小儿遗传代谢性疾病

小儿遗传代谢性疾病 遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病genetic 小儿遗传代谢性疾病内内 容容v 概述概述v 染色体病：染色体病：21-21-三体综合症三体综合症v 遗传代谢病：苯丙酮尿症遗传代谢病：苯丙酮尿症小儿遗传代谢性疾病概概 述述 是指由遗传物质在结构功是指由遗传物质在结构功能上的畸变或突变引起的疾病。能上的畸变或突变引起的疾病。小儿遗传代谢性疾病遗传病的特征：遗传病的特征： 垂直传递垂直传递 遗传物质的改变遗传物质的改变 终生性终生性概概 述述小儿遗传代谢性疾病概概 述述遗传病分类： 单基因病 多基因病 染色体病 线粒体基因病小儿遗传代谢性疾病显性致病基因引起隐性致病基因引起小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病 13三体综合症三体综合症小儿遗传代谢性疾病概概 述述遗传病诊断方法 临床特征作为线索 皮纹分析作为参考 生化酶学分析 染色体核型分析 基因诊断技术确诊方法小儿遗传代谢性疾病概概 述述遗传病治疗方法 限其所忌 排其所余 补其所缺 手术治疗 基因治疗小儿遗传代谢性疾病概概 述述遗传病预防 遗传咨询 产前检查小儿遗传代谢性疾病21-21-三体综合征三体综合征TRISOMY 21 SYNDROMETRISOMY 21 SYNDROME小儿遗传代谢性疾病21-21-三体综合征三体综合征* * 又称先天愚型，唐氏综合症又称先天愚型，唐氏综合症* *人类第一个描述的染色体疾病人类第一个描述的染色体疾病* *最常见的染色体疾病之一最常见的染色体疾病之一* *活婴中发生率约活婴中发生率约 1/600-8001/600-800 男性患儿多于女性。母亲年龄是影响发病率的重要因素。根据国外资料，如果一般人出生时的母亲年龄平均28.2岁，则本病患儿母亲平均年龄为34.4岁，如母龄20岁后为1：2000，35岁后为1：300，40岁后为1：100，45岁后升至1：50。小儿遗传代谢性疾病 临床表现* *智能障碍：（最主要） 随年龄增大而逐渐明显，智商通常在25-50之间。小儿遗传代谢性疾病临床表现* *特殊面容：（特征性表现） 眼距宽、眼裂小、两眼外侧上斜，鼻梁低、鼻子短、鼻孔上翘，嘴小、唇厚、口半开、舌厚常伸出口外。小儿遗传代谢性疾病 临床表现* *生长发育迟缓： 患儿出生时体重和身长偏低，肌张力低下，以后体格发育、语言发育、动作发育均较同龄小儿落后。小儿遗传代谢性疾病 临床表现* *异常体征： 由于软骨发育差，颈背部短而宽、身材矮、四肢短、手指短而粗、四肢关节柔软、通贯手、atd角增大。（大于56）小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病临床表现 其他表现其他表现：腹肌张力低下而膨胀，常有脐疝，约12以上的患者有先天性心脏病如室间隔缺损、消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠等。男性患者常有隐睾，女性患者通常无月经，基本无生育能力。易患各种感染、白血病等。 最常见的伴发器官畸形：心脏小儿遗传代谢性疾病病因 生殖细胞在减数分裂过程中，由于某些因素的影响发生不分离所致。影响因素： 母亲高龄、遗传因素、放射线、自身免疫性疾病、病毒感染、口服避孕药等。小儿遗传代谢性疾病诊断染色体核型分析Karyotype analysis最具有确诊意义小儿遗传代谢性疾病21-三体核型三种类型标准型（21-三体型）：47，xx（xy），+21易位型：(Robertsonian translocation ） D/G: 46，xx（xy），-14，+t(14q21q） G/G: 46，xx（xy），-21，+t（21q21q）嵌合体型： 46，xx（xy）/ 47，xx （xy），+21 小儿遗传代谢性疾病标准型（21-三体型）：v 最常见占最常见占9595 。v 全身体细胞均多一条全身体细胞均多一条2121号染色体，临床症状号染色体，临床症状典型而且显著。典型而且显著。v 新发生的，与父母的核型无关，多是减数分新发生的，与父母的核型无关，多是减数分裂时不分离的结果。裂时不分离的结果。v 标准型标准型2121三体只有极少一部分是遗传的，即三体只有极少一部分是遗传的，即母亲是本病患者。男性患者不能生育，没有母亲是本病患者。男性患者不能生育，没有遗传给下一代的问题。遗传给下一代的问题。v 再发风险为再发风险为1%1%。小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病嵌合体型： 通常具有两个细胞系，其症状表现通常具有两个细胞系，其症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少，但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少，则表现与正常人无异。则表现与正常人无异。小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病易位型：v 核型有多种，一般说来，易位型的症状比标准型核型有多种，一般说来，易位型的症状比标准型要轻些。要轻些。v 各种易位的遗传后果不同。各种易位的遗传后果不同。Dq21qDq21q平衡易位的携平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成带者通过减数分裂可以形成6 6种配子，而受精后种配子，而受精后除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型三除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型三体患儿和平衡易位携带者三种胎儿。因此，检出体患儿和平衡易位携带者三种胎儿。因此，检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。平衡易位携带者的双亲具有重要意义。小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病遗传咨询再发风险率的估计再发风险率的估计 标准型：再发风险率标准型：再发风险率1%1% 母母D/G: D/G: 再发风险率再发风险率10%10% 父父D/G: D/G: 再发风险率再发风险率4%4% G/G G/G：绝大多数为散发：绝大多数为散发小儿遗传代谢性疾病生育指导生育指导孕中期的三联筛查：血清中的孕中期的三联筛查：血清中的 AFP uE AFP uE3 3 HCG HCG2121三体胎儿母血清标记：三体胎儿母血清标记： AFP uE AFP uE3 3 HCG HCG遗传咨询小儿遗传代谢性疾病预预 后后 患者平均寿命只有患者平均寿命只有16.216.2岁。岁。5050的的患儿在患儿在5 5岁以前死亡。只有岁以前死亡。只有8 8的患者超过的患者超过4040岁，岁，2.6%2.6%超过超过5050岁。岁。小儿遗传代谢性疾病治治 疗疗 目前无特效治疗方法。主要是加强护目前无特效治疗方法。主要是加强护理，防治各种感染，针对性地进行智力和理，防治各种感染，针对性地进行智力和劳动技能训练，使其能够自食其力地生活，劳动技能训练，使其能够自食其力地生活，辅助以辅助以- -氨基酸和维生素氨基酸和维生素。小儿遗传代谢性疾病苯丙酮尿症phenyketonuria 小儿遗传代谢性疾病概述概述PKU是一种常见的氨基酸代谢病，是一种常见的氨基酸代谢病，是肝脏苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷导是肝脏苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷导致苯丙氨酸代谢障碍。为常染色体隐致苯丙氨酸代谢障碍。为常染色体隐性遗传病。我国发病率性遗传病。我国发病率1/16500。 小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病发病机制 苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为为200500mg，其中，其中1/3合成蛋白质，合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。在肝脏代谢转化为酪氨酸。小儿遗传代谢性疾病苯丙氨酸代谢途径小儿遗传代谢性疾病病因经典型： 苯丙氨酸羟化酶缺陷所致四氢生物蝶呤缺乏型： 鸟苷三磷酸环化水合酶或6-丙酮四氢蝶呤合成酶或二氢生物蝶呤还原酶缺陷小儿遗传代谢性疾病经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制小儿遗传代谢性疾病非经典型PKU（ BH缺乏）发病机制小儿遗传代谢性疾病临床表现临床症状常在3-6个月开始出现 智力低下（最突出表现）智力低下（最突出表现） 色素减少色素减少 尿有鼠臭味尿有鼠臭味小儿遗传代谢性疾病诊断诊断新生儿筛查新生儿筛查 GuthrieGuthrie细菌抑制试验细菌抑制试验婴儿筛查婴儿筛查 尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验；（初筛）；（初筛） 尿尿2 2、4-4-二硝基苯试验二硝基苯试验确诊试验确诊试验 血清苯丙氨酸和酪氨酸血清苯丙氨酸和酪氨酸 生化定量生化定量杂合子携带者检测杂合子携带者检测其它诊断试验其它诊断试验小儿遗传代谢性疾病新生儿期筛查A:Guthrie细菌抑制试验（半定量测定）细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日后检喂奶三日后检阳性阳性者（血苯丙氨酸者（血苯丙氨酸0.24mmol/L）进一步测定血苯丙氨酸浓度）进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊以确诊小儿遗传代谢性疾病血浆苯丙氨酸浓度测定正常正常phe浓度浓度0.060.18mmol/L(13mg/dL)确诊确诊phe浓度浓度1.2mmol/L (20mg/dL)phe浓度浓度0.241.2mmol/L 行苯丙氨酸负荷试验行苯丙氨酸负荷试验小儿遗传代谢性疾病尿筛查尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验尿尿2，4-二硝基苯肼试验（二硝基苯肼试验（DHPH）试验）试验（对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差（对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机）阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机）小儿遗传代谢性疾病治疗PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，为少数可治疗遗传代谢病之一，年龄越小，效果越好。年龄越小，效果越好。（生后三周内治疗可有正常智力）（生后三周内治疗可有正常智力）低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食药物药物小儿遗传代谢性疾病低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食原则原则v 限制苯丙氨酸摄入，给予正常生长发育限制苯丙氨酸摄入，给予正常生长发育所需苯丙氨酸所需苯丙氨酸v 控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度0.120.6mmol/L 或或2-10mg/dlv 低苯丙氨酸饮食持续到青春期后低苯丙氨酸饮食持续到青春期后小儿遗传代谢性疾病小儿遗传代谢性疾病药物治疗药物治疗BH4缺乏型缺乏型PKUBH425mg/(kgd)5-羟色氨酸羟色氨酸34mg/(kgd) L-DOPA 34mg/(kgd)小儿遗传代谢性疾病预防预防v 避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配v 产前诊断产前诊断有有PKU家族史孕妇产前测羊水蝶呤含量家族史孕妇产前测羊水蝶呤含量利用利用PAH基因的限制性片断长度多态性基因的限制性片断长度多态性(RFLP)与与PKU的连锁分析的连锁分析v 新生儿筛查：新生儿筛查：母婴保健法母婴保健法 先天性甲状腺功能减低症和苯丙酮尿症先天性甲状腺功能减低症和苯丙酮尿症小儿遗传代谢性疾病治疗结果*出生后一月内开始治疗者智力发育接近正常；出生后一月内开始治疗者智力发育接近正常；* * 2-32-3岁开始治疗尚可限制脑损害发展；岁开始治疗尚可限制脑损害发展；* * 4-54-5岁开始治疗，仅减轻癫痫发作和行为异常，岁开始治疗，仅减轻癫痫发作和行为异常，脑损害难以恢复。脑损害难以恢复。小儿遗传代谢性疾病病例分析患儿男，患儿男，8 8个月，近一周来抽搐个月，近一周来抽搐3 3次。体检：智次。体检：智力发育落后，表情呆滞，皮肤白嫩，头发枯黄，力发育落后，表情呆滞，皮肤白嫩，头发枯黄，尿有鼠尿样臭味。尿有鼠尿样臭味。1 1、该患儿最可能是什么疾病？、该患儿最可能是什么疾病？2 2、叙述最主要的护理问题和护理措施、叙述最主要的护理问题和护理措施小儿遗传代谢性疾病【护理诊断护理诊断】1 1、成长发展改变、成长发展改变 与脑细胞受损有关。与脑细胞受损有关。2 2、有皮肤完整性受损的危险、有皮肤完整性受损的危险 与尿液和汗液的刺与尿液和汗液的刺 激有关。激有关。【护理措施护理措施】1. 1. 饮食护理饮食护理 一经确诊，立即给与低苯丙氨酸饮一经确诊，立即给与低苯丙氨酸饮食，预防脑损害及智能低下的发生。饮食疗法一般食，预防脑损害及智能低下的发生。饮食疗法一般应维持到青春期。应维持到青春期。小儿遗传代谢性疾病2. 2. 加强皮肤护理，由于汗液和尿液的刺激，易患加强皮肤护理，由于汗液和尿液的刺激，易患湿疹，皮肤完整性易受损害。需常换尿布，保持湿疹，皮肤完整性易受损害。需常换尿布，保持皮肤清洁干燥，皮肤皱褶处可涂油膏以防溃烂。皮肤清洁干燥，皮肤皱褶处可涂油膏以防溃烂。小儿遗传代谢性疾病小结小结 本病为单基因隐性遗传性疾病本病为单基因隐性遗传性疾病 由苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸代谢紊乱所由苯丙氨酸羟化酶缺陷导致苯丙氨酸代谢紊乱所致致 临床表现为智力低下、色素减少、尿有鼠臭味临床表现为智力低下、色素减少、尿有鼠臭味 出现临床症状时智力障碍已不可逆出现临床症状时智力障碍已不可逆 本病为可治性疾病本病为可治性疾病 常规开展新生儿筛查非常重要常规开展新生儿筛查非常重要小儿遗传代谢性疾病