树突状细胞简介

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/10/10,*,讲树突状细胞（,dendriticcell,，,DC,）,2021/10/10,1,引言,树突状细胞,(,dendritic cell,，,DC,),是由美国学者,Steinman,于,1973,年发现的，因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。,DC,是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始,T,细胞,(,naive T cell,),进行增殖，与此相比，,M,、,B,细胞仅能刺激已活化的或记忆性,T,细胞。因此，,DC,是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。,2021/10/10,2,对,DC,的研究不仅有助于深刻了解机体免疫应答的调控机制，而且可以通过调节,DC,的功能来调节机体的免疫应答，对感染、肿瘤、移植排斥、自身免疫性疾病的发生机制的认识和防治措施的制定，具有重要意义。,因此，,DC,在机体免疫应答中的作用及其与某些疾病发生和防治的关系，正受到高度关注。,2021/10/10,3,一、树突状细胞的来源,树突状细胞,(DC),主要起源于骨髓中,CD34,+,多潜能造血干细胞,(,CD34,+,Hematopoietic progenitor cell,，简称,CD34,+,HPC,),，它经过,4,个阶段分化成为成熟的,DC,：,骨髓和血液中的前体,DC,；,外周非淋巴组织中的不成熟,DC,；,流出淋巴液和血液中成熟过程中的,DC,；,次级淋巴组织中的成熟,DC,。,2021/10/10,4,近年研究发现，,CD34,+,HPC,在,GM-CSF,和,TNF-,作用下沿三条不同的路线向成熟的,DC,分化。,CD34,+,HPC,分化为,CD1a,+,前体,DC,，分化成含,Birbeck,颗粒、表达,Lag,抗原、,E-Cadherin,的郎格罕氏细胞,(Langhams cell,LC),和间质,DC,。,CD34,+,HPC,分化成的,CD14,+,前体,DC,，分化成表达,CD1a,、,CD2,、,CD9,、,CD68,及因子,XIII,的,DC,。另外，,CD14+,的前体细胞在,M-CSF,作用下还能分化生成巨噬细胞。,CD34,+,HPC,分化成,外周血液中,CD14,+,单核细胞,，在,GM-CSF,和,IL-4,作用下，,CD14,+,单核细胞首先分化成不成熟,DC,，然后在,TNF-,、,IL-1,、,LPS,等炎性介质作用下，发育成成熟,DC,。,2021/10/10,5,值得注意的是：,CD14,+,单核细胞分化成的不成熟,DC,，保留有,M-CSF,受体。但是，当其发育成熟后，,M-CSF,受体随即消失。,因此，比较统一的看法是：,CD14,+,单核细胞在不同环境下，发育成不同的细胞。,在,GM-CSF,和,IL-4,作用下，发育成,DC,。,在,GM-CSF,和,M-CSF,作用下，发育成巨噬细胞。,2021/10/10,6,2021/10/10,7,二、,DC,的共同特征和表面标志,成熟的,DC,来源和组织分布不同，但具有下列共同特征：,1.DC,的共同特征,形态上呈树突样；,表达,CD1a,、高水平,MHC-II,类抗原和多种辅助分子,(,如,CD54,、,CD58,、,CD80,、,CD86,等,),，但缺乏,CD14,和非特异性酯酶的表达；,胞浆内存在特异性,Birbeck,颗粒状结构,(BG),；,吞噬功能较低；,可有效诱导巢居的静息性幼稚,T,细胞发生增生。,2021/10/10,8,DC,表面表达与病原微生物结合的受体,(PRR),、,FcR,等，参与捕获抗原和免疫复合物。,DC,高表达,B7-1,和,B7-2,，二者与,T,细胞表面,CD28/CTLA-4,相互作用，这是,DC,高效提呈外源性抗原，并提供,T,细胞第二活化信号的必要分子基础。,2.DC,的表面标志,B7,家族成员的表达与,DC,的成熟程度有关。如,LC(DC,的前体细胞,),表面缺乏,CD80,和,CD86,，而淋巴组织中,IDC,表面高表达,CD86,；新鲜分离的人外周血,DC,前体细胞表面缺乏,CD86,，但经培养成熟后则得以表达。,2021/10/10,9,DC,表达,ICAM-3/CD50,、,CD40,、,CD44,以及,1,和,2,整合素家族成员,(VLA-5,除外,),，这些标志性分子的表达与,DC,的抗原提呈功能有密切关系，它们通过与相应受体或配体的相互作用，可使细胞表面的负电荷减少，从而介导细胞间的,N,粘附，促进,DC,与,T,细胞的接触。,鉴定所得到的,DC,，主要通过形态学、组合性细胞表面标志、混合淋巴细胞培养中能刺激初始,T,细胞进行增殖三个方面综合判定。,2021/10/10,10,三、,DC,的分化、发育、成熟及迁移,正常情况下，绝大多数体内,DC,处于非成熟状态，其表达低水平的辅助刺激分子和粘附分子，体外激发,MLR,能力较弱，但具有极强的抗原内吞和加工处理能力。,DC,在摄取抗原或接受到某些刺激因素,(,主要是炎性信号如,LPS,、,IL-1,、,TNF-,),后，可以分化成熟，其,MHC,分子、辅助刺激分子、粘附分子的表达显著提高，体外激发,MLR,能力很强，但其抗原摄取加工能力大大降低。,DC,在成熟过程中，同时发生迁移，由外周组织,(,获取抗原信号,),通过淋巴管和,(,或,),血循环进入次级淋巴器官，然后激发,T,细胞免疫应答。,据此，可将髓系,DC,的分化发育分为四个阶段：前体阶段、未成熟期、迁移期、成熟期，各阶段,DC,有不同的功能特点。,2021/10/10,11,2021/10/10,12,目前从人胎肝、脐血、骨髓、成人外周血以及小鼠的骨髓和外周血中均分离出髓系前体，其功能在于产生各种髓系,DC,。在体内，这些前体的作用可能是维持非淋巴组织内,DC,的数量达到一定水平。,外周血单核细胞,(Mo),被认为是,M,和,DC,的共同前体，在体外能在某些细胞因子存在的条件下直接发育为,DC,。在体内它们有可能趋化至炎症反应部位，并受到炎症刺激因素及某些细胞因子的影响而发育为,DC,或,M,。在急性炎症状态下，,DC,前体均能迅速动员至非淋巴组织。,1.,前体阶段,DC,2021/10/10,13,髓系,DC,在从前体发育为具有强免疫刺激功能的成熟,DC,的过程中，需经过一个未成熟阶段，此阶段,DC,的功能对免疫应答十分重要。,未成熟,DC,主要存在于多种器官及非淋巴组织上皮，能表达一些膜受体如,Fc,RII,、甘露糖受体等，介导,DC,摄取抗原。未成熟,DC,也能通过吞饮和吞噬作用摄取抗原。未成熟,DC,内含有一些重要的细胞器包括内体、,MIIC,和溶酶体等，能合成,MHC-I,类分子。,此外，未成熟,DC,还能分泌一些趋化性细胞因子、具有炎症介质作用的细胞因子，如,LC,能产生,TNF-,、,IL-1,、,IL-6,、,IL-15,等。,2.,未成熟期,DC,2021/10/10,14,3.,迁移期,DC,这类,DC,主要存在于输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织，经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管进入淋巴结。从外周血进入脾或从肝窦进入腹腔淋巴结，从而启动,T,细胞产生免疫应答。,2021/10/10,15,成熟期,DC,主要存在于淋巴结、脾及集合淋巴结。它们受趋化性细胞因子的作用，归巢至,T,细胞区，同时本身也分泌一些趋化性细胞因子，从而保持与,T,细胞的接触。,成熟,DC,的细胞表型特征是高表达,MHC-II,类分子、,MHC-I,类分子、,CD80,、,CD86,、,CD40,、,ICAN-1,和,HSP,等免疫刺激分子，,CD1a,、,CD11c,及,CD83,也是成熟,DC,的标志。由于它们表达高水平抗原肽,:MHC,分子复合物、高水平辅助刺激分子,CD80,、,CD86,及,CD40,等，并且能分泌,IL-12,，尤其是在,CD40L,作用下，能分泌,Th1,型细胞因子，因此它们能有效地将抗原提呈给初始,T,细胞并使之激活。,4.,成熟期,DC,2021/10/10,16,四、分布及分类,DC,广泛分布于机体所有组织和器官中，根据其分布部位不同可分为三类：,淋巴组织中,DC,，包括滤泡,DC,、并指状,DC,和胸腺,DC,；,非淋巴组织中,DC,，包括朗格汉斯细胞和间质,DC,；,循环的,DC,隐藏细胞,(veiled cell,VC),。,不同部位的,DC,其生物学特征及命名各异。,2021/10/10,17,1,滤泡树突状细胞,(follicular dendritic cell,FDC),FDC,是淋巴结浅皮质区和淋巴滤泡内的重要,APC,，其表面具有树枝状突起。,FDC,是参与再次免疫应答的重要细胞，它主要通过表面的,FcR,和,CR,将免疫复合物结合在细胞膜上，进而提交给,B,细胞。,FDC,在抗原提呈过程中的作用：,使免疫细胞识别以免疫复合物形式存在的抗原。,2021/10/10,18,2,并指状细胞,(interdigitating cell,IDC),IDC,是分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中的重要,APC,，其表面缺乏,FcR,和,C3bR,，但富含,MHC-I,类和,II,类抗原，现认为,IDC,是由皮肤内朗格汉斯细胞移行至淋巴结衍生而来的一种细胞。,IDC,通过其突起与周围,T,淋巴细胞密切接触，可有效地将抗原提呈给特异性,T,细胞。大多数,IDC,易发生调亡，为短寿命；少量,IDC,为长寿,APC,，在维持,T,细胞的免疫记忆中发挥作用。,2021/10/10,19,3,胸腺树突状细胞,(thymic dendritic cell),胸腺,DC,的特征：细胞形状不规则,(20,30,m),，具有长的呈并指状的胞浆突起，核偏离中央，极少量细胞器排列于核周围，含有,Birbeck,颗粒；占骨髓来源胸腺细胞的近,0.1%,，主要位于胸腺皮质,/,髓质交界处和髓质部分，在胸腺中的生命周期很短，仅,2,3,周。,2021/10/10,20,4,朗格汉斯细胞（,Langerhans cell,，,LC,）,LC,位于表皮和胃肠上皮，是重要的,APC,。,LC,形态较扁平，表面有丰富的,MHC-I,、,II,类抗原和,Fc,R,、,C3bR,。,CD1,+,LC,胞浆内有,Birbeck,颗粒，此为,LC,的重要特征。皮肤中活化的,LC,很少，通过体外培养活化后，其表面标志可发生变化，一般在有,GM-CSF,、,IL-1,存在时，,LC,的,MHC-II,类分子和,CD40,表达上调，同种异体刺激能力增强，隐蔽的突起展开且数量和长度增加，胞内酸性细胞器和,Birbeck,颗粒减少甚至消失，特征性的,CD1a,标记也可能消失。,LC,具有较强的吞噬能力和抗原提呈能力。皮肤,LC,的功能受神经内分泌调控，其分布可能与神经末梢有关。,2021/10/10,21,5.,间质性,DC,（,interstitial DC,）,间质,DC,主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近。,间质,DC,高表达,MHC-II,类分子，具有不规则的膜突起，与,M,完全不同，对放射性敏感。,间质,DC,也分布在骨胳肌和大血管的内皮下。,分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道粘膜的间质,DC,，即粘膜,DC,，是一群特殊的,DC,，也称为哨兵细胞,(sentinel cell),，其形态和表面标记随环境不同而各异。,2021/10/10,22,6,循环树突状细胞（,circulating dendritic cell,）,循环,DC,主要包括血液,DC,和淋巴,DC(LDC),，前者主要是,DC,的前体细胞和,LDC,进入血液后的形式。,LDC,又称为隐蔽细胞,(veiled cel1,，,VC),，主要是,DC,的淋巴循环形式，分布在全身的淋巴管中。,LDC,来源十分广泛，在机