2021脓毒症性乳酸酸中毒(全文)

2021脓毒症性乳酸酸中毒（全文）乳酸的产生正常状态下人体每天高效的产生乳酸将近1.5mol ;因此，乳酸不仅 仅是无氧代谢的废物。相反，乳酸穿梭理论强调了乳酸做为氧化分布及 糖异生底物的作用，同样在细胞信号传导中也起着同样的作用。一个部位 产生的乳酸可为多个远处组织线粒体呼吸提供预处理燃料，也可以做为肝 脏糖异生的底物。正常状态乳酸主要来源于骨骼肌、皮肤、大脑、肠道、 红细胞。在无组织缺氧状态下，急性肺损伤时，肺部也可产生乳酸；白细 胞在吞噬作用下或被脓毒症激活同样也可产生乳酸。在氧输送受限的病理 状态下，其它组织也可生成乳酸。如图1所示乳酸来源于葡萄糖代谢。通 过磷酸果糖激酶的催化作用下,葡萄糖通过Embden - Meyerh途径转变 为丙酮酸。丙酮酸的进一步代谢可进入两种不同的途径：第一种途径，在 有氧状态下丙酮酸进入线粒体，通过丙酮酸脱氢酶复合体催化变成乙酰 CoA ,进入三拨酸循坏。请注意，硫胺素二磷酸是参与双碳转移的几种酶 催化活性所必需的辅酶,包括丙酮酸脱氢酶在内。一旦进入三竣酸循环， 乙酰CoA逐步代谢与电子在高能量状态到低能量状态的转移同时发生， 并伴随ATP的产生。在电子传递链的末端氧气提供一个低能量电子冷阱, 1分子葡萄糖经过此途径可产生38分子ATP。第二个途径，丙酮酸在细胞质中生成乳酸或者从乳酸转化而来。该途 径通过乳酸脱氢酶催化的双向反应,导致正常乳酸与丙酮酸比例接近10 : 10当氧气提供不充足,三竣酸循环不能代谢丙酮酸,乳酸生成（图A ）。 这就是组织缺氧。然而乳酸产生也可以不依赖于组织缺氧。丙酮酸通过丙 酮酸脱氢酶催化进入三竣酸循坏，当焦磷酸（维生素B1 ）缺乏该反应可 被抑制，导致丙酮酸生成乳酸（图1B ）。丙酮酸转化为乳酸需要NADH 及H+参与。在一些导致细胞环境减少（NADH/NAD+升高）的情况下， 例如摄入酒精及酮症酸中毒，可以促进乳酸产生，而不依赖于组织供氧（图 1c ）。重要的是，在脓毒症患者中，糖酵解通量的增加导致丙酮酸生成増 加,进而乳酸产生，正常乳酸与丙酮酸比例随之增加（图1D ）。例如， 在儿茶酚胺治疗及脓毒症期间，糖酵解通量的增加超过了线粒体的氧化能 力后可发生剧烈的运动（例如：呼吸做功）。二磷酸腺苜和无机磷酸盐： ATP的比值和NADH : NAD +比例的升高可增加糖酵解通量。Emtxfen-Meyerhof pathwayNADH*H NAVPFKLDHm i从无敦酵解到丙丽酸再到亂酸的产生过程.红色标记的足乳酸浓度增加关键步煤. A血织缺嶽导致乳酸酸中瓠无氏代谢抑制二毁酸循坏.导致丙刨酸主成乳酸。B岛乳酸血症不直接来白十组织缺VU概胺盍（维生索B1）缺乏.抑制丙崩酸进入 救腹 循环-堆加扎酸生成.C. MDIk NAIT比例升髙.促进乳酸生成口D. 通过诚愉二癒*讥途径椭醉解通吊的增加寻数可利用的丙碉酸增加増多的丙陶酸超过体氧化代谢的磋”.从而乳酸产生增纂E. 在没有组织缺氧的情况下.乳酸淸除健力下降导致汛酸浓度増离。乳酸的清除乳酸是可以运输的代谢物，可在局部或远隔的线粒体代谢产生能量（转变成丙酮酸进入三竣酸循坏）；或者可以做为糖异生的底物（Cori循 环）。乳酸代谢主要在肝脏,其次在肾脏。在一些情况下比如训练、卩肾 上腺受体兴奋、休克，心肌细胞可利用乳酸供能。当大脑的代谢需求增加 时也可同样消耗乳酸。乳酸清除能力下降同样可导致乳酸浓度升高,但不 与组织缺氧相关（图1E ）。酸来自哪里？需要注意的是从葡萄糖到丙酮酸的糖酵解通量产生H+，但是丙酮酸 转换成乳酸同样消耗同等量H+ ,因此乳酸增加导致的高乳酸血症本身并 不是酸中毒。那么酸来自哪里？ ATP水解是H+的主要来源（质子二酸）。 这种酸被三拨酸循环快速消耗。因此，在组织缺氧的情况下，三竣酸循坏 通量降低,从而三竣酸循环消耗H+减少时，酸产生增加。巧合的是，三 竣酸循环通量减少时,同时乳酸产生增多（图1A ）,所以组织缺氧的酸 中毒临床表现为乳酸性酸中毒。但是这并不意味舂乳酸产生增加（图1B -D ）或乳酸消耗减少（图1E ）就是由于组织缺氧造成的。乳酸酸中毒的病因从临床角度上讲，高乳酸血症的发生是因为乳酸产生增多、孚L酸利用 及清除减少，或者两者皆有。脓毒症和休克是高乳酸血症的常见原因。 Dugas和同事们的研究表明在需要应用血管活性物质的脓毒性休克的患 者中，其中超过一半的患者乳酸浓度升高。这个结论近期再次被证实：将 近三分之二的严重脓毒症及脓毒性休克患者乳酸浓度升高。组织缺氧是乳 酸性酸中毒一个主要且重要的原因。但是就像之前讨论过的那样，脓毒症 期间的高乳酸血症并不简单的是由于全身氧输送不足造成。对濒死患者的 观察表明：通常在继全身无氧代谢发生之后的一小时内患者迅速死亡；然 而脓毒症患者可以持续存在高乳酸血症。因此,除了组织缺氧，其他原 因还必须考虑（但是不要以忽略不充分治疗组织缺氧的可能性为代价！）。 表1列出了由Cohen和Woods描述的脓毒症患者乳酸酸中毒的其他原 因。这些可能的病因必须在适当的时候考虑及处理。* 1乳酸酸屮毒原冈A休克（脓毒性、低血容量性.梗阻性、心源性、3血nations.其他少见类 型局限性组织低濂注肠系膜.肢体缺血严販缺氧严至贫血氧化碳、辄化物.铁中毒肌肉剧烈活动（锻炼、簸痫、哮喘B型（非组织缺氧型Bl （与基砒疾擒棚关）腋市症椭尿祸恶性肿瘤嗜辂细胞痂维生素B1缺乏B2型（药物/中每）三甲双孤肾匕腺索、特布他林、其他肾上腺能激动剂乙醉、甲职乙二醉、丙二醇丙泊勳硝泮钠、吸入型NO果糖山梨輕水畅祓对乙酰猟基酚并烟腓利奈嘿肢_B3型（先天性代啲齡阳）術萄糊6 磷战酹缺乏16 磷酸杲抽缺乏丙醐酸腹化酶缺乏丙鯛酸脱轧酸缺乏氧化磷酸化披抑制其他惊因d?LONS低血糖脓毒症中的乳酸酸中毒全身氧输送不足脓毒症及脓毒性休克引起的乳酸酸中毒传统解释为氧输送不能满足机体氧需求，导致组织缺氧（如图2 ）。对于脓毒症病人早期的硏究发现: 这类病人的全身氧输送量和氧消耗量之间存在一种倾斜的线性关系，当氧 耗-氧输送关系的斜率被发现低于无氧代谢的开始氧输送临界点，从而提 示这是组织缺氧的证据（如图2）。后来发现这种倾斜的线性关系是人为 的,而且旨在提高氧输送去满足潜在未满足的氧需的临床试验并没有提高 生存率，反而可能提高死亡率。然而，在脓毒症早期，血流动力学复苏可 降低?L酸浓度，而在感染性休克的患者中可以观察到乳酸:丙酮酸比值升高 （提示组织缺氧的指标）。理解这种感染性休克患者中不一致的结果，这 对于区分早期复苏阶段和复苏后阶段是很重要的。氧输送缺不足发生在感染性休克以及其他类型的休克中，事实上，这 是休克的定义。氧输送不足到死亡的时间窗很窄,小于1小时，这强调了 早期和充足的血流动力学复苏的重要性（由最佳复苏方案驱动的）。在最 近的随机对照的硏究中表明（RCTs ）,通过容量管理、应用输注性血管收 缩剂、以及提供氧需相关的氧输送来取得合理生理目标的多种复苏方案均 可高效的将脓毒性休克的死亡率从40% - 60%降至大约20%。在感染性 休克早期复苏阶段无氧代谢是乳酸酸中毒的关键因素。在脓毒症及脓毒性 休克的患者中，在提高生存率方面，早期抗生素治疗及早期血流动力学复 苏相联合已成为革命性的方案。最初积极的复苏目的在于解决组织缺氧导致的乳酸酸中毒。在最初复 苏之后，其他原因所致的高乳酸血症必须要考虑在内。氧输送不足不能完 全解释持续的高乳酸血症。例如当体内氧输送量为氧输送拐点3倍时同样 会出现乳酸浓度升高。在这些复苏后的重症患者中,氧输送的增加并没有导致氧耗的增加， 并且在脓毒症患者中氧输送、混合静脉血氧饱和度或乳酸酸中毒三者之间 没有一致关系。此外许多脓毒症及脓毒性休克的患者乳酸:丙酮酸比值正 常，而他们存在乳酸酸中毒。乳酸酸中毒可以发生在没有缺氧的组织中， 比如肌肉、肠粘膜、心脏、肺和大脑。有趣的是在毒性休克患者中艾司洛 儿的应用虽然减少了氧输送，但也降低了血浆乳酸浓度。因此，除了全 身氧输送不足还要考虑其他导致高乳酸血症的病因（表1）。ANonnal Oxygen ExtractionBSepsis Oiyen ExtractionluE/nuiy MOwa.UJns.uop4008001200020eWy (mL/min)10eoMAES coo go0400 SOO0Deihrefy(mil/mtn)O*5Q J8 6 4 2ffl2.A:正常笹掇取，当亂输送址（心输斶It*血液携氣能力从正常高水平（接近1000ml.min）下碍.筑消耗（基础代谢醸线）没有明显改变，直到氧输送下障至临界点5输送临界仍.任临界贞Z下发生坦织缺轲伴随乳酸产生（红如，通常情况下，当俎织氧播取率大约70%（氣消掏氧输送时，氧输送临界点位置II嚥低（将近4 mLO2g/mirt）.图2.b；族瞬症氮摄軀啟毒症抑制aim摄取.所以伴无氣代谢发M魁芥寅输送临 界点的升髙和硕摄取率的降低.无氣代谢产生.从至任组织缺氣之萌由于非缺氣因素导刃 乳酸浓度可升拓趙过正常范囤作缺氣因累比如腊弗症常酵解增加以及儿茶酚胺的应用.组织氧摄取及微循环受损脓毒症导致组织摄取氧的能力下降。通常情况下，在无氧代谢和乳酸 产生之前大多数组织可以摄取70%的氧输送量（图2A ）。在脓毒症患者 中氧摄取率I缶界值下降到50%或更少以至于在氧输送通常是可以满足有 氧代谢需求的情况下，乳酸形成增加（图2B ）。内皮炎症反应导致微循 坏功能障碍,所以局部与微环境氧输送和氧需求不平衡。不均_的组织缺 氧产生了乳酸。另外脓毒症患者存在线粒体功能障碍”以至于甚至在氧合 充足的组织中，可以发生无氧代谢以及丙酮酸转化成乳酸。因此即使整个 身体和器官氧输送充足,无氧代谢也可以发生。所以存在一个推论:增加全身氧输送（提高心输出量或提高血红蛋白增加携氧能力）不可以纠正组织 氧摄取。通过阳受体激动剂导致糖酵解通量与Na+ - K+ - ATP酶活性增加脓毒症患者静息代谢率增加导致糖代谢增加。糖酵解通量可超过丙酮 酸脱氢酶的催化使丙酮酸转化成乙酰辅酶A的能力。因此,丙酮酸不可避 免的在乳酸脱氢酶的催化下转化成乳酸。在感染性休克的动物模型和脓毒 症患者中发现内源性肾上腺素和去甲肾上腺素增加，并且和高乳酸血症相 关。Na+- K+ - ATP酶活性增加，并且与通过阳受体激动剂导致的糖酵 解通量相关。这些结果得到了硏究的支持：在感染性休克或当肾上腺素诱 导糖酵解产生时2受体阻滞剂比如艾司洛尔和Na+ - K+ - ATP酶抑制 剂（哇巴因）可使乳酸产生减少。乳酸清除减少在血流动力学稳定的脓毒症患者中,高乳酸血症的原因是乳酸清除障 碍而不是乳酸产生过多。尽管肝脏乳酸清除受损并不是发生在所有的脓毒 症患者中，但是其成为既往存在或新发肝功能障碍患者的重要问题。来源 于肝功能障碍长期或临时的乳酸浓度升高可能引起不适当的进一步复苏 工作,包括有害的液体治疗或进一步的儿茶酚胺的应用，都可能导致问题 复杂化。乳酸酸中毒的诊断、预后和治疗的临床意义如何检测及何时应该进行乳酸检测尽管阴离子间隙增宽可被当作乳酸酸中毒的诊断筛查工具，但是阴离 子间隙正常时并不能排除乳酸酸中毒的可能，在乳酸酸中毒时，高达50% 时程内表现为阴离子间隙是正常的。即使是在确诊了乳酸酸中毒的情况 下，也还要考虑其它引起阴离子间隙增宽的原因。因此，检测血乳酸浓度 是很有必要的。虽然在大多数情况下，静脉血乳酸浓度较动脉血乳酸浓度 轻度升高，但这二者之间具有非常高的相关性20.94（95% CI, 0.91 - 0.96）。所以不管是静脉血还是动脉血均可以进行乳酸测定。采血后血标本 需要在15min内进行检测,如果时间不允许则需要把标本置于冰块中， 以防因红细胞和白细胞的代谢活动导致乳酸浓度升高。应用血乳酸检测结果来对急危重症患者进行分诊是一款有效的工具， 尤其是对血流动力学参数正常的患者。最新版的严重脓毒症和脓毒性休克 管理的国际指南（拯救脓毒症运动）推荐在患者就诊3小时之内就应该进 行血乳酸检测。高乳酸血症（血乳酸浓度 4 mmol/L ）是诊断严重脓毒 症的标准之一。对于发热性粒细胞减少伴血流动力学稳定的患者，高乳酸 血症与48小时之内进展为脓毒性休克是相关的。乳酸与预后无论高乳酸血症是因为真正的组织缺氧引起,还是因为对脓毒症的适 应性反应糖酵解増加引起,严重脓毒症过程中的高乳酸血症与死亡率的增 加是相关的。脓毒症相关的不伴有高乳酸血症的低血压比伴随乳酸酸中毒 的脓毒性休克预后要好。许多研究表明最初或持续的高乳酸血症与不良预后相关，但还没有明 确的乳酸浓度拐点值。在血压正常的脓毒症患者中发现，孚L酸浓度大于4 mmol/L是高死亡率的独立危险因素，因此需要尽早识别和进行适当复苏 治疗。然而，在脓毒性休克的患者中，乳酸浓度中间值(2 - 4 mmol/L) 甚至是正常范围高限(1.4 - 2.3 mmol/L)与低至正常乳酸浓度相比，均提 示预后不良。乳酸-机体对治疗发生反应的标志般来说，升高的乳酸浓度出现下降与较好的预后相关，并且可能反 映着治疗的有效性。Jansen and colleague进行了一项多中心RCT研究, 把以乳酸为导向的治疗与对照组进行比较,发现当对预定风险进行校正 时，医院病死率出现明显的下降。最近的一项硏究把在急诊科复苏期间以 乳酸浓度正常化为目标的治疗组与没有进行连续性乳酸浓度监测组进行 对比，结果显示前者死亡率更低,ICU住院时间更短,连续的器官障碍评 价分数更低,非机械通气天数及非血管加压药治疗天数更长。但是仅凭乳 酸一项指标并不能充分判定治疗是否有效。例如，在脓毒性休克时紧随肾 上腺素的应用之后而出现的血乳酸浓度升高，反而与更高的生存率相关。在这种情况下，给予肾上腺素治疗可有效地提高了氧输送；血乳酸浓度的 上升,是继发于儿茶酚胺引起的糖酵解增多所致。脓毒性休克中的乳酸及中心静脉氧饱和度Rivers等人在严重脓毒症和脓毒性休克的救治中提出了 早期目标导 向性治疗这一术语，发现应用以流程为导向的治疗是可以减少患者病死率 的。在给予充分的容量复苏W血压支持之后,把中心静脉血氧饱和度做为 治疗目标可以判定患者的氧输送是否充足。在脓毒性休克复苏期间,乳酸 清除也是另一个目标，因为它也反应着氧输送是否充足，并且与预后相关。 在Jones and colleagues进行的RCT硏究中分别扌巴乳酸清除与中心静脉 血氧饱和度做为治疗目标，通过对比发现两组患者之间的死亡率没有差 异。有趣的是,当血乳酸浓度下降超过10%时，明舶中心静脉血氧饱?口度 仍然低于70% ,此时也与较好的预后（病死率8% ）是相关的。相比之下, 那些中心静脉血氧饱和度大于70%而乳酸清除并不充分的患者病死率则 更高（病死率41 % ）。虽然如此，在评估氧输送是否充足时，乳酸和中心 静脉氧饱和度均存在局限性。当把这二者分别以特定的阈值单独当作方案 -推进的生物标志物时，它们对预后并无影响。因此，应该把乳酸清除和 中心静脉血氧饱和度一起与其它工具（比如：超声心动图、静脉-动脉血 二氧化碳分压差）相结合,去更好地了解休克的原因、严重程度及预后。 我们经常会忽略那些能反映器官功能是否良好的床旁证据（比如：良好的 精神状态、充足的尿量），这比单个生物标志物的检测更有价值，并且要 经常把这些床旁证据与生物标志物（如：乳酸）的检测相结合。脓毒症时乳酸酸中毒的治疗乳酸酸中毒的有效治疗是对根本病因的治疗。因此，必须对脓毒症快 速地进行治疗;特别是早期有效抗生素的应用和感染源的控制。同样重要 的是同时纠正休克患者的全身氧输送不足,可通过复苏流程来使其达到最 佳。在复苏初期必须要考虑到局部乳酸的产生，尤其是经过早期复苏后不 能从实质上或不能完全纠正乳酸酸中毒时。因动脉供血不足或室间隔综合 征，及其它组织源所导致的肠缺血/梗死,肢体缺血必须要考虑、并进行识 别和治疗。在早期复苏之后，有必要去识别其它原因所导致的持续性高乳 酸血症，并治疗这些潜在的病因。复苏初期旨在纠正全身的氧输送不足和改善大循坏。以复苏流程为导 向的大循环参数包括：中心静脉压，平均动脉压，心输出量和血液携氧能 力。然而，有效的复苏也同样要求微循环得到改善。充足的微循环血容量 若要恢复灌注不足的毛细血管床，可能还需要对血管内的容量复苏进行更 仔细的评估。中心静脉的可视化和舌下微循环的显微镜检查可能是有益 的。通过临床查体发现皮肤花斑或通过先进的显微技术可以很明显地发现 微循环的异质性，早期尚未证实的报告表明改善微循环血流异质性的药物 （NO供体，蛋白C）可能是有益的。因为微循坏异常出现是脓毒症全身 炎症反应的一部分，所以早期有效的控制感染（抗生素和感染源控制）对 减少炎症反应是治疗的关键。限制肾上腺受体激动剂的使用对降低高乳酸血症和改善预后是至关 重要的。尤其是在休克状态下，卩肾上腺素能激动剂通过增加糖酵解可促 进乳酸的产生。例如：在脓毒性休克中应用肾上腺素时血乳酸浓度是应用 去甲肾上腺素时的两倍。选用P肾上腺素能活性较低的血管加压药或许是 有益的，因为其减少了心律失常的发生。在血管加压素与脓毒性休克的研 究中：对于脓毒性休克的患者，通过增加小剂量血管加压素来减少去甲肾 上腺素的应用剂量可以使得初始去甲肾上腺素剂量小于15pg/min的患者 生存率提高10%。维生素B1的使用可能会増加有氧代谢（通过增加糖分 解导致丙酮酸增多,丙酮酸进行三竣酸循环从而促进了氧化代谢）。减少不必要的骨骼肌做功可减少乳酸产生。例如：哮喘患者增加呼吸 做功和其他原因导致的呼吸困难均可导致血清乳酸浓度升高,升高的乳酸 水平是潜在的呼吸衰竭生物标志物。治疗呼吸衰竭的病因，给予呼吸支持 可以减少呼吸肌做功、降低乳酸浓度。需要注意的是,哮喘患者通过吸入 或静脉应用高剂量的儿茶酚胺是另外一个导致高乳酸血症的重要因素。注意肝功能和潜在的肝损害与乳酸清除有关。应该积极寻找肝功能 减退的证据，以及对导致肝功能障碍的可逆性因素加以治疗。例如：心衰 导致的肝淤血，肝循环异常，过度畏养导致的脂肪肝，肝毒性相关因素等 应该加以排除并进行治疗。若有可能，应该避免显著的肝损害以及可引起 高乳酸血症的其它治疗。些以降低乳酸浓度或改善酸血症为目的特殊治疗方式已被进行了 验证。这些方法并未显现出可以改善临床预后的效果。碳酸氢钠：一项RCT研究，在乳酸酸中毒患者中把等渗碳酸氢钠和 氯化钠进行了对比，未发现两组之间的血流动力学存在差异。应用碳酸氢 钠导致二氧化碳生成增多，血清离子钙降低，从而促使心室及血管的收缩 力下降。最新版的严重脓毒症及脓毒性休克治疗国际指南推荐：对于低灌 注导致的乳酸酸中毒PH7.15的患者，不推荐为了改善血流动力学、减 少血管加压素的需求而给予碳酸氢钠治疗（等级2B ）。肾替代治疗：以碳酸氢钠为基础的血液透析可以降低乳酸浓度，纠正 PH值，同时还可避免细胞内酸中毒，降低离子钙。连续肾替代治疗可以 应用于严重乳酸酸中毒和急性肾损伤的危重症患者。然而,尚无足够强度 的RCT研究，以临床预后为硏究终点在上述情况下评价肾替代治疗。二氯乙酸盐：在有氧条件下二氯乙酸盐可以提高丙酮酸脱氢酶活性， 降低乳酸浓度。一项关于二氯乙酸盐的大型RCT硏究表明,在乳酸酸中毒 患者应用二氯乙酸盐可以降低动脉血乳酸浓度,改善酸血症，但是不能改 善血流动力学参数和生存率。结论乳酸酸中毒在严重脓毒症和脓毒性休克患者中十分晋遍，并且与疾病 严重程度相关，提示不良预后。然而乳酸酸中毒不仅仅代表组织缺氧。其 代表人体重症感染对代谢过程的适应性反应和对治疗的反应。医生需要理 解乳酸代谢的复杂性和病人治疗过程中乳酸检测的局限性。以乳酸清除作 为脓毒性休克的治疗目标是有希望的，但是永远不会成为单独使用的生 物标志物,其应该与临床信息联合使用。