缓控释制剂的处方和制备工艺

（ 一 ） 骨 架 片 制 备 技 术（ 二 ） 膜 控 型 缓 释 制 剂（ 三 ） 胃 内 滞 留 片（ 四 ） 生 物 粘 附 片（ 五 ） 渗 透 泵 片（ 六 ） 植 入 剂 骨 架 片 （ matrix tablet） 是 指 药 物 与 一 种 或 多 种 惰性 固 体 骨 架 材 料 通 过 压 制 成 型 技 术 制 成 的 片 剂 ，药 物 分 散 在 多 孔 或 无 孔 的 材 料 中 ， 通 过 各 种 机 理释 放 药 物 ， 使 药 物 缓 慢 释 放 ， 在 胃 肠 道 释 放 过 程中 ， 药 物 与 胃 肠 黏 膜 接 触 浓 度 小 ， 有 利 于 减 少 药物 的 毒 副 作 用 。 缓 释 控 释 骨 架 片 可 分 类 为 亲 水 凝 胶 骨 架 片 ， 溶 蚀性 骨 架 片 与 不 溶 性 骨 架 片 三 大 类 ， 根 据 现 在 产 品情 况 ， 亲 水 凝 胶 骨 架 品 种 最 多 ， 居 缓 释 控 释 制 剂之 首 。 骨 架 片 多 数 可 用 常 规 生 产 设 备 生 产 工 艺 制 备 ， 机械 化 程 度 高 、 产 量 大 、 成 本 低 、 质 量 稳 定 、 重 现性 好 。 （ 一 ） 骨 架 片 1、 亲 水 凝 胶 骨 架 片 (hydrophilic gel matrix tablets) （ 1） 材 料 ： 亲 水 凝 胶 骨 架 片 的 主 要 骨 架 材料 为 HPMC， 其 规 格 应 在 4000mPaS以 上 ，常 用 的 K4M和 K15M。 其 它 亲 水 骨 架 材 料还 有 MC（ 400mPaS， 4000mPaS） 、 羟 乙基 纤 维 素 、 CMC钠 、 海 藻 酸 钠 等 。 影 响 HPMC释 药 的 因 素 有 ： 药 物 的 溶 解 度 水 溶 性 药 物 的 释 放 速 度取 决 药 物 通 过 凝 胶 层 的 扩 散 速 度 ， 而 水 中溶 解 度 小 的 药 物 ， 释 放 速 度 由 凝 胶 层 的 逐步 溶 蚀 速 度 所 决 定 。 HPMC的 性 质 HPMC型 号 规 格 不 同 ，释 药 速 度 不 同 。 根 据 缓 释 控 释 制 剂 要 求 HPMC在 片 剂中 的 含 量 以 20%40%为 佳 ， 具 体 用 量 应 通过 实 验 确 定 。 （ 2） 举 例 ： 盐 酸 二 甲 双 胍 缓 释 片 盐 酸 二 甲 双 胍 缓 释 片 处 方 如 下 （ 1000片 ， 500mg/片 ） 。 盐 酸 二 甲 双 胍 500 g 羧 甲 基 纤 维 素 钠 51 g 羟 丙 甲 纤 维 素 K100M 344 g 微 晶 纤 维 素 100 g 硬 脂 酸 镁 10 g 制 法 ： 先 将 盐 酸 二 甲 双 胍 与 羧 甲 基 纤 维 素钠 混 合 均 匀 用 95%乙 醇 制 粒 干 燥 ， 再 加 入HPMC及 微 晶 纤 维 素 混 合 均 匀 整 粒 加 入 硬脂 酸 镁 ， 混 匀 ， 压 片 即 得 。 处 方 中 羧 甲 基纤 维 素 钠 ， 也 可 用 乙 基 纤 维 素 25g代 替 ， 以乙 醇 溶 解 后 与 二 甲 双 胍 制 粒 。 以 水 为 介 质 ， 用 转 篮 法 100r/min， 在 1、 2、3、 4、 5、 6、 7、 8和 10小 时 测 得 累 积 释 放率 （ %） 分 别 为 35%、 51%、 62%、 70%、76%、 82%、 85%、 88%和 99%。 2、 溶 蚀 性 骨 架 片 制 备 技 术 溶 蚀 性 骨 架 片 （ erosion matrix tablet） 为 不溶 解 、 但 可 溶 蚀 （ erodable） 的 蜡 质 材 料 制成 ， 蜡 质 材 料 包 括 巴 西 棕 榈 蜡 （ carnauba wax） 、 硬 脂 醇 、 硬 脂 酸 、 脂 肪 酸 、 蔗 糖酯 和 甘 油 三 酯 等 。 这 类 骨 架 片 的 制 备 工 艺 技 术 有 三 种 ： 溶 剂 蒸 发 技 术 将 药 物 与 辅 料 的 溶 液 或分 散 体 加 入 熔 融 的 蜡 质 相 中 ， 然 后 将 熔 剂蒸 发 除 去 ， 干 燥 的 混 合 制 成 团 块 再 颗 粒 化 。 熔 融 技 术 将 药 物 与 辅 料 直 接 加 入 熔 融的 蜡 质 中 ， 温 度 控 制 在 略 高 于 巴 西 棕 榈 蜡熔 点 即 约 90 ， 熔 融 的 物 料 铺 开 冷 凝 、 固化 、 粉 碎 ， 或 者 倒 入 一 旋 转 的 盘 中 使 成 薄片 ， 再 磨 碎 过 筛 形 成 颗 粒 。 枸 橼 酸 钾 缓 释片 用 巴 西 棕 榈 蜡 为 骨 架 材 料 ， 即 采 用 本 法制 备 。 高 温 制 粒 法 将 药 物 与 十 六 醇 在 其 玻 璃化 温 度 60 混 合 ， 制 成 团 块 ， 团 块 冷 却 用玉 米 朊 醇 溶 液 制 粒 ， 此 法 制 得 的 片 剂 释 放性 能 稳 定 。 3、 不 溶 性 骨 架 片 制 备 技 术 不 溶 性 骨 架 片 （ indissoluble matrix tablet） 的 材 料有 乙 基 纤 维 素 、 甲 基 丙 烯 酸 -丙 烯 酸 甲 酯 共 聚 物（ methyl acrylate-methacrylate copolymer） 等 。 此类 片 子 药 物 释 放 后 整 体 从 粪 便 排 出 ， 在 胃 肠 中 不崩 解 。 制 备 方 法 有 以 下 二 种 。 直 接 压 片 将 缓 释 材 料 粉 末 与 药 物 混 合 直 接 压片 。 湿 法 制 粒 用 乙 基 纤 维 素 为 不 溶 性 骨 架 材 料 ，可 以 将 药 物 与 乙 基 纤 维 素 及 其 他 辅 料 混 合 ， 用 乙醇 与 二 氯 甲 烷 混 合 溶 液 制 粒 ， 也 可 用 乙 醇 将 乙 基纤 维 素 溶 解 ， 然 后 依 法 制 粒 。 微 孔 膜 包 衣 片 膜 控 释 小 片 包 衣 （ coating） 一 般 包 括 膜 材 、 增 塑 剂 、 释 放 速 度 调 节 剂 （ 致 孔剂 ） 、 抗 粘 剂 、 色 料 、 遮 光 剂 及 溶 剂 或 介 质 等 组份 。 1. 膜 材 (Film materials) 2. 增 塑 剂 (Plasticizers 3. 致 孔 剂 包 衣 液 双 醋 酸 纤 维 素 6g PEG400 5mL 邻 苯 二 甲 酸 二 乙 酯 5mL 丙 酮 100mL片 心 黄 藤 素 400mg 乙 基 纤 维 素 100mg 95%乙 醇 适 量 硬 脂 酸 镁 5mg 纤 维 素 薄 膜 包 衣 液 基 本 处 方 处 方 成 分 用 量 （ %， w/w） 作 用 HPMC（ 5mPaS） 7.5 包 衣 聚 合 物 PEG400 0.8 增 塑 剂 黄 色 氧 化 铁 0.6 色 料 /遮 光 剂 二 氧 化 钛 3.1 色 料 /遮 光 剂 蒸 馏 水 80.0 聚 合 物 溶 剂 总 量 100.0 聚 丙 烯 酸 树 脂 水 性 包 衣 液 处 方 处 方 成 分 用 量 （ %， w/w） 作 用Eudragit RL 30D 5.5 聚 合 物（ 30%， w/w混 悬 液 ）含 色 淀 等 成 分 的 混 悬 液 16.4 色 料 、 遮 （ 30%， w/w） 光 剂 枸 橼 酸 三 乙 酯 1.1 增 塑 剂 蒸 馏 水 77.0 介 质 总 量 100.0 聚 合 物 缓 释 包衣 层药 物 层基 丸 色 衣 层 1 定 义 能 滞 留 于 胃 液 中 （ 56h） ， 延 长 药 物 在 消 化 道 释 放 时 间 ， 改 善 药 物 吸 收 ，2 辅 料 亲 水 胶 ： HPMC, MC, CMC 助 漂 剂 ： 蜡 类 （ 十 八 醇 ， 硬 脂 酸 ） ， 发 泡 剂 （ MgCO3, NaHCO3） 控 释 物 质 ： (甘 露 醇 ,丙 稀 酸 II、 III）3 药 物 因 肠 道 pH高 而 溶 解 度 降 低 ； 胃 内 发 生 作 用 或 胃 吸 收 ； 特 殊 吸 收 部 位胃 中 抗 幽 门 螺 杆 菌 （ HP） 药 物 呋 喃 唑 酮 100g 十 六 烷 醇 70g HPMC 43g 丙 烯 酸 树 脂 40g 十 二 烷 基 硫 酸 钠 适 量 硬 脂 酸 镁 适 量本 品 是 以 零 级 及 Higuchi方 程 规 律 释 药 ， 在 胃 中 的 滞留 时 间 为 4 6小 时 ， 显 著 长 于 普 通 片 （ 1 2小 时 ） 渗 透 泵 型 片 的 一 般 组 成 包 括 主 药 、 渗 透 剂 或 渗 透 压 活 性物 质 、 推 动 剂 、 半 渗 透 膜 材 。 渗 透 剂 是 产 生 渗 透 压 的 主 要 物 质 ， 其 用 量 与 释 药 时 间 有关 。 常 用 的 渗 透 剂 主 要 是 氯 化 钠 ， 还 有 葡 萄 糖 或 乳 糖 等 。 推 动 剂 又 称 助 渗 剂 能 吸 水 膨 胀 ， 产 生 推 动 力 ， 最 常 用 的推 动 剂 为 聚 环 氧 乙 烷 （ polyethylene oxide） ， 分 子 量2000005000000， 还 有 分 子 量 为 10000360000的 PVP。 膜 材 常 用 醋 酸 纤 维 素 ， 特 别 是 二 醋 酸 纤 维 素 。 除 上 述 成 分 外 还 有 羟 丙 甲 纤 维 素 、 硬 脂 酸 镁 、 氧 化 铁及 包 衣 材 料 用 的 有 机 溶 剂 如 丙 酮 、 二 氯 甲 烷 等 。（ 四 ） 渗 透 泵 片 助 推 层 聚 环 氧 乙 烷 170g 氯 化 钠 72.5g 甲 醇 250mL 异 丙 醇 150mL 硬 脂 酸 镁 适 量药 物 层 硝 苯 地 平 6g 聚 环 氧 乙 烷 355g HPMC 25g 氯 化 钾 10g 乙 醇 250mL 异 丙 醇 250mL 硬 脂 酸 镁 10g包 衣 液 双 醋 酸 纤 维 素 95g PEG400 5mL 三 氯 甲 烷 5mL 甲 醇 820mL