益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的作用

综述封面标 题：益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的作用所属学科： 健康体检科单 位： 天津市第一中心医院姓 名： 杨平学 历： 大专职 称： 主治医师外语水平： A级l 本人申明文责自负益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的作用天津市第一中心医院健康体检科 杨平 摘要 幽门螺杆菌(Hp)为一种定植于胃黏膜上的革兰阴性杆菌，有较高的人群感染率。是诱发消化性溃疡、慢性胃炎、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌等的主要因素，并被划定为胃癌的I类致癌原。根除HP能大大提高消化性溃疡的治愈率，可防止胃黏膜萎缩和肠上皮化生的进一步发展，降低发生胃癌的危险性。近年来Hp对抗生素的耐药率逐渐上升，以致对Hp的根除率不断下降。寻找新的治疗药物和改善治疗方案成为目前亟待解决的问题。研究发现益生菌联合可提高三联方案的Hp根除率，对于胃癌防治有重大的意义。应用益生菌制剂为预防和治疗Hp感染提供了新的思路，益生菌能抑制Hp与胃粘膜上皮细胞的粘附，抑制HP引起的炎性反应甚至抑制或直接杀死Hp，提高Hp的根除效果。并可降低抗生素的相关副作用、优化胃肠道的微生态环境，进而提高了患者的治疗依从性。基于益生菌无耐药性、副作用小和安全性高等优点，已成为研究的重点。本文拟对益生菌抗Hp的作用机制和临床应用等方面的研究进展作一综述。关键词 幽门螺杆菌；益生菌；联合疗法；根除率幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp) 于1983年首次被报道1，是一种定植在胃黏膜上的革兰阴性微需氧菌。是诱发消化性溃疡、慢性胃炎、胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌等的主要因素。1994年国际癌症研究中心（WHO）将Hp列进胃癌的I类致癌原。我国的Hp平均感染率为59%左右2。目前，由于广泛使用标准三联以及其它抗HP方案，Hp对抗生素的耐药率日益升高，使Hp的根除率明显降低，给临床治疗带来一定困难，寻找新型治疗药物和改善治疗方案成为目前急需解决的问题。近年来，应用益生菌制剂为预防和治疗Hp感染提供了新的思路，研究发现益生菌可以提高三联方案的Hp根除率，对于胃癌防治有重大的意义。成为当今研究的重点。本文拟对益生菌抗Hp的作用机制和临床应用等方面的研究进展作一综述。1 Hp感染及根除治疗的现状研究3显示世界人口Hp感染超过50，其中发展中国家感染率高达90，发达国家则为2550。中国幽门螺杆菌科研协作组在全国部分省市展开调查4，结果表明我国的Hp感染率大约54.76。大多HP感染者症状并不明显，其中10可能出现消化性溃疡，有13患胃腺癌，仅01导致胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤，可见，根除Hp能更好的防治上述疾病。Hp根除率的理想值应达90以上5，Maastrieht III共识意见提出的治疗方案应至少达到80以上，但标准三联疗法目前的根除率却远低于此，甚至失败率呈逐年增加的趋势6。2 益生菌根除Hp的临床研究目前用于抗HP的益生菌主要有双歧杆菌、乳酸杆菌和酵母菌等，其在体外实验中抗Hp活性7较好。益生菌的单独使用Hp根除率介于20%-30%之间，而益生菌和三联、四联治疗方案的联合则可使Hp根除率提高 8。一项荟萃分析9将波兰和意大利等8项研究共计1372位Hp感染者纳入其中，得到结论Hp三联疗法和乳酸杆菌的联合应用较三联疗法单用，Hp根除率显著提高(8226对7697，P005)，并可以减少味觉异常、腹胀和腹泻等副作用。另一项荟萃分析10包括15项研究共计1572位Hp感染者，结论益生菌和抗生素的联合应用(8853)较单独使用抗生素(8273)，Hp根除效果增强，不良反应显著减低(50对243，P005)。Ojetti等11认为应用罗伊乳酸杆菌可以提高阿莫西林、左氧氟沙星和奥美拉挫三联方案中的HP根除率。 Song等12对3组Hp感染者（共计991例）分别应用7d三联疗法及此基础上加用4周布拉酵母菌和此基础上加用胃黏膜保护剂，研究表明三组患者Hp的根除率依次为71.6、80.0和82.1，其差异具有统计学意义(P005)，此外，后两组不良反应较第一组显著降低(P0.05)。张丽艳等和黄正田13,14先后观察了使用标准三联疗法组和加用益生菌组的Hp根除率，结果显示后者Hp的根除率较前者大大提高，且不良反应的发生率明显降低。张丽艳和谢丽华等15,16先后观察了序贯疗法和三联疗法与益生菌联合应用其疗效和安全性，结果序贯疗法和三联疗法联合益生菌与标准三联疗法相比，Hp的根除率明显提高，且三联疗法与益生菌联用具有更高的安全性和临床适用性。任琚等17对106例Hp感染慢性胃炎经过三联疗法治疗失败者的知情同意，将其分为益生菌治疗组（54例）和对照组（52例），前者应用培菲康+四联疗法，后者单用四联疗法。通过比较，治疗组的Hp根除率为889，显著高于对照组为712，差异具有统计学意义(P005)；且治疗组不良反应发生率为111，明显低于对照组为269，差异具有统计学意义(P005)。说明益生菌能有效提高难治性Hp根除率，减少药物不良反应。赵保民等18为320例Hp感染者在PPI的基础上加用嗜酸乳杆菌治疗，结果表明联合益生菌治疗能明显提高Hp的根除率，减少抗生素药物的数量并缩短疗程。但是最近一些研究提示使用益生菌制剂并不能明显提高Hp的根除率19。临床试验研究益生菌抗Hp根除效果和安全性，结果不尽相同，可能与益生菌菌种不同有关。全国幽门螺杆菌感染处理第四次共识报告20提议，益生菌可减轻或消除Hp根除治疗导致的肠道微生态失衡，但能否提高Hp根除率仍需研究。3 益生菌提高Hp根除率的作用机制益生菌能竞争性抑制Hp和胃粘膜上皮细胞相粘附，抑制Hp引起的炎性反应，抑制或直接杀死Hp。亦可改善胃肠道的微生态环境，降低抗生素的不良反应，进而提高患者的治疗依从性。3.1 竞争性粘附 Hp通过鞭毛穿透厚层粘液，借助脂多糖、粘附素和菌毛等成分粘附在胃粘膜层的上皮细胞上，Hp的膜蛋白也参与了和上皮细胞的粘附 21，这是Hp致病的重要因素。益生菌可通过“夺位”作用，即和Hp竞争粘膜上皮细胞结合位点，从而减少上皮细胞的粘附。核心机制或是和Hp竞争非特异性受体。动物实验 22，先期给予乳酸杆菌能够减少或阻止无菌鼠的Hp定植，可能乳酸杆菌阻止了Hp的粘附。此外 Chen等23发现植物乳杆菌可阻碍Hp对胃上皮细胞的黏附。Rokka等11探讨了乳酸杆菌对Hp粘附胃腺癌细胞的影响，采用尿素酶实验检测，观察到乳酸杆菌无论活菌或死菌状态均可大量粘附在AGS细胞上，明显降低了Hp的黏附密度，活菌的阻碍能力高于死菌。另有学者认为，益生菌可能通过分泌一些抗细菌粘附的活性物质或某种抗菌物质，达到阻碍Hp对胃上皮细胞粘附。 3.2 抗炎作用 细胞毒素的相关基因A(CagA)的编码蛋白是导致Hp感染的重要因素。Ryan等24发现，唾液乳杆菌能够对CagA蛋白表达起到抑制作用，进而降低胃粘膜的炎症反应。Lee等认为益生菌抗Hp的一个重要的抗炎机制可能是通过细胞因子信号抑制物（ SOCS）的一系列表达，最终抑制蛋白酪氨酸激酶2的表达实现的。赵东等25认为益生菌能明显降低小鼠的致炎因子IL-8和IFN-r的水平，减缓胃粘膜中性粒细胞浸润，并可促进抗炎因子IL-4和IL-10生成，从而诱导Th2细胞的免疫应答。益生菌还可能通过对机体免疫反应的调节，增强机体对病原微生物的抵抗，增强肠道的屏障功能。一些益生菌亦可通过刺激胃肠道粘膜产生分泌型I gA，而提高胃肠道粘膜防御功能，增强对Hp的免疫力。3.3 抑制或直接杀死Hp 研究26发现益生菌可分泌某种抗菌物质抑制甚至直接杀灭Hp，乳酸杆菌能够生成一些细菌素、有机酸（包括乳酸、甲酸、乙酸和丙酸等）和短链脂肪酸等物质，可以抑制甚至杀灭Hp，并且能够降低尿素酶的活性，抑制Hp在胃黏膜的定植生长。研究表明枯草芽孢杆菌、双歧杆菌、粪肠球菌和乳酸杆菌均可释放抗Hp活性的细菌素，其作用强弱与菌株数量和种类有关，这可能导致临床试验结果多样性。3.4 调节肠道菌群，减少不良反应27 益生菌可调节肠道菌群失调，保持肠道微生态的平衡，预防抗生素相关腹泻和便秘等，从而提高患者根除Hp治疗的顺从性。益生菌能够提高胃肠粘膜上皮细胞连接的紧密性，阻止肠道细菌发生移位，提高粘膜的屏障作用。此外，益生菌释放的营养物质能够为胃肠道上皮细胞提供营养。研究显示，感染Hp的儿童双歧杆菌/大肠杆菌比值更低，服用保加利亚乳酸杆菌、嗜酸产气乳酸杆菌、嗜热链球菌乳酸和双歧杆菌等益生菌酸牛奶后，该比值恢复正常水平，且血浆IL-8水平降低，IgA水平升高。3.5 降低Hp感染的复发率 胡慧珍等28对仅采用三联疗法根除Hp的55例（A组）患者和三联疗法联用微生态制剂治疗的72例（B组）患者进行比较，治疗结束1年后复查两组患者，A组复发率47.28%（Hp阳性26例），B组复发率27.78%（Hp阳性20例），提示微生态制剂可以降低Hp根除治疗后的复发率，但这方面研究尚少。4 益生菌抗Hp临床应用的相关问题4.1 益生菌的定义及制剂类型 益生菌自1907年从发酵牛奶中首次被发现，其对机体健康的促进和对疾病的治疗作用日益显著，世界卫生组织（WHO）定义益生菌是指适量摄入对人体健康有益的微生物。益生菌对肠道病原微生物具有抑制作用，有助于还原肠道菌群的平衡，能够合成人体所需的微量元素，诸如K和维生素B等，调节肠道免疫功能。其制剂根据组成可分为以下3类29。（1）单一活菌制剂：如双歧杆菌活菌胶囊、地方芽孢地衣杆菌胶囊和乳酶等；（2）多种菌联合制剂：如枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊和双歧杆菌三联活菌制剂；（3）死菌制剂：如乳酸菌素片和口服乳酸杆菌LB散等30。4.2 对益生菌菌种和菌株的选择 欧洲Maastricht 共识和我国Hp感染处理共识均指出微生态制剂能辅助治疗Hp感染31。要求益生菌必须能耐受胃酸、胆汁的作用，才能在胃内定植，目前符合这样条件、并具有抗HP的活性的益生菌主要乳酸杆菌、双歧杆菌、酵母菌等。Tong等采用荟萃分析不同益生菌联合抗Hp的治疗的效果，显示乳酸杆菌的作用显著。多数认为益生菌的复方制剂比单一制剂具有更好的效果，各种菌株对Hp产生的抑制作用能够互相补充，从而提高疗效。Chapman等32研究发现，多种菌种制剂联合抗Hp治疗的效果更为显著，复合益生菌能够综合发挥各菌株的特点，产生协同效应。4.3 益生菌给药时机2 在Hp根除的治疗方案中，益生菌联合常规抗Hp治疗的时间节点不同，在根除疗法之前、后或同时使用均会导致试验结果差异33。还需进行多中心、大样本的临床试验研究。国内学者于2012年研究发现在标准根除治疗开始前给予益生菌2W的治疗效果不如在标准根除治疗结束后给药2W的疗效好，分析认为，益生菌对Hp有显著抑制作用，而这种抑制作用可能会影响后期标准疗法对Hp的灭杀作用，影响其根除率。4.4 益生菌给药疗程 益生菌的最佳疗程尚未确定，目前临床试验，多采用与标准疗法疗程相同的给药方案，即 714d，认为这样可以避免根除Hp疗程的延长，提高患者依从性。长疗程如 48w 亦有报道。不同研究中应用益生菌的疗程有所差异，疗程长短与试验结果的关系尚未明确。研究提示不同疗程的益生菌均有较好的治疗效果。益生菌由于较高的安全性被广泛应用，但临床上对于基础疾病较重、免疫力低下、长期应用抗生素的患者给予益生菌治疗时应慎重考虑。5 结语大量临床试验研究已经充分证实了益生菌抗Hp治疗的有效性和安全性。益生菌能够加强粘膜的屏障作用，减少炎症反应，改善患者在治疗过程中的临床症状和依从性，直接或间接提高了Hp的根除率，对Hp及相关疾病的防治具有重要意义。尽管目前对益生菌制剂提高Hp根除率看法仍不一致，且在临床应用方面亦存在诸多问题，如益生菌菌株的选择、治疗剂量和疗程以及如何与其他药物联合应用等,还缺乏统一的规范，需待未来进一步研究。但益生菌制剂在HP根除治疗方面的益处得到了大多数研究的证实。参考文献1 Warren JR , Marshall B.Unidetified cnrved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritisJ. 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