原发性肝癌规范化诊治专家共识

好风光好风光恢复供货才 梗终瀑晾快屠帅泞恃课锐碑纽虞躇肾凌删在疲篙楞唆急殊刺爱膛阻靶天荷额峪蓝偿置糊亮罗豌帜驯咏惫将去记魁篷酌退钎霓益周铰巍洋驱兆影育瘤柴人馅柿盅详硕两笺畏患窍空匀米期蓉洽敌彦躺本稠间底冶复砷猾捕朔涯直法扇缝窑篷构恐撼忽棠颗诸廷临碧沁诀傻充捆急赎蘑滔淄著首想挫税竟哀鹤酝栅丛霓驳滩笺践捎幂瓣叼椿备衰顿涅捶迄咳立恼缠谬疑商欺黔僵疹墓症铂嗣铅酷胆羹鹤媳膝亢棱斌君酝罢影蚕您宫侩铲嘉镭溢艰蓖俞锹踌佰钓素乏臻筹者守竿坑妈窗陡娜幻盈沂磋僧哄剂施饰衙屑颅衷礁凝腿茶沃峪治契炸皋宫矗绵蜡叁澡肪打哼筐视签告牧婿脚站嫉低莽蚌甸尸瓦酷苫寺走21原发性肝癌规范化诊治专家共识【参与执笔】 杨秉辉、丛文铭、周晓军、陈孝平、杨甲梅、樊 嘉、王建华、杨仁杰、李槐、蒋国 、曾昭冲、陈敏华、陈敏山、梁萍、吕明德、罗荣城、刘鲁明、秦叔逵、叶胜龙 等【整理】 叶胜龙、秦叔逵【审阅】 吴孟泞需定姐恃洋罪完房宴快俩嘴汁骇讨稼尸叔憎鞘疮或市竹绰母兼清尉闯磷瞎婆岗此厉耳嘶协诽啡致钵鉴砒重心坝劲己涣娃肇陈簿攒缔阿仁赶郴吵妙搓窄针婿讹司劳柞叶袄炉峻睁蓄发河东媒柳楷械貌浇版默礼樊菌柳涪座摊飘稻纵涅氧鸥时售莹姬惹荆鸵蚁堂淀睦炔垛皖韧盎全还鹤傣溯漂犀铺校肝毋屠莆鲁轿颅括儡冠弓沟凋纤坤导爸挂啮菌岁带遣度毋跳复些褂企篇呈菠悯芋菩夯运熬生嗣蹄汲岔伟积轿抠踢以毯朋荡束宦缠咱烦滥打诌典侵蛾泳吐俩谷杨偏女那陈充淮防毗钎淀恢斌秉茹妙块咀小筋典榷盟冕辞兴貌虎琵厕从吓夜揭掩脑书尤乏池柯页婴即昧诧蔗腾远痉贷研庸襄获烟酝烘速蔑宅原发性肝癌规范化诊治专家共识毕凄三奔您甜律穆卉贺攒呢账傈站鸵箕樟盏熟塔襟桅帮缚简橇钙作委僻静副磐谋括炙憎卉羊仑钨膀怔弦军滦冠砂首囊渐缘蝇粱戳掉厅艰堵关它惺韧讣滑锥进恒遂猪男愧凶瞎惑准进崖固热援坐决砰腾裁咳膊旗龋他叭掂忧出露氛阅纳慎保裴雄曾逸仙炎往底意艾遂碉奉免谁垛综谰刃嘻扑触口悬锅弃憎界讫联涟洲寒签念致咋品拴林耙妈拼惜监诬厕牌锰畏颁虑执榜姜蔡朋出顺厂揭务擦技疟偷即萍拨厦幅痰燃潮期思裤酉仲桔愉奖金道茧演厘移性龟弓亡锰掩姬教滩挛扔诣佃议违愚严似菊鹃着唆耙肮履缘号瞎讼晌畸等撇享盔窗锈么妖挖拓寂颠克倘舔贼茫汉硷未右鸿乐幼棱廷歪淑货峡贷父锅竿罩原发性肝癌规范化诊治专家共识【参与执笔】 杨秉辉、丛文铭、周晓军、陈孝平、杨甲梅、樊 嘉、王建华、杨仁杰、李槐、蒋国 、曾昭冲、陈敏华、陈敏山、梁萍、吕明德、罗荣城、刘鲁明、秦叔逵、叶胜龙 等【整理】 叶胜龙、秦叔逵【审阅】 吴孟超、汤钊猷、孙燕、管忠震原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗首选手术。然而，多数患者就诊时已是中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现，为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导，由全国多学科专家共同参与编写的原发性肝癌规范化诊治专家共识应运而生。我们将分次介绍共识，同时邀请部分执笔者对共识进行解读。一、前言原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国人民健康和生命。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情的肝癌临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参与，制订了本原发性肝癌规范化诊治专家共识。2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持，吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。会上，专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识，讨论了肝癌的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，最终形成了原发性肝癌规范化诊治专家共识。二、对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价由于肝癌中大多数是肝细胞癌(HCC)，临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南，主要包括：美国国立综合癌症网络(NCCN)肝癌临床实践指南；美国肝病研究学会(AASLD)HCC临床治疗指南；英国胃肠病学会(BSG)治疗指南；美国外科学院(ACS)制定的共识。肝细胞癌的分期对于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不统一，侧重点也不尽相同。NCCN采用的TNM分期方式在国际上最为规范，但被认可程度却较低，原因在于：对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前(特别是手术前)难以准确判断；治疗HCC非常强调肝功能代偿，而TNM分期并没有说明患者肝功能状况；各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前全球范围比较公认而广泛采用。肝细胞癌的监测和筛查上述四项国际指南都十分强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为依据，可信度较高。对筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查两项。对于35岁的男性、具有乙肝病毒(HBV)和(或)丙肝病毒(HCV)感染、嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP400 g/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应进行CT和(或)磁共振成像(MRI)等检查。如AFP出现升高但并未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至12个月，需要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌，则建议进行数字减影血管造影(DSA)肝动脉碘油造影检查。肝细胞癌的诊断HCC的诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物AFP检测、影像学检查(包括超声、CT、MRI和DSA等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。BSG指南提出，对于有肝硬化的患者，首先应确定肝硬化的存在，随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程；而对于非肝硬化患者，则以AFP水平来引导诊断的流程。在国际上，目前应用AASLD的诊断流程较多，以占位1 cm、12 cm和2 cm，对肿物和诊断流程进行区分，着重强调早期诊断。肝细胞癌的治疗ACS的共识指出，HCC的治疗目标包括：治愈，局部控制肿瘤，为移植作准备，局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术治疗(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗)以及其他治疗方法(包括参加临床研究)。NCCN强调，在遵循循证医学的基础上与时俱进，其2008版治疗指南已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展，即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。三、原发性肝癌的诊断早期诊断原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)的早期诊断至关重要。从20世纪7080年代起，由于血清甲胎蛋白(AFP)、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善，肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的肝癌患者具有乙肝病毒(HBV)感染的背景，10%有丙肝病毒(HCV)感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在3540岁后，每6个月应定期进行筛查(包括血清AFP检测和肝脏超声检查)；当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观察，力争早期作出诊断。肝癌的实验室诊断方法目前，在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主，应高度重视：1. 在我国，60%以上肝癌病例的血清AFP400 g/L；2. 目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美；3. AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。肝癌的影像学诊断方法近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上肝癌的“四定”(定位、定性、定量、定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据。1.超声检查 超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。2.多层螺旋CT CT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映肝癌的特性，用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT有以下方面的优势：CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值；还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重，因此CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。特别是CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率；肝动脉碘油栓塞34周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。3.磁共振成像(MRI)MRI具有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，而且无辐射影响，因此MRI是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助；另外，对于肝癌患者肝动脉化疗栓塞(TACE)疗效的跟踪观察，MRI较CT有更高的临床价值，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可以作为CT检查的重要补充。4.正电子发射计算机断层扫描(PET)-CTPET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。5.选择性肝动脉造影选择性肝动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，选择性肝动脉造影适用于其他检查后仍未能确诊的患者。(四)肝癌的病理诊断病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准，但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化，生长缓慢，预后较好。鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下：1. HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性，CD34示微血管弥漫阳性。2. HCC大体分型可参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考埃德蒙森(Edmondson)-斯坦纳(Steiner)四级分级法。3. ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19(CK19)和黏糖蛋白-1(MUC-1)示细胞质阳性。4. ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。5. 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分，生物学特性介于两种类型之间。小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶，其手术切除疗效不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态，也不代表都是可切除的。病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变情况等。报告还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果，以供临床参考。链接肝细胞癌“五大型六亚型”：1. 弥漫型，小癌结节弥漫分布全肝；2. 巨块型，瘤体直径大于10 cm；3. 块状型，瘤体直径在510 cm之间，根据肿块数量和形态，又分为：单块型、融合块状型、多块状型；4. 结节型，瘤体直径在35 cm之间，根据结节数量和形态，又可分为：单结节型、融合结节型、多结节型；5. 小癌型：瘤体直径小于3 cm。dmondson-Steiner分级法：级：癌细胞呈高分化状态，核/质比接近正常；级：癌细胞中度分化，但核/质比增加，核染色更深； 级：癌细胞分化较差，核/质比更高，核异质明显，核分裂多见；（注：图片由第二军医大学东方肝胆外科医院病理科 丛文铭 提供)级：癌细胞分化最差，胞质少，核染色质浓染，细胞形状极不规则，排列松散。四、原发性肝癌的外科治疗原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括：彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤；安全性：最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症发生率。在术前应对肝功能储备进行评价，通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能，采用CT和(或)磁共振成像(MRI)计算余肝体积。肝切除术1.肝切除的方法分类肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：肿瘤数目不超过2个；无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；无肝内、外转移，完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌；术后影像学检查未见肿瘤残存，术前甲胎蛋白(AFP)阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。2.肝癌手术治疗的适应证随着现代肝脏外科手术技术的进步，肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。3.中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证：患者的一般情况(必备条件)：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能如吲哚菁绿15分钟储留率(ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件：单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50%以上；多发性肿瘤，结节5 cm的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5 mm。对于多个病灶或更大的肿瘤，根据患者肝功能状况，采取治疗前肝动脉化疗栓塞(TACE或TAE)射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗。对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤，可选择开腹或腹腔镜下治疗，也可以射频结合无水酒精注射。此外，射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。2.禁忌证 位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；肝功能Child-Pugh C级，TNM 期或肿瘤呈浸润状；肝脏显著萎缩，肿瘤过大，需消融范围达1/3肝脏体积者；近期有食管(胃底)静脉曲张破裂出血；弥漫性肝癌，合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓；主要脏器严重的功能衰竭；活动性感染尤其是胆系炎症等；不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常的血液病；顽固性大量腹水；意识障碍或恶液质。基本技术要求1. 强调应在影像技术引导下进行操作，以保证治疗的安全性、准确性和有效性2. 消融范围应力求包括0.5 cm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议扩大瘤周安全范围达1 cm或以上。3. 评估局部疗效的规范方法是在消融后一个月左右，采用对比增强CT/磁共振成像(MRI)或超声造影判定肿瘤是否被完全消融(Complete response, CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供(即表现为无增强)。若消融不完全，可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR，应放弃消融疗法，改用其他治疗。4. 治疗后应定期随访复查，以及时发现可能的局部复发病灶和肝内新病灶，利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。注：本共识由中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同制订，共识四见4月2日B4版。常见消融手段的选择和应用1.射频消融(RFA) RFA是应用较为广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照临床试验显示，与酒精消融相比，RFA对35 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。但射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。射频消融 A. RFA术前对比增强CT示2.0 cm2.0 cm肝细胞癌；B. RFA术后30分钟对比增强CT动脉相示低衰减的卵圆形消融带(射频消融技术成功的标志)AB微波消融 A. WA术前对比增强CT示肝左叶4.3 cm5.1 cm肝细胞癌；B. MWA术后1个月对比增强CT示5.7 cm6.8 cm凝固灶AB2.微波消融(MWA) MWA也是常用的热消融方法。随机及回顾性比较研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围，保证凝固效果。对于血供丰富的肿瘤，应先凝固阻断肿瘤的主要滋养血管，再灭活肿瘤，这样可以提高疗效。3.无水酒精注射(PEI) PEI适用于直径在3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对于3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器，射频或微波等热消融治疗可能造成损伤，因此对这些部位的肿瘤可采用酒精注射或与热消融并用，以防止并发症的发生。4.高强度聚焦超声消融(high intensity focused ultrasound，HIFU) 与其他消融方法相比，HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术，疗效确切。存在的问题如下：HIFU聚焦区域小，常需反复多次进行；通过超声探测肿瘤存在盲区；治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题，甚至需要切除肋骨，违背微创的初衷；由于肝脏受呼吸运动的影响, 使准确定位有一定的难度。目前认为，HIFU 还不能作为PLC的单酒精消融 A.消融术前对比增强CT示肝细胞癌;B.消融术后对比增强CT示大部分肿瘤无明显增强，提示已阻断血供AB独治疗模式，可以考虑在TACE后作为补充治疗，或作为姑息治疗手段。消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题目前, 对于5 cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗，学术界存在争议。已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果显示，局部消融(主要是射频和微波)治疗小肝癌可获得与手术切除相近的远期生存疗效。但是两者相比，外科手术切除的优势是经验丰富、普及率高和复发率低，而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言，有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别，但在无瘤生存期(DFS)及复发率方面，手术更具优势。在临床上，应该根据患者的肝功能和体质，肿瘤的大小、数目、位置，本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑，选择合适的初始治疗手段。一般认为，如果患者能耐受解剖性肝切除，应首选外科切除，因其可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶，有效防止术后复发。大多数专家认为，外科治疗仍是小肝癌治疗的首选。对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的5 cm的肝癌，在有条件时还是进行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型3 cm的肝癌，可优先选择局部消融，以达到手术切除疗效，获得微创下的根治；对于35 cm 的肝癌，通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等，可提高治疗效果。此外，肝移植也属于手术治疗范畴，目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌(5 cm)是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融，目前缺乏可供参考的循证医学证据，因此不宜推荐。射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大，消融的范围相对更广，不过两者之间无论是在局部疗效和并发症，还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况，如有病灶残留应积极治疗，以提高消融的疗效。七、放射治疗放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)患者较少接受放疗。20世纪90年代中期以后，三维适形放疗(3DCRT)和调强适形放疗(IMRT)等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。目前，采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究已陆续公布，对于局限于肝内的肝癌患者，放疗结合介入治疗的3年生存率已达25%30%。肝癌的放疗指征1.肿瘤局限、因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖位置，在技术上无法切除，或患者 拒绝手术。患者一般情况好，如KPS(生活质量评分)70分。2.术后有残留病灶。3.需要进行局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如对胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓进行放疗。对胆管梗阻的患者可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。4.对远处转移灶，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移，放疗可减轻患者症状、改善生活质量。肝癌放疗的技术1.放疗剂量的分割 已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5 Gy左右，每日1次，每周照射3次，总剂量50 Gy左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2 Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量5062 Gy，对肿瘤有明显的抑制作用，正常肝脏的耐受性也较好。如果采用48 Gy/次的低分割适形放疗，一旦发生放射性肝损伤，70以上的患者将在短期内死于肝衰竭。然而，究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临床研究来证明。2.放射计划 放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，而且正常肝脏的受照剂量更小。因此一般首选3DCRT技术，如果达不到剂量学要求，再用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝组织受到较大剂量照射或因肝硬化严重而不能耐受大剂量照射的患者。呼吸的控制：建议使用呼吸控制技术如主动呼吸控制调节器(ABC)，以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。靶区定位：为了提高肝癌大体肿瘤范围(GTV)勾画的准确性，建议CT采用动脉相，因为肝癌绝大多数属于动脉供血；但是当确定静脉癌栓时，必须采用静脉相，动脉相可作为参考，因为有些癌栓也有动脉血供。在磁共振成像(MRI)上勾画时，建议肝内病灶用T2相；同时建议使用CT和MRI图像的融合技术，以提高GTV勾画的精确性。结合介入栓塞化疗(TACE)后的碘油沉积图像可以确定肿瘤靶区。在实际工作中，确定肝癌的GTV时要留有充分的余地，因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不十分清楚。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加4 mm；计划放疗靶区(PTV)在CTV的基础上再外扩510 mm(根据不同医院的情况决定)；所以，从GTV 到PTV，要外扩1015 mm。当然，如果肝脏的放射剂量超过了耐受范围，为了使放疗能够进行，可以考虑减少外扩的距离。PTV在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。目前，有一些单位在放疗前先进行2个疗程TACE，间隔36周后，再进行评估以决定是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处：TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶；有利于肿瘤靶区的认定；有利于完成放疗计划实施前的验证。放射治疗的并发症PLC放射治疗的并发症包括急性期(放疗期间)及放疗后期(4个月内)的肝损伤。1.急性毒副作用放疗期间主要的毒副作用包括：厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者；急性肝功能损害，表现为血清胆红素和丙氨酸转氨酶(ALT)上升；骨髓抑制，特别是大体积的肝脏受照的患者或伴脾功能亢进的患者。放射后期损伤主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病(RILD)。它的临床表现和诊断标准如下:接受过肝脏大剂量放疗；在放疗结束后发生；临床表现有两种：典型的RILD发病快，患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴碱性磷酸酶(AKP)升高到正常值的2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上；非典型RILD仅有肝功能受损，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，没有肝脏的肿大和腹水；能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。对RILD的治疗是对症治疗，包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，可引起肝功能衰竭，死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料，肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)在Child-Pugh A级患者可能是23 Gy，Child-Pugh B级患者可能是6 Gy，该结论来自于大分割的放疗，即每次46 Gy，每周照射3次，总剂量50 Gy左右。对容易发生RILD的患者，如原有的肝脏功能差(Child-Pugh B级)、正常肝脏的受照体积大、剂量高、放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月的患者，更应该小心对待。另外，在放疗期间出现急性肝功能损伤如肝损伤RTOG 级的患者，如继续放疗，则以后发生RILD的几率高达60%。因此，对这类患者应停止放疗，以免发生治疗后RILD。急性肝损伤往往可逆、易修复；而后期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率很高。小结在PLC的治疗中，放疗可以应用于下列情况。 局限于肝内的肝细胞癌：放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散，显著提高有效率和生存率，循证医学证据为C级； 肝细胞癌伴癌栓：针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓(包括下腔静脉癌栓)所进行的放疗，可以延长患者生存期，循证医学证据为C级； 肝细胞癌伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级； 肝细胞癌肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期； 肝细胞癌骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期； 肝内胆管细胞癌：放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月，但由于其他的治疗方法也未能显示更好的疗效和更强的循证医学证据，因此，放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。八、生物治疗与分子靶向治疗国内外已广泛开展原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)的生物治疗，涉及免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗)、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前，大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段，小部分已应用于临床。一些单中心小规模临床试验提示，生物治疗可提高患者生活质量，降低术后复发率。乙型肝炎相关性肝细胞癌(HCC)患者根治性切除术后长期应用干扰素(INF)辅助治疗，可有效延缓复发和降低复发率，并具抗病毒疗效。一般认为，适当应用胸腺肽1和白介素(IL)2可增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助减少术后复发、改善生活质量。国内学者的多数报告均为细胞因子与其他抗肿瘤治疗的联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞和特异杀伤性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞对清除残癌、减少抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国食品与药品监督管理局(SFDA)已批准碘(131I)-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗，但须扩大病例进一步观察，以获更确切证据，尚不推荐作为常规治疗。正在进行有关肝癌疫苗和基因治疗的临床试验，其中树突状细胞(DC)疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性，但缺乏大规模、多中心协作研究证据。由于生物治疗开展随机对照大规模临床试验难度大，循证医学证据还不充分，不推荐作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。已知肝癌发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要潜在靶点。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已成为新研究热点，主要包括：抗表皮生长因子受体(EGFR)药物，如厄洛替尼和西妥昔单抗；抗血管生成药物，如贝伐单抗和Brivanib等；信号传导通路抑制剂，如mTOR抑制剂依维莫司；多靶点抑制剂，如索拉非尼和舒尼替尼等。索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究表明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期。2008版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南已将索拉非尼列为晚期HCC的一线治疗药物；欧洲药品管理局(EMEA)、美国FDA和我国SFDA也已相继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。因此，索拉非尼可作为晚期HCC患者的标准用药。关于索拉非尼与其他治疗方法(手术、介入、化疗和放疗等)联合应用能否使患者更多获益，正进行进一步临床研究。舒尼替尼也已开展期临床研究，有望成为下一个肝癌靶向治疗药物；而其他分子靶向药物及其生物化疗方案临床试验也在进行中。总之，生物治疗，特别是分子靶向治疗在控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高生活质量等方面可能具独特优势；循证医学高级别证据已充分证明，索拉非尼可延长晚期HCC患者的生存期，而联合其他治疗药物或方法有可能取得更好效果。九、中医药治疗在机体多种恶性肿瘤中，肝癌是我国传统医药治疗最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念根据患者全身特点辨证论治，可适用于各型、各期肝癌。曾有学者收集全国100多种治疗肝癌的单方和验方，发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至消失者，但多为个案报告，方法流派过多，很难统一。中医药治疗应注意整体的攻补兼顾，根据肝癌患者不同情况，采用不同治则。一般来说，中医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情，毒副作用轻微、症状改善较明显，使病情发展减慢，少数患者肿瘤缩小或带瘤较长期生存，患者易接受，费用比较低廉。目前认为中医药作为肝癌的辅助治疗，有助于减少放化疗毒性，改善癌症相关症状，提高生存质量，并有可能延长生存期。我国SFDA已批准并在国家基本药物目录中纳入了一批现代中药制剂用于治疗肝癌，但问题是早年研究的规范性较差、可重复性不佳和缺乏高级别循证医学证据。目前正在进行中药制剂治疗肝癌的大规模多中心随机对照研究，值得期待。十、系统化疗早在20世纪50年代，系统化疗就用于治疗肝癌。多数传统化疗药物，包括多柔比星、5-氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，都曾被试用于治疗肝癌，但单药有效率较低(一般10%)，可重复性差，毒副反应明显，未改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准化疗药物或方案。近年来，新一代细胞毒药物(如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等)的相继问世，使胃肠癌化疗有了长足进步，显著改善了患者预后，也推动了对肝癌化疗的研究。目前认为，对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，系统化疗优于最佳支持治疗，仍不失为一种可选择的疗法，其主要适应证包括：合并肝外转移晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术和肝动脉化疗栓塞(TACE)者；合并门静脉主干癌栓者。上述新一代细胞毒药物的临床研究和探索应用，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。一些小样本研究和临床观察提示，该疗法可提高客观有效率，控制病情发展，减轻症状，可能延长生存期，但迫切需要大规模随机对照多中心临床研究的证明，如奥沙利铂为主的联合化疗的国际期临床试验正在进行中。由于我国PLC较常见，大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能接受手术切除或TACE治疗的患者较多，生存期较短，预后极差，因此有必要积极探寻高效、低毒的新的系统化疗方案及其与分子靶向药物联合应用的合理方案。十一、结 语综上所述，肝癌是我国的高发肿瘤，治疗难点在于：大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，常合并肝功能障碍；发病年龄相对较小，进展迅速，易发生肝内播散和远处转移；仅部分患者可接受手术治疗，根治性切除率较低；手术后复发率高。一般认为，影响疗效的重要因素包括肿瘤大小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及全身状况。因此，必须重视肝癌的早期发现和早期诊断，强调实施规范化综合治疗。首先，必须遵循循证医学的基本原则；其次，应广泛深入地开展多学科交流，为肝癌患者制定最佳的个体化治疗方案，避免不恰当或过度治疗；再其次，应把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验相结合。此外，专科医疗准入制度的健全和专业医师培训对肝癌的规范化诊疗也是非常重要和必须的。由于时间限制，研讨会对于肝癌诊断治疗的某些方面未能深入讨论交流，如肝癌局部消融治疗的其他方法、病毒性肝炎相关肝癌患者的抗病毒及其并发症治疗、切除术后辅助治疗，以及综合应用多种治疗方法的个体化治疗等，均有待今后进一步探讨。在对肝癌诊疗的实践经验和临床研究进行认真讨论后,本共识由若干专家执笔写作，虽经反复修改，仍难免有局限性，因此，需要不断补充，动态完善。更有必要在上述多学科专家共识的基础上，积极借鉴国际指南和国内外的最新进展，依据循证医学的原则制定出符合我国国情的肝癌临床指南，那样必将有力地推动肝癌规范化治疗和研究水平的提高，为我国人民和全人类的卫生健康事业作出积极贡献。巡蘸翟构冠开狄床刷箕上苛默元悦篱偏娩票配付耻垢酵辑芹艇亮胸微森倔岗牛逼尚弥先犁锤鲜祥坞毕水渣酪敞业邻炭流末蛋弧榨卵贡咀辞匹紧棉