（优质医学）APC和抗原提呈

抗原提呈细胞抗原提呈细胞 概念及分类 专职性抗原提呈细胞 树突状细胞 单核/巨噬细胞 B淋巴细胞 抗原的处理和提呈( (一一) )概念概念 抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（antigen-presenting antigen-presenting cell, APC)cell, APC)是能加工抗原并以抗原肽是能加工抗原并以抗原肽- MHC- MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给分子复合物的形式将抗原肽提呈给T T细胞的一类细胞。细胞的一类细胞。 参与免疫识别、免疫应答、免疫调节参与免疫识别、免疫应答、免疫调节一、一、 抗原提呈细胞概念及分类抗原提呈细胞概念及分类【包括两类】-提呈外源性抗原的APC MHCMHC类分子类分子-提呈内源性抗原的APC MHCMHC类分子类分子1 1、通过、通过MHCMHC类分子提呈类分子提呈外源性抗原外源性抗原的的APCAPC能摄取、加工外源性抗原并以抗原肽能摄取、加工外源性抗原并以抗原肽- MHC- MHC分子复合分子复合物的形式将抗原肽提呈给物的形式将抗原肽提呈给CD4+TCD4+T细胞，细胞，即通常所说的即通常所说的APCAPC。分两类：分两类：（1 1）专职性）专职性APCAPC（professional APC)professional APC)包括树突状包括树突状细胞细胞、单核单核/ /巨噬细胞、巨噬细胞、B B淋巴细胞，淋巴细胞，其组成性表达其组成性表达MHCMHC类分子、共刺激分子和粘附分子，具有直接摄类分子、共刺激分子和粘附分子，具有直接摄取、加工和提呈抗原的功能。取、加工和提呈抗原的功能。 (2)(2)非专职的抗原提呈细胞（非专职的抗原提呈细胞（non-non-professionalprofessional，APCAPC）包括内皮细胞、包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等，通常不表达成纤维细胞、上皮细胞等，通常不表达或低表达或低表达MHC MHC 类分子，类分子， 但在炎症过程但在炎症过程中或某些细胞因子的作用下，可诱导表中或某些细胞因子的作用下，可诱导表达达MHCMHC类分子、共刺激分子和黏附分子，类分子、共刺激分子和黏附分子，抗原的处理和提呈功能较弱。抗原的处理和提呈功能较弱。2 2、通过、通过MHCMHC类分子提呈类分子提呈内源性抗原内源性抗原的的APCAPC 能够降解、加工细胞内（内源性）抗原肽，并以抗能够降解、加工细胞内（内源性）抗原肽，并以抗原肽原肽MHCMHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给分子复合物的形式将抗原肽提呈给CD8CD8+ +T T细胞，细胞，属广义的属广义的APCAPC。 此类细胞通常被胞内寄生病原体感染而产生病原体此类细胞通常被胞内寄生病原体感染而产生病原体抗原或细胞突变产生突变蛋白抗原，提呈抗原给抗原或细胞突变产生突变蛋白抗原，提呈抗原给CD8CD8+ +T T细胞而自身被识别、杀伤，故又称为靶细胞，细胞而自身被识别、杀伤，故又称为靶细胞，即被即被CD8CD8+ +T T细胞杀伤的靶细胞。细胞杀伤的靶细胞。专职性APC 组成表达MHC分子分子非专职性APC诱导表达MHC分子分子表达MHC分子分子APC二、专职性抗原提呈细胞二、专职性抗原提呈细胞（一）树突状细胞（一）树突状细胞（Dendritic Cell Dendritic Cell ， DCDC） 1 1、DCDC是目前所知的是目前所知的功能最强的功能最强的APCAPC。其最大特点是其最大特点是能够能够刺激初始刺激初始T T细胞增殖细胞增殖（而（而MM、B B细胞仅能刺激已活细胞仅能刺激已活化的或记忆化的或记忆T T细胞增殖），故细胞增殖），故DCDC是适应性免疫应答的始是适应性免疫应答的始动着。动着。 DCDC的分类：的分类：cDCcDC pDC( pDC(产生产生型干扰素型干扰素) ) 调节性调节性DC DC FDC FDC：不具备抗原提呈能力：不具备抗原提呈能力（1 1）未成熟）未成熟DCDC 分布分布：存在于实体器官和非淋巴组织的上皮。如：存在于实体器官和非淋巴组织的上皮。如：分布于皮肤的朗格汉斯细胞（分布于皮肤的朗格汉斯细胞（LCLC）；分布于非免疫）；分布于非免疫器官组织间质的间质器官组织间质的间质DCDC。 特点特点：能有效识别和摄取外源性抗原；能有效识别和摄取外源性抗原；很强很强的抗原加工能力；的抗原加工能力；提呈抗原和激发免疫应答的能提呈抗原和激发免疫应答的能力很弱；力很弱；在摄取抗原或受到某些刺激（主要是炎在摄取抗原或受到某些刺激（主要是炎性信号如性信号如LPSLPS、IL-1IL-1 、TNF-TNF- ）后，逐渐成熟，由后，逐渐成熟，由外周组织器官通过淋巴管和（或）血液循环进入外外周组织器官通过淋巴管和（或）血液循环进入外周淋巴器官。周淋巴器官。 2、经典经典DCDC（cDCcDC）的成熟过程）的成熟过程（2 2）迁移期）迁移期DCDC 在输入淋巴管和淋巴液中迁移的在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DCDC称为隐蔽细胞称为隐蔽细胞; ;外周血外周血DCDC包包括迁移括迁移DCDC和和DCDC前体。前体。（3 3）成熟）成熟DCDC：迁移到外周免疫器官的迁移到外周免疫器官的DCDC。如：。如：外周免疫器官的外周免疫器官的T T细胞区的并指状细胞区的并指状DCDC（IDCIDC）即属于成熟即属于成熟DCDC 特点：特点： 表面有许多树突样突起；表面有许多树突样突起； 低表达模式识别受体，识别摄取抗原能力弱低表达模式识别受体，识别摄取抗原能力弱, ,加工能力弱；加工能力弱； MHCMHC分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，提呈分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，提呈抗原和激发免疫应答的能力很强。抗原和激发免疫应答的能力很强。 各组织器官也有成熟各组织器官也有成熟DCDC，外周免疫器官也有未成熟，外周免疫器官也有未成熟DCDC树突状细胞的分化、发育和迁移树突状细胞的分化、发育和迁移Dendritic Cell Maturation 组织中未成熟组织中未成熟DCDC- - 强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用- - 处理抗原能力强处理抗原能力强 - - 低水平的低水平的MHCMHC- - 缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 - - 递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC- - 不再有吞噬能力不再有吞噬能力- - 表达共刺激分子表达共刺激分子 (B7-1, (B7-1, B7-2) B7-2)- - 高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子- - 抗原递呈能力强抗原递呈能力强（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫;（2 2）抗原提呈与免疫激活作用，）抗原提呈与免疫激活作用，DCDC是唯一能是唯一能直接激活初始直接激活初始T T细胞的细胞的APC.APC.（最重要的功能） 为T细胞活化提供第一信号； 高表达CD80、CD86、CD40等共刺激分子，为T细胞活化提供了充足的第二信号。 DC分泌细胞因子，高表达粘附分子，从而完整启动免疫应答 DC还能通过诱导Ig类别的转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化。（3 3）免疫调节作用）免疫调节作用: :如，如，DCDC分泌大量分泌大量IL-12IL-12诱导诱导Th0Th0向向Th1Th1分化。分化。（4 4）免疫耐受的维持与诱导）免疫耐受的维持与诱导 ： A.非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导。 B.胸腺DC是胸腺内对发育中T细胞进行阴性选 择的重要的细胞，通过删除自身反应性T细 胞克隆，参与中枢免疫耐受的诱导。 cDC的主要特点成熟时具有典型的树突状形态；成熟时膜表面高表达成熟时膜表面高表达MHCMHC分子和共刺激分子；分子和共刺激分子；可刺激初始可刺激初始T T细胞活化；细胞活化；功能最强的的功能最强的的APCAPC；能迁移到外周淋巴器官；能迁移到外周淋巴器官； 表达多种受体摄取抗原。表达多种受体摄取抗原。 其表面既有其表面既有MHC-IMHC-I，也有，也有MHC-IIMHC-II。（ IFN- IFN- ） 仅能刺激已活化的或记忆性仅能刺激已活化的或记忆性T T细胞。细胞。 （三）（三） B B细胞细胞1 1、可通过膜表面可通过膜表面BCRBCR将低浓度的抗原浓集、内化。将低浓度的抗原浓集、内化。蛋白抗原提呈给蛋白抗原提呈给T T细胞。细胞。仅能刺激已活化的或仅能刺激已活化的或记忆性记忆性T T细胞。细胞。2 2、一般情况下，、一般情况下，B B细胞不表达细胞不表达B7B7等共刺激分子等共刺激分子，但在细菌感染等刺激后或但在细菌感染等刺激后或ThTh的辅助下可以表达；的辅助下可以表达；3 3、激活激活ThTh细胞的同时，细胞的同时，B B细胞本身也受到细胞本身也受到ThTh的辅的辅助而活化。助而活化。 B C e lls ( B C R ) T a k e U p A n t ig e n in t o B C e lls ( B C R ) T a k e U p A n t ig e n in t o V e s ic le s a n d P r e s e n t P e p t id e V e s ic le s a n d P r e s e n t P e p t id e F r a g m e n t s fr o m P r o t e in sF r a g m e n t s fr o m P r o t e in sin M H Cin M H C - - I I I IT T细胞受体细胞受体( (TCR)TCR)只能识别只能识别APCAPC膜表面膜表面MHCMHC分子提呈的抗分子提呈的抗原肽。原肽。抗原加工：也叫抗原处理，抗原加工：也叫抗原处理，APCAPC将抗原分子降解，并将抗原分子降解，并加工处理成加工处理成一定大小的一定大小的多肽片段，以抗原肽多肽片段，以抗原肽- -MHCMHC复复合物的形式，转运到合物的形式，转运到APCAPC表面的过程。表面的过程。抗原提呈抗原提呈在在APCAPC与与T T细胞接触的过程中，表达于细胞接触的过程中，表达于其表面的抗原肽其表面的抗原肽- -MHCMHC分子被分子被T T细胞识别，从而将抗原细胞识别，从而将抗原信息传递给信息传递给T T细胞的过程。细胞的过程。（一）（一）APCAPC提呈抗原的分类提呈抗原的分类外源性抗原外源性抗原（exogenous antigenexogenous antigen） ：来源于来源于APCAPC之外的抗原之外的抗原，如被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗如被吞噬的细胞、细菌、蛋白质抗原等。原等。内源性抗原内源性抗原（endogenous antigenendogenous antigen） ：细胞（靶细胞（靶细胞或广义细胞或广义APCAPC）内合成的抗原，如被病毒感染的内合成的抗原，如被病毒感染的细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的肿瘤抗原和某些胞内的自身成分等。原和某些胞内的自身成分等。 （二）（二）APCAPC加工和提呈抗原的途径加工和提呈抗原的途径 根据抗原的性质和来源不同，根据抗原的性质和来源不同，APCAPC通过以下四种通过以下四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：途径进行抗原的加工、处理和提呈：MHCMHC类分子途径（内源性抗原提呈途径类分子途径（内源性抗原提呈途径/ /胞质溶胞质溶胶抗原提呈途径）胶抗原提呈途径）MHCMHC类分子途径（外源性抗原提呈途径类分子途径（外源性抗原提呈途径/ /溶酶体溶酶体抗原提呈途径）抗原提呈途径）非经典的抗原提呈途径（非经典的抗原提呈途径（MHCMHC分子对抗原的交叉提分子对抗原的交叉提呈）呈）脂类抗原的脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径。分子提呈途径。 内源性抗原通过内源性抗原通过 MHC-I MHC-I类分子途径加类分子途径加工和提呈。工和提呈。 所有有核细胞（也包括前述的专职性所有有核细胞（也包括前述的专职性APCAPC）均表达均表达MHCMHC类分子，因此，所有有核类分子，因此，所有有核细胞均具有通过细胞均具有通过MHCMHC类分子途径加工处理类分子途径加工处理和提呈抗原的能力。和提呈抗原的能力。CD8+（1 1）内源性抗原的加工、处理与转运）内源性抗原的加工、处理与转运 内源性抗原在胞浆中的内源性抗原在胞浆中的蛋白酶体蛋白酶体（ProteasomeProteasome）中降解为）中降解为6-30AA6-30AA的抗原肽。的抗原肽。 多肽在多肽在抗原加工相关转运物抗原加工相关转运物 TAP TAP 的帮助的帮助下转运到内质网。下转运到内质网。TAPTAP可选择性地转运适合可选择性地转运适合与与MHC MHC 类分子结合的含类分子结合的含8-18-16 6个氨基酸个氨基酸。 降解：蛋白酶体降解：蛋白酶体 转运：抗原加工相关转运物（转运：抗原加工相关转运物（TAPTAP） 转运至：内质网腔转运至：内质网腔（2 2）MHCMHC类分子的生成与组装类分子的生成与组装 MHC类分子链和2m在内质网中合成并立即与伴侣蛋白结合，可以参与链折叠、参与链与 2m组装成完整的MHC分子，保护链不被降解，并参与MHC类分子与TAP的结合。（3 3） 抗原多肽抗原多肽- -MHCMHC类分子复合物的形成与抗原提类分子复合物的形成与抗原提呈呈 MHC 类分子链的1和2功能区构成抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8-12个氨基酸的抗原多肽结合成复合物，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+ T细胞。 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原) ) 胞质胞质被蛋白酶体酶解为被蛋白酶体酶解为 抗原肽（含抗原肽（含8-168-16个个AAAA） 经经TAPTAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APCAPC表面表面 递呈给递呈给CD8CD8+ +T T细胞识别细胞识别2 2、MHCMHC类分子类分子抗原提呈抗原提呈途径途径： 外源性抗原被外源性抗原被APCAPC摄取、加工、摄取、加工、处理为抗原肽，与处理为抗原肽，与MHC-MHC-类分子形类分子形成抗原肽成抗原肽/MHC-/MHC-类分子复合物，表类分子复合物，表达于达于APCAPC表面，供表面，供CD4CD4+ +T T细胞识别的细胞识别的过程。过程。抗原的摄取方式：抗原的摄取方式： DCDC、单核、单核/ /巨噬细胞可通过胞饮作用、吞巨噬细胞可通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导等方式；噬作用、受体介导等方式； B B细胞主要通过受体介导。细胞主要通过受体介导。 摄取的蛋白类抗原直接与细胞的摄取的蛋白类抗原直接与细胞的内体内体（endosomeendosome）融合；融合； 摄取的微生物抗原在胞内形成摄取的微生物抗原在胞内形成吞噬体吞噬体（phagosomephagosome），与溶酶体融合成吞噬溶酶体。，与溶酶体融合成吞噬溶酶体。内体与吞噬溶酶体又可与内体与吞噬溶酶体又可与MHC MHC 类小室（类小室（ M CM C）融合；融合；吞噬溶酶体和吞噬溶酶体和M CM C是加工外源性抗原的是加工外源性抗原的场所。场所。M CM C是抗原肽与是抗原肽与MHC MHC 类分子结合的部位。类分子结合的部位。抗原的加工方式：（2 2）MHCMHC类分子的合成与类分子的合成与转运转运 在内质网中新合成的在内质网中新合成的MHC IIMHC II分子与分子与IiIi分子分子结合成九聚体（结合成九聚体（IiIi）3 3，由，由ERER经高尔基体转经高尔基体转运并形成运并形成 MC MC，在在MCMC腔内腔内IiIi被降解，仅在被降解，仅在MHCMHC类分子的抗原肽结合槽内留有一小片段，类分子的抗原肽结合槽内留有一小片段，即即MHCMHC类分子相关的恒定链多肽（类分子相关的恒定链多肽（class-class-associated invariant chain peptide, associated invariant chain peptide, CLIPCLIP）。）。 IiIi的主要功能是：的主要功能是： 促进MHC类分子链与链组装和折叠及二聚体的形成； 阻止MHC类分子在粗面内质网内与其他内源性多肽结合； 促进MHC类分子转运到MCMC 。 （3 3）MHCMHC类分子的组装和抗原多肽的提呈类分子的组装和抗原多肽的提呈 在在MCMC中，由中，由HLA-DMHLA-DM分子辅助使分子辅助使CLIPCLIP与抗原肽结与抗原肽结合槽解离，占据合槽解离，占据MHCMHC类分子抗原多肽结合槽的类分子抗原多肽结合槽的CLIPCLIP被被待提呈的抗原多肽所置换，形成稳定的抗原肽待提呈的抗原多肽所置换，形成稳定的抗原肽- -MHCMHC类类分子复合物，然后转运至细胞膜表面，供分子复合物，然后转运至细胞膜表面，供CD4CD4+ +T T细胞识细胞识别，从而将外源性抗原提呈给别，从而将外源性抗原提呈给CD4CD4+ +T T细胞。细胞。 例外情况（不依赖于例外情况（不依赖于IiIi与与MHC-IIMHC-II结合）结合）：1 1）短肽可以直接与）短肽可以直接与APCAPC细胞表面的空载细胞表面的空载MHC MHC IIII类分子结合，形成肽类分子结合，形成肽-MHC II-MHC II复合物；复合物；2 2）APCAPC摄取的蛋白可直接进入摄取的蛋白可直接进入MIICMIIC小室，被小室，被降解后，随后再循环至胞内空载的降解后，随后再循环至胞内空载的MHC IIMHC II分分子结合，再转运到细胞膜。子结合，再转运到细胞膜。MHCMHC类分子途径类分子途径1 1、外源性外源性AgAg被专职被专职APCAPC摄入胞内，形成内体或吞噬溶摄入胞内，形成内体或吞噬溶酶体，并与酶体，并与MIICMIIC融合，被降解成多肽；融合，被降解成多肽； 2 2、在内质网中新合成的在内质网中新合成的MHCMHC类分子类分子a a、链与恒定链链与恒定链（IiIi链）组装成九聚体链）组装成九聚体(a- (a- -Ii)-Ii)3 3。 3 3、(a-(a- -Ii)-Ii)3 3被高尔基体转运并形成被高尔基体转运并形成MIICMIIC（富含（富含MHCMHC类分子类分子) )，IiIi链除结合在抗原结合槽内的链除结合在抗原结合槽内的CLIPCLIP以外的部分均被蛋白酶水解。以外的部分均被蛋白酶水解。 4 4、DMDM分子与分子与MHCMHC类分子结合，使类分子结合，使CLIPCLIP脱落并被水解。脱落并被水解。 5 5、抗原肽与抗原肽与MHCMHC类分子结合，并被转运到类分子结合，并被转运到APCAPC表面供表面供CD4CD4+ +的的T T细胞识别。细胞识别。 表11-2 抗原处理的两条途径 MHC类途径 MHC类途径Ag的主要来源 内源性抗原 外源性抗原降解Ag的位置 蛋白酶体 MIICMIIC和吞噬溶酶体处理Ag的细胞 所有有核细胞 专职APC伴侣分子和伴侣分子和Ag 肽转运分子肽转运分子 钙联素钙联素、TAP Ii链、钙联素链、钙联素Ag与MHC结合部位 内质网 MC参与的MHC分子 MHC类分子 MHC类分子提呈对象 CD8+T细胞（CTL） CD4+T细胞 交叉提呈（交叉提呈（cross-presentationcross-presentation）也称也称为交叉致敏（为交叉致敏（cross-primingcross-priming），），是指是指APCAPC能能将外源性抗原摄取、加工和处理并通过将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHCMHC类途径提呈给类途径提呈给CD8CD8+ +T T细胞（细胞（CTLCTL）. .或将内源性或将内源性抗原通过抗原通过MHCMHC类途径加以提呈给类途径加以提呈给CD4+TCD4+T细胞。细胞。4、脂类抗原的、脂类抗原的CD1CD1分子提呈途径分子提呈途径 CD1主要提呈脂类或糖脂类抗原主要提呈脂类或糖脂类抗原。CD1 有有ae五个成员，是一类五个成员，是一类MHC类样分子，类样分子，抗原结合槽可与脂类的乙酰基团结合。抗原结合槽可与脂类的乙酰基团结合。CD1ac主要将脂类抗原提呈给特定的主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞细胞以介导对于病原微生物的适应性免疫应答，以介导对于病原微生物的适应性免疫应答，CD1d主要将脂类抗原提呈给主要将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与细胞以参与固有免疫应答。固有免疫应答。脂类抗原的CD1分子提呈途径抗原递呈的三条途径抗原递呈的三条途径抗原提呈细胞的概念，各类抗原提呈细胞的主要特性;MHC和MHC类类分子的抗原提呈的途径;