已上市药品变更研究技术指导原则

李 倩 一 、 概 述 二 、 基 本 原 则 及 要 求 三 、 变 更 内 容 四 、 验 证 内 容 五 、 参 考 文 献 已 上 市 药 物 制 剂 在 生 产 、 质 量 控 制 、 使 用 等 方 面 的变 更 研 究 在 完 成 相 关 工 作 后 ， 向 药 品 监 督 管 理 部 门 提 出 补 充申 请 。 需 要 进 行 临 床 试 验 研 究 的 变 更 申 请 ， 其 临 床试 验 研 究 应 经 过 批 准 后 实 施 。 变 更 药 品 规 格 或 包 装 规 格 、 变 更 药 品 处 方 中 已 有 药用 要 求 的 辅 料 、 变 更 生 产 工 艺 、 变 更 药 品 有 效 期 或贮 藏 条 件 、 变 更 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器 、 变 更 药 品生 产 场 地 、 变 更 药 品 注 册 标 准 等 中 药 注 射 剂 变 更 原 则 另 行 制 定 根 据 变 更 对 药 用 物 质 基 础 或 药 物 吸 收 、 利 用 的 影 响程 度 ， 将 所 述 及 的 变 更 划 分 为 三 类 ： 类 ： 微 小 变 更 ， 无 明 显 影 响 类 ： 中 度 变 更 ， 有 影 响 ， 但 变 化 不 大 类 ： 重 大 变 更 ， 明 显 影 响 “ 必 要 、 科 学 、 合 理 ” 原 则 “ 安 全 、 有 效 及 质 量 可 控 ” 原 则 如 果 质 量 标 准 对 于 药 品 质 量 的 可 控 性 低 ， 难 以 评 估 变 更 的 影 响 ， 应 开 展质 量 及 质 量 标 准 研 究 工 作 ， 提 高 质 量 标 准 对 药 品 质 量 的 可 控 性 研 究 用 样 品 要 求 1.中 试 以 上 规 模 ； 工 艺 有 重 大 改 变 的 用 生 产 规 模 样 品 2.药 品 质 量 比 较 研 究 ， 一 般 采 用 变 更 前 3批 生 产 规 模 样 品 和 变 更 后 3批 样品 进 行 3.变 更 后 样 品 稳 定 性 试 验 ， 一 般 采 用 3批 样 品 进 行 3 6个 月 加 速 实 验 和 长期 稳 定 性 考 察 ， 并 与 变 更 前 3批 生 产 规 模 样 品 稳 定 性 数 据 进 行 比 较 。 关 联 变 更 的 要 求 一 项 变 更 伴 随 或 引 发 的 其 他 变 更 ， 如 药 品 规 格 的 变 更 可 能 伴 随 辅 料 的 变更 ， 按 照 技 术 要 求 较 高 的 变 更 类 别 进 行 研 究 含 毒 性 药 材 制 剂 的 要 求 研 究 其 安 全 性 ， 尤 其 （ 1） 含 大 毒 （ 剧 毒 ） 药 材 的 制 剂 ； （ 2） 含 有 现 代研 究 发 现 有 严 重 毒 性 的 药 材 的 制 剂 ； （ 3） 含 有 分 类 为 有 毒 药 材 ， 且 为 儿 科 用药 、 妊 娠 期 和 哺 乳 期 妇 女 用 药 的 制 剂 ； （ 4） 含 有 孕 妇 禁 用 或 慎 用 的 药 材 ， 且功 能 主 治 为 妊 娠 期 和 哺 乳 期 妇 女 用 药 的 制 剂 。 3.1已 上 市 中 药 变 更 研 究 变 更 药 品 规 格 或 包 装 规 格 变 更 药 品 处 方 中 已 有 药 用 要 求 的 辅 料 变 更 生 产 工 艺 变 更 药 品 有 效 期 或 贮 藏 条 件 变 更 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器 3.2已 上 市 化 药 变 更 研 究 变 更 原 料 药 生 产 工 艺 变 更 药 品 制 剂 处 方 中 已 有 药 用 要 求 的 辅 料 变 更 药 品 制 剂 的 生 产 工 艺 变 更 药 品 规 格 和 包 装 规 格 变 更 药 品 注 册 标 准 变 更 药 品 有 效 期 和 或 贮 藏 条 件 变 更 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器 改 变 进 口 药 品 制 剂 的 产 地 变 更 进 口 药 品 制 剂 所 用 原 料 药 的 产 地 以 及 单 独 改 变 进 口 的 原 料 药 的 产 地 变 更 国 内 生 产 药 品 制 剂 的 原 料 药 产 地 研 究 工 作 需 关 注 变 更 后 药 品 规 格 与 原 规 格 药 品 处 方 、工 艺 、 日 服 /用 药 量 等 方 面 的 一 致 性 。 （ 一 ） I 类 变 更 只 涉 及 药 品 包 装 中 最 小 包 装 药 品 装 量 的 改 变 ， 如 颗粒 剂 、 煎 膏 剂 、 糖 浆 剂 、 丸 剂 等 包 装 规 格 的 变 更 ；改 变 片 剂 的 片 重 大 小 ， 胶 囊 剂 的 装 量 规 格 等 。 （ 二 ） 类 变 更 对 于 缓 释 /控 释 制 剂 ， 应 提 供 药 代 动 力 学 研 究 资 料 ，并 根 据 研 究 情 况 进 行 临 床 试 验 研 究 。 变 更 辅 料 种 类 、 用 量 、 来 源 、 型 号 或 级 别 重 点 考 察 以 下 方 面 ： 第 一 ， 辅 料 的 性 质 。 是 否 会 影 响 制 剂 药 物 溶 出 或 释 放 行为 ， 或 影 响 制 剂 体 内 药 物 吸 收 速 度 和 程 度 。 第 二 ， 制 剂 的 特 性 。 （ 一 ） 类 变 更变 更 辅 料 来 源 、 型 号 或 级 别 ； 普 通 制 剂 增 加 或 减 少 辅 料 的 用 量 ， 或 增 加 或 减少 对 药 物 的 吸 收 、 利 用 不 产 生 明 显 影 响 的 辅 料 ； 固 体 制 剂 增 加 胃 溶 型 薄 膜 包衣 材 料 或 增 加 制 剂 外 观 抛 光 材 料 ； 删 除 、 增 加 或 变 更 着 色 剂 、 芳 香 剂 、 矫 味剂 的 种 类 ； 采 用 增 加 挥 发 性 成 分 稳 定 性 的 包 合 材 料 ， 如 -环 糊 精 ； 或 使 用 同样 功 能 特 性 的 辅 料 替 代 另 一 种 辅 料 ， 包 括 用 玉 米 淀 粉 替 代 小 麦 淀 粉 ， 也 包 括用 一 种 型 号 辅 料 替 代 另 一 种 型 号 的 相 同 辅 料 ， 如 用 微 晶 纤 维 素 PH200 替 代 微晶 纤 维 素 PH101； 起 局 部 作 用 且 用 于 完 整 皮 肤 的 外 用 制 剂 中 对 药 物 的 吸 收 、 利用 不 会 产 生 明 显 影 响 的 辅 料 种 类 或 用 量 改 变 ， 如 蜂 蜡 替 代 石 蜡 。 但 特 性 及 功能 显 著 不 同 的 辅 料 替 代 ， 不 属 于 此 类 范 畴 。 （ 二 ） 类 变 更口 服 制 剂 中 特 性 及 功 能 显 著 不 同 的 辅 料 替 代 ； 增 加 或 减 少 可 能 影 响 药物 溶 解 、 释 放 或 吸 收 、 利 用 的 辅 料 种 类 ； 起 局 部 作 用 且 用 于 完 整 皮 肤的 外 用 制 剂 中 渗 透 促 进 剂 的 种 类 或 用 量 改 变 ； 起 局 部 作 用 且 用 于 破 损或 溃 烂 皮 肤 、 起 全 身 作 用 的 外 用 制 剂 中 对 药 物 的 吸 收 、 利 用 不 会 产 生明 显 影 响 的 辅 料 种 类 或 用 量 改 变 等 。 （ 三 ） 类 变 更 缓 释 /控 释 制 剂 中 缓 释 材 料 种 类 或 用 量 变 更 ； 外 用 制 剂 中 增 加 或 删除 对 药 物 吸 收 利 用 有 明 显 影 响 的 辅 料 ； 起 局 部 作 用 且 用 于 破 损 或 溃 烂皮 肤 、 起 全 身 作 用 的 外 用 制 剂 中 渗 透 促 进 剂 种 类 或 用 量 的 改 变 等 。 对 于 缓 释 /控 释 制 剂 ， 应 提 供 药 代 动 力 学 研 究 资 料 ， 并 根 据 其 结 果 ，进 行 临 床 试 验 研 究 。 这 些 变 更 需 要 进 行 全 面 的 研 究 和 验 证 工 作 ， 包 括通 过 药 学 、 生 物 学 等 系 列 研 究 工 作 证 明 变 更 对 药 品 质 量 不 会 产 生 负 面影 响 。 生 产 工 艺 路 线 、 方 法 、 参 数 ， 及 由 于 变 更 关 键 生 产设 备 所 引 起 的 以 上 变 更 1.生 产 工 艺 变 更 ： 说 明 变 更 情 况 （ 包 括 完 整 的 生 产工 艺 及 过 程 控 制 情 况 ） ， 分 析 产 品 特 性 ， 如 处 方 组成 、 适 应 症 、 临 床 使 用 等 情 况 ， 及 既 往 药 品 注 册 阶段 以 及 实 际 生 产 过 程 中 的 研 究 和 积 累 的 数 据 ， 评 估带 来 的 影 响 2.设 备 变 更 ： 评 估 是 否 导 致 生 产 工 艺 路 线 、 方 法 或参 数 等 的 变 更 ， 是 否 导 致 药 物 物 质 基 础 的 变 化 或 影响 药 物 的 吸 收 、 利 用 。 （ 一 ） I 类 变 更变 更 不 含 挥 发 性 成 分 、 热 敏 性 成 分 药 物 的 粉 碎 工 艺 （ 其 粉 碎粒 度 基 本 相 同 ） 、 浓 缩 干 燥 工 艺 或 制 粒 工 艺 （ 缩 短 受 热 时 间或 降 低 受 热 温 度 ） 等 ， 但 变 更 为 特 殊 的 浓 缩 干 燥 方 法 ， 如 微波 干 燥 等 方 法 ， 不 属 于 此 类 变 更 。 （ 二 ） 类 变 更 如 变 更 含 挥 发 性 成 分 、 热 敏 性 成 分 药 物 的 涉 及 受 热 温 度 、受 热 时 间 的 工 艺 操 作 ， 应 进 行 对 比 研 究 ， 如 药 用 物 质 变 化 不大 ， 属 于 类 变 更 。 （ 三 ） 类 变 更工 艺 路 线 改 变 ， 包 括 药 材 合 并 提 取 与 分 开 提 取 的 改 变 、 提 取溶 媒 种 类 的 改 变 ； 工 艺 方 法 改 变 ， 包 括 纯 化 方 法 由 醇 沉 改 为澄 清 剂 处 理 ， 减 压 干 燥 改 为 微 波 干 燥 等 特 殊 干 燥 方 法 ， 对 药物 吸 收 利 用 有 明 显 影 响 的 成 型 工 艺 方 法 改 变 等 ； 工 艺 参 数 改变 ， 包 括 醇 沉 工 艺 中 醇 沉 含 醇 量 的 改 变 ， 提 取 次 数 的 改 变 等 。 （ 1） 延 长 有 效 期 ； （ 2） 缩 短 有 效 期 ； （ 3） 严 格贮 藏 条 件 ； （ 4） 放 宽 贮 藏 条 件 。 申 报 的 药 品 有 效 期 应 不 超 过 所 进 行 的 长 期 稳 定 性 试验 考 察 时 间 。 一 般 属 于 类 变 更 。 如 果 稳 定 性 试 验 方 案 与 原产 品 上 市 注 册 时 不 一 致 ， 质 量 控 制 项 目 和 实 验 方 法发 生 改 变 ， 或 者 生 产 工 艺 或 制 剂 处 方 发 生 变 更 等 ，需 根 据 变 更 情 况 进 行 相 应 的 研 究 工 作 。 （ 一 ） 延 长 药 品 有 效 期 或 放 宽 贮 藏 条 件 这 种 变 更 是 指 产 品 生 产 工 艺 及 生 产 质 控 方 法 、处 方 、 质 量 标 准 、 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器 、贮 藏 条 件 等 药 学 方 面 情 况 没 有 发 生 任 何 变 化 ， 且 稳定 性 试 验 是 按 照 产 品 上 市 注 册 时 批 准 的 稳 定 性 试 验方 案 进 行 的 。 （ 二 ） 缩 短 药 品 有 效 期 或 严 格 产 品 贮 藏 条 件 这 种 变 更 不 包 括 因 生 产 中 的 意 外 事 件 或 稳 定 性试 验 中 出 现 问 题 而 要 求 缩 短 产 品 有 效 期 或 严 格 产 品贮 藏 条 件 。 变 更 包 装 材 料 和 容 器 的 生 产 厂 或 供 货 商 ， 变 更 直 接接 触 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器 （ 包 括 包 材 的 类 型 、 容器 的 大 小 和 形 状 ） ， 变 更 包 装 系 统 中 的 附 属 物 ， 变更 外 包 装 。 一 般 属 于 类 变 更 。 （ 一 ） 变 更 非 无 菌 包 装 容 器 或 包 装 材 料 的 生 产 厂 或供 应 商 、 变 更 非 无 菌 固 体 制 剂 /原 料 药 包 装 容 器 的大 小 或 形 状（ 二 ） 变 更 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器（ 三 ） 变 更 非 无 菌 液 体 或 半 固 体 制 剂 包 装 容 器 的 大小 或 形 状 （ 四 ） 变 更 固 体 制 剂 包 装 系 统 中 的 干 燥 剂 和 惰 性 填 充 物 （ 五 ） 对 药 品 可 能 产 生 较 显 著 影 响 的 变 更 1.除 （ 二 ） 中 提 及 的 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 改 变 。 2.对 于 无 菌 制 剂 ， 影 响 到 无 菌 性 能 的 改 变 及 其 他 质 控 指标 的 改 变 ， 例 如 ： 从 其 他 包 装 系 统 变 更 为 预 填 充 系 统 ； 从 单剂 量 包 装 变 更 为 多 剂 量 包 装 ； 包 装 容 器 的 大 小 和 形 状 发 生 改变 。 3.去 除 具 有 遮 光 、 防 潮 等 作 用 的 功 能 性 外 包 装 。 4.包 装 系 统 中 附 带 的 给 药 装 置 或 者 给 药 系 统 中 可 能 影 响到 产 品 给 药 剂 量 准 确 性 的 装 置 部 分 发 生 变 化 ， 例 如 吸 入 剂 、气 雾 剂 中 的 阀 门 系 统 。 5.变 更 后 包 装 材 料 在 已 上 市 的 同 剂 型 、 同 给 药 途 径 产 品中 未 曾 使 用 过 ， 如 新 批 准 的 包 装 材 料 ， 以 及 外 用 软 膏 制 剂 已批 准 的 聚 合 物 材 料 ， 在 眼 用 软 膏 制 剂 中 未 曾 使 用 过 等 。 一 般 包 括 变 更 试 剂 、 起 始 原 料 的 来 源 ， 变 更 试 剂 、中 间 体 、 起 始 原 料 的 质 量 标 准 ， 变 更 反 应 条 件 ， 变更 合 成 路 线 （ 含 缩 短 合 成 路 线 ， 变 更 试 剂 和 起 始 原料 ） 等 。 通 常 以 变 更 是 否 在 最 后 一 步 反 应 前 来 判 断 。 变 更 前后 质 量 比 较 研 究 主 要 考 察 两 方 面 内 容 ， 一 是 杂 质 状况 （ 杂 质 种 类 、 含 量 ） ， 二 是 原 料 药 物 理 性 质 。 （ 一 ） I类 变 更 1变 更 试 剂 、 起 始 原 料 的 来 源 。 2提 高 试 剂 、 起 始 原 料 、 中 间 体 的 质 量 标 准 。 包 括 增 加试 剂 、 起 始 原 料 、 中 间 体 的 新 的 质 控 项 目 、 提 高 原 有 质控 项 目 的 限 度 要 求 ， 改 用 专 属 性 、 灵 敏 度 更 高 的 分 析 方法 等 。 （ 二 ） 类 变 更 变 更 起 始 原 料 、 溶 剂 、 试 剂 、 中 间 体 的 质 量 标 准 。 如 ，这 种 变 更 可 能 是 删 除 一 项 不 再 需 要 或 多 余 的 检 查 。 （ 三 ） 类 变 更 主 要 包 括 ： 变 更 反 应 条 件 ， 变 更 某 一 步 或 几 步 反 应 ， 甚至 整 个 合 成 路 线 等 ， 将 原 合 成 路 线 中 的 某 中 间 体 作 为 起始 原 料 的 工 艺 变 更 也 属 于 此 类 变 更 的 范 畴 。 包 括 变 更 制 剂 生 产 设 备 ， 变 更 制 剂 生 产 工 艺 ， 变 更 制 剂 生 产过 程 质 量 控 制 方 法 及 限 度 。 （ 一 ） I类 变 更 1增 加 新 的 生 产 过 程 质 量 控 制 方 法 或 制 订 更 严 格 的 质 控 限 度 。2在 片 剂 、 胶 囊 、 栓 剂 或 阴 道 栓 表 面 增 加 、 删 除 或 修 改 印 字 、标 记 等 。 3制 剂 处 方 和 制 备 工 艺 没 有 改 变 ， 仅 是 外 形 发 生 改 变 。 （ 二 ） 类 变 更 1、 变 更 生 产 设 备 。 如 无 菌 生 产 中 设 计 操 作 原 理 相 同 的 另 一设 备 ， 非 无 菌 生 产 中 设 计 操 作 原 理 不 同 的 另 一 设 备 。 2、 变 更 制 剂 生 产 过 程 。 包 括 物 料 混 合 时 间 、 速 度 、 过 程 ，也 包 括 无 菌 制 剂 取 消 终 端 灭 菌 过 程 中 间 滤 过 环 节 、 滤 过 参 数等 。 （ 三 ） 类 变 更 1、 制 剂 生 产 过 程 或 生 产 工 艺 发 生 重 大 变 化 的 ， 如 湿 法制 粒 干 法 制 粒 ； 烘 箱 干 燥 流 化 床 干 燥 。 2、 制 剂 生 产 工 艺 变 更 可 能 影 响 制 剂 控 释 或 缓 释 特 性 的 ，如 体 内 吸 收 ， 药 物 粒 度 。 3、 无 菌 生 产 过 程 变 更 可 能 影 响 药 品 无 菌 保 证 水 平 的 ，包 括 ： 变 更 产 品 灭 菌 工 艺 ， 除 菌 过 滤 灭 菌 工 艺 终端 灭 菌 工 艺 ； 如 终 端 灭 菌 工 艺 由 残 存 概 率 法 过 度 杀灭 法 ； 干 热 灭 菌 辐 射 灭 菌 。 用 不 同 操 作 原 理 的 灭菌 柜 替 代 原 灭 菌 柜 。 变 更 灭 菌 柜 的 药 品 装 载 量 和 装 载方 式 ， 且 超 出 原 验 证 的 范 畴 的 。 变 更 除 菌 过 滤 过 程 的滤 材 种 类 或 孔 径 。 使 用 不 同 容 量 的 冻 干 设 备 替 代 原 冻干 设 备 ， 或 增 加 不 同 容 量 的 冻 干 设 备 ， 新 的 冻 干 设 备 与原 冻 干 设 备 的 操 作 参 数 和 总 的 生 产 时 间 有 改 变 。 指 单 剂 量 处 方 中 或 单 一 包 装 容 器 中 主 药 的 含 量 （ 或 效 价 ） （ 一 ） I类 变 更 如 片 剂 、 胶 囊 、 贴 剂 等 固 体 、 半 固 体 制 剂 包 装 规 格 变 更 ，注 射 液 等 液 体 制 剂 药 品 包 装 中 单 剂 量 药 品 包 装 数 量 改 变 。 （ 二 ） 类 变 更 辅 料 组 成 及 制 备 工 艺 一 致 ， 主 药 /辅 料 比 例 一 致 ： 包 括单 一 包 装 重 量 体 积 发 生 改 变 ； 处 方 成 比 例 放 大 缩 小 。 主 药 /辅 料 比 例 不 一 致 ： 包 括 辅 料 比 例 变 化 幅 度 以 变 更规 格 后 药 品 单 剂 量 理 论 重 量 计 算 ， 在 本 指 导 原 则 辅 料 类 变 更 允 许 的 范 围 内 的 ； 原 料 药 活 性 较 高 ， 主 药 规 格 变更 ， 其 单 剂 量 理 论 重 量 的 改 变 在 原 规 格 的 5%（ w/w）范 围 内 ， 药 品 规 格 变 更 对 药 品 单 剂 量 重 量 影 响 不 大 。 （ 三 ） 类 变 更 包 括 缓 释 、 控 释 制 剂 的 规 格 变 更 ， 脂 质 体 、 气 雾 剂 、透 皮 贴 剂 等 特 殊 制 剂 的 规 格 变 更 ， 也 包 括 普 通 制 剂新 规 格 中 处 方 的 辅 料 比 例 变 化 幅 度 超 出 本 指 导 原 则处 方 类 变 更 允 许 的 范 围 ， 或 新 规 格 中 处 方 辅 料 种类 发 生 变 化 等 。 一 般 包 括 变 更 原 料 药 及 制 剂 现 标 准 中 的 检 验 项 目 、 检 验 方 法 、规 定 限 度 等 。 （ 一 ） 类 变 更 1、 变 更 原 料 药 或 制 剂 性 状 ， 为 了 对 原 料 药 或 制 剂 描 述 更 加科 学 和 准 确 ， 而 自 身 没 有 发 生 任 何 变 化 。 2、 在 原 标 准 规 定 范 围 内 缩 小 限 度 ， 如 原 料 药 和 制 剂 经 过 长时 间 、 多 批 次 生 产 验 证 ， 水 分 、 有 关 物 质 等 指 标 可 以 达 到 更高 的 水 平 。 3、 在 原 标 准 基 础 上 增 加 新 的 检 验 项 目 并 规 定 其 限 度 。 4、 随 国 外 药 典 版 本 的 更 新 或 增 补 而 引 起 的 标 准 变 更 。 5、 变 更 鉴 别 方 法 ， 包 括 由 专 属 性 较 差 的 方 法 专 属 性 较 好的 方 法 ； 在 现 有 鉴 别 方 法 基 础 上 增 加 一 种 鉴 别 方 法 ； 变 更 现有 鉴 别 方 法 ， 其 专 属 性 维 持 不 变 或 得 到 提 高 ； 用 近 红 外（ NIR） 鉴 别 法 替 代 现 鉴 别 方 法 等 。 （ 二 ） 类 变 更 如 放 宽 原 料 药 或 制 剂 控 制 限 度 ； 删 除 原 料 药 或 制 剂质 量 标 准 中 的 任 何 内 容 ； 变 更 原 料 药 或 制 剂 标 准 中有 关 物 质 、 溶 出 度 、 释 放 度 、 含 量 测 定 等 检 验 方 法 。 新 产 地 必 须 已 获 得 所 在 国 家 或 地 区 药 品 主 管 当 局 的药 品 GMP认 证 ， 而 且 ， 该 变 更 已 获 得 药 品 生 产 厂 或持 证 商 所 在 国 家 或 地 区 药 品 主 管 当 局 批 准 。 （ 一 ） 类 变 更 杂 质 状 况 （ 个 数 、 含 量 ） 与 原 产 地 是 一 致 的 或 在 相同 的 范 围 。 变 更 产 地 不 应 产 生 新 的 杂 质 。 （ 二 ） 类 变 更如 新 产 地 产 品 杂 质 状 况 与 原 产 地 产 品 不 同 等 。 变 更 原 料 药 产 地 ， 增 加 原 料 药 产 地 和 撤 消 原 料 药 产 地 。 （ 一 ） 类 变 更 1、 包 括 改 变 原 料 药 生 产 或 处 理 地 点 ， 但 原 料 药 的 关 键理 化 性 质 （ 如 粒 度 分 布 、 晶 型 ） 和 杂 质 状 况 （ 包 括 残 留溶 剂 ） 等 需 保 持 一 致 。 2、 增 加 进 口 药 品 制 剂 生 产 所 用 原 料 药 产 地 。 （ 二 ） 类 变 更 原 料 药 关 键 理 化 性 质 （ 如 粒 度 分 布 、 晶 型 、 分 子 量 分 布 、粘 度 等 ） 与 变 更 前 一 致 或 在 相 同 的 范 围 ， 但 杂 质 状 况 与原 产 地 产 品 不 同 ， 如 产 生 新 的 杂 质 等 ， 但 该 杂 质 的 限 度仍 符 合 化 学 药 物 杂 质 研 究 的 技 术 指 导 原 则 的 有 关 规定 。 （ 一 ） 类 变 更 包 括 改 变 或 增 加 原 料 药 的 生 产 地 点 ， 但 原 料 药 的 关键 理 化 性 质 （ 如 晶 型 等 ） 需 保 持 一 致 ， 不 应 出 现 新的 杂 质 ； 制 剂 稳 定 性 不 得 较 原 制 剂 降 低 。 （ 二 ） 类 变 更 与 上 面 相 反 1 说 明 变 更 的 原 因 及 合 理 性 。 2 如 有 必 要 ， 提 供 变 更 前 后 质 量 对 比 试 验 研 究 资 料 ，质 量 研 究 工 作 的 试 验 资 料 及 文 献 资 料 ， 质 量 标 准 。 3 变 更 后 连 续 3批 样 品 的 检 验 报 告 书 。 4 稳 定 性 研 究 资 料 ， 包 括 与 变 更 前 产 品 稳 定 性 情 况的 比 较 。 5 必 要 时 ， 提 供 相 关 的 药 理 毒 理 研 究 资 料 。 6 人 体 生 物 等 效 性 研 究 和 /或 临 床 试 验 。 已 上 市 中 药 变 更 研 究 技 术 指 导 原 则 课 题 研 究 组 已 上 市 化 学 药 品 变 更 研 究 的 技 术 指 导 原 则 课 题研 究 组