段，仅有期又称熟睡阶段，仅有量的差别，而无质的不同。通常认为，量的差别，而无质的不同。通常认为，4期慢波睡眠期慢波睡眠具有促进生长发育，促进体力及精力恢复的功能。具有促进生长发育，促进体力及精力恢复的功能。20142014年年10 10月月l 快动眼睡眠：此时相为在睡眠过程中周期性出现的快动眼睡眠：此时相为在睡眠过程中周期性出现的一种激动状态一种激动状态。脑电图与觉醒时的相似，呈现低振。脑电图与觉醒时的相似，呈现低振幅去同步化快波。虽然各种感觉机能进一步减退、幅去同步化快波。虽然各种感觉机能进一步减退、运动机能进一步降低、肌肉几乎完全松弛、运动机能进一步降低、肌肉几乎完全松弛、运动系运动系统受到很强的抑制统受到很强的抑制，但植物性神经系统活动增强但植物性神经系统活动增强，如血压升高、心率及呼吸加速、脑血流量及耗氧量如血压升高、心率及呼吸加速、脑血流量及耗氧量增加等。增加等。l 此外，在此时相内还会出现间断的阵发性表现。例此外，在此时相内还会出现间断的阵发性表现。例如频频出现快速的眼球运动、四肢末端和颜面肌肉如频频出现快速的眼球运动、四肢末端和颜面肌肉抽动等。抽动等。20142014年年10 10月月l 快波睡眠期间，脑内蛋白质合成增加，新的突触联快波睡眠期间，脑内蛋白质合成增加，新的突触联系建立，这有利于幼儿神经系统的成熟、促进学习系建立，这有利于幼儿神经系统的成熟、促进学习记忆活动和精力的恢复。记忆活动和精力的恢复。l 在快波睡眠时，将受试者唤醒，在快波睡眠时，将受试者唤醒，80的人报告说正的人报告说正在做梦，所以做梦也是快波睡眠的一个特征。在做梦，所以做梦也是快波睡眠的一个特征。20142014年年10 10月月苯二氮卓类药物镇静催眠作用比巴比妥类的优点苯二氮卓类药物镇静催眠作用比巴比妥类的优点： 对对REMS影响小影响小，停药后反跳性延长，停药后反跳性延长REMS轻。噩轻。噩梦发生较少。梦发生较少。 产生耐受性、依赖性慢、轻。产生耐受性、依赖性慢、轻。 治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范治疗指数高，对呼吸影响小，不引起麻醉，安全范围大。围大。 对肝药酶无诱导作用，不影响其他药物的代谢。对肝药酶无诱导作用，不影响其他药物的代谢。20142014年年10 10月月n 临床上用于临床上用于失眠、麻醉前给药和心脏电击复律或内窥失眠、麻醉前给药和心脏电击复律或内窥镜检查前给药镜检查前给药。n 由于此类药安全范围大，镇静作用发生快而确实，由于此类药安全范围大，镇静作用发生快而确实，且且可产生短暂的记忆缺失，可产生短暂的记忆缺失，麻醉前给药麻醉前给药，可缓解患者对，可缓解患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加手术的安全手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加手术的安全性。性。20142014年年10 10月月3.抗惊厥作用和抗癫痫作用抗惊厥作用和抗癫痫作用临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、药物中毒和临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥；小儿高热惊厥；特别是地西泮特别是地西泮iv是目前治疗癫痫持续状态的首选。是目前治疗癫痫持续状态的首选。20142014年年10 10月月4.4. 中枢神经肌松中枢神经肌松作用作用l有较强的中枢性肌肉松弛作用，可缓解大脑损伤有较强的中枢性肌肉松弛作用，可缓解大脑损伤所致的肌肉僵直，不影响正常活动。所致的肌肉僵直，不影响正常活动。l临床上用于脑血管意外、脑和脊髓损伤引起的肌临床上用于脑血管意外、脑和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛，还可加强全麻药的肌松肌肉痉挛，还可加强全麻药的肌松。l小剂量通过抑制脊髓小剂量通过抑制脊髓多突触反射多突触反射，抑制中间神经，抑制中间神经元的传递，大剂量对元的传递，大剂量对神经肌肉接头神经肌肉接头也有阻断作用。也有阻断作用。20142014年年10 10月月小剂量时小剂量时大剂量时大剂量时20142014年年10 10月月5.5. 其他其他较大剂量可致短暂记忆缺失。一般剂量对正常人较大剂量可致短暂记忆缺失。一般剂量对正常人呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气呼吸功能无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒；对心血管系统，功能，有时可致呼吸性酸中毒；对心血管系统，较大剂量可降低血压、减慢心率。较大剂量可降低血压、减慢心率。20142014年年10 10月月【作用机制作用机制】BZ类的中枢作用可能和类的中枢作用可能和药物作用于不同部位的药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。受体密切相关。GABAA受体是一个大分受体是一个大分子复合体子复合体,为配体为配体-门控性门控性Cl-通道。通道。分布在大脑皮层、分布在大脑皮层、边缘系统、边缘系统、中脑、中脑、脑干脑干和脊髓等。和脊髓等。20142014年年10 10月月20142014年年10 10月月BZ+BZ1-R BZ+BZ1-R复合物复合物 促促GABA与与GABAA R结合结合 Cl通道通道开放频率开放频率 Cl通道内流通道内流 细胞膜超极化细胞膜超极化20142014年年10 10月月【体内过程体内过程】l 吸收吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。l 分布分布：血浆蛋白结合率高；脂溶性高，迅速分布于脑组织中，血浆蛋白结合率高；脂溶性高，迅速分布于脑组织中，随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。l 代谢代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长其半衰期更长。l 排泄排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。并随乳汁分泌。20142014年年10 10月月l 【不良反应不良反应】l 苯二氮类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良苯二氮类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应，偶有头昏、嗜睡、乏力等反应。反应，偶有头昏、嗜睡、乏力等反应。l 滥用或长期应用可产生耐受性，停药戒断现象，表现滥用或长期应用可产生耐受性，停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠梦魇增加、依赖成瘾等。兴奋、焦虑、失眠梦魇增加、依赖成瘾等。l 饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。强本品毒性。l 过量可致急性中毒，可给予特异性过量可致急性中毒，可给予特异性BZ受体拮抗药氟马受体拮抗药氟马西尼（西尼（flumazenil ，安易醒，安易醒)治疗。治疗。20142014年年10 10月月l 巴比妥酸巴比妥酸在在C5位上进行取代得到位上进行取代得到的一组中枢抑制药。的一组中枢抑制药。l 取代基长而有分支或双键，则作取代基长而有分支或双键，则作用强，维持时间长；以苯环取代，用强，维持时间长；以苯环取代，则抗惊厥作用更强。则抗惊厥作用更强。 C2位的位的O被被S取代，脂溶性更高，立即生效，取代，脂溶性更高，立即生效，维持时间更短。维持时间更短。l 分为长效、中效、短效和超短效。分为长效、中效、短效和超短效。第二节第二节 巴比妥类巴比妥类ON12345NOCHOCHHH620142014年年10 10月月巴比妥类药的分类巴比妥类药的分类: 1.1.长效长效 巴比妥巴比妥 抗惊厥抗惊厥 苯巴比妥苯巴比妥 抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫2.2.中效中效 戊巴比妥戊巴比妥 抗惊厥抗惊厥 异戊巴比妥异戊巴比妥 镇静催眠镇静催眠3.3.短效短效 司可巴比妥司可巴比妥 抗惊厥、镇静催眠抗惊厥、镇静催眠4.4.超短效超短效 硫喷妥钠硫喷妥钠 静脉麻醉静脉麻醉20142014年年10 10月月【药理作用及临床应用药理作用及临床应用】1.1.镇静催眠镇静催眠小剂量可引起安静，缓解焦虑、烦躁不安。中等剂量小剂量可引起安静，缓解焦虑、烦躁不安。中等剂量缩短入睡时间，减少觉醒次数延长睡眠持续时间，但缩短入睡时间，减少觉醒次数延长睡眠持续时间，但这类药可这类药可缩短快波睡眠缩短快波睡眠 (REMS ), 久用易产生耐受性久用易产生耐受性和依赖性，停药后戒断症状明显，伴有多梦，引起睡和依赖性，停药后戒断症状明显，伴有多梦，引起睡眠障碍。眠障碍。20142014年年10 10月月 Barbiturates作为催眠药有许多缺点：作为催眠药有许多缺点：易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状；易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状；不良反应多见，过量可产生严重毒性；不良反应多见，过量可产生严重毒性；诱导肝药酶的活性，干扰其他药物经肝脏的代谢。诱导肝药酶的活性，干扰其他药物经肝脏的代谢。20142014年年10 10月月【作用机制作用机制】l巴比妥类在非麻醉剂量时主要抑制多突巴比妥类在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制。触反应，减弱易化，增强抑制。GABAA受受体体-Cl-通道复合物上也有结合位点，结合后通道复合物上也有结合位点，结合后促进促进GABA与受体的结合，与苯二氮卓类与受体的结合，与苯二氮卓类不同的是通过延长不同的是通过延长Cl-通道的开放通道的开放时间时间来增来增加加Cl-内流。内流。l此外，还可减弱或阻断谷氨酸作用于受此外，还可减弱或阻断谷氨酸作用于受体后去极化导致的兴奋反应体后去极化导致的兴奋反应 。20142014年年10 10月月2.2.抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫l 苯巴比妥具有较强的抗惊厥和苯巴比妥具有较强的抗惊厥和抗癫痫作用抗癫痫作用，临床上，临床上对多种原因引起的惊厥有较好疗效，能解除对多种原因引起的惊厥有较好疗效，能解除小儿高小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起惊厥发作。惊厥发作。l 苯巴比妥和戊巴比妥临床还可用于控制癫痫。苯巴比妥和戊巴比妥临床还可用于控制癫痫。用于用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。20142014年年10 10月月3.3.麻醉麻醉l 长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除患者长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除患者手术前情绪紧张，但效果不及地西泮。手术前情绪紧张，但效果不及地西泮。l 一些短效及超短效巴比妥类，如美索巴比妥和一些短效及超短效巴比妥类，如美索巴比妥和硫喷硫喷妥妥等静脉注射可产生短暂的麻醉作用，可用于等静脉注射可产生短暂的麻醉作用，可用于诱导诱导麻醉和静脉麻醉麻醉和静脉麻醉。20142014年年10 10月月【不良反应不良反应】1. 催眠剂量：后遗效应、过敏反催眠剂量：后遗效应、过敏反应。应。2. 中度量：轻度抑制呼吸中枢。中度量：轻度抑制呼吸中枢。3. 久用可产生习惯性、依赖性久用可产生习惯性、依赖性, 突然停药易发生突然停药易发生“反跳反跳”现象，现象，成瘾后，戒断症状明显。成瘾后，戒断症状明显。4. 过量：急性中毒过量：急性中毒 。表现为失眠、兴奋、表现为失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕焦虑、震颤、流涕, 甚甚至惊厥。至惊厥。表现为昏迷、呼吸抑表现为昏迷、呼吸抑制、血压下降、反射制、血压下降、反射消失最后因呼吸衰竭消失最后因呼吸衰竭而死。而死。解救：清除毒物，维解救：清除毒物，维持呼吸和循环；用碳持呼吸和循环；用碳酸氢钠，碱化尿液促酸氢钠，碱化尿液促进毒物从肾脏排出。进毒物从肾脏排出。表现为服药次晨表现为服药次晨可出现头晕、无可出现头晕、无力、困倦、恶心、力、困倦、恶心、呕吐等症状呕吐等症状宿醉宿醉hangover)20142014年年10 10月月【药物相互作用药物相互作用】苯巴比妥是苯巴比妥是肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，提高药酶活性，不，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。20142014年年10 10月月 水合氯醛水合氯醛：特点为无后遗效应，催眠作用强，作用迅特点为无后遗效应，催眠作用强，作用迅速而持久。速而持久。大剂量抗惊厥，可用于子痫、破伤风和小大剂量抗惊厥，可用于子痫、破伤风和小儿高热等惊厥。久用可引起耐受性，依赖性和成瘾性。儿高热等惊厥。久用可引起耐受性，依赖性和成瘾性。安全范围小。安全范围小。 甲丙氨酯、格鲁米特甲丙氨酯、格鲁米特：有镇静催眠作用，久服后可成有镇静催眠作用，久服后可成瘾。瘾。第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药