铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗,临床特点,铜绿假单胞菌（,PA),是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。,微生物学特点,假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢及无荚膜的,非发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌。,PA,是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的,70,以上。,流行病学,近年来，,PA,感染的流行病学特点突出地表现在两个方面：,一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。,二是,PA,的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据,(SENTRY),显示，,PA,在,HAP,致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。,流行病学,PA,导致的社区获得性肺炎,(CAP),非常少见。,一项包括,127,项研究、涉及,33148,例患者的荟萃分析结果提示，由,PA,引起的,CAP,患者只有,18,例，但是总病死率高达,61,1,，说明需要入住,ICU,、有结构性肺病变的,CAP,中,PA,也是不可忽视的致病原。,结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是,PA,感染的高发人群。,PA,感染的危险因素,常见的包括：,(1),皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管,(2),免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征,(AIDS),(3),慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化,(4),长期住院，尤其是长期住,ICU,(5),曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。,PA,感染的危险因素,在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生,PA,感染的基础疾病之一，当慢阻肺急性加重患者出现以下,4,项中的,2,项时应考虑,PA,感染的可能：,(1),近期住院史；,(2),有经常,(4,个疗程年,),或近期,(,近,3,个月内,),抗菌药物应用史,(3),病情严重,(FEV110 mg,天）,PA,感染的临床表现,患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑,PA,感染的可能；,原有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑,PA,感染的可能。,PA,下呼吸道感染的影像学无特异性，可表现为弥漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”,(,其病理改变基础类似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱，周围有红斑环绕,),PA,感染的临床表现,PA,菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征,(ARDS),或弥散性血管内凝血,(DIC),等。,在严重全身感染时炎症标志物，如内毒素和降钙素原,(PCT),可以出现升高。,耐药机制,（,1,）产生灭活酶,（,2,）膜通透性下降,主动外排系统过度表达,膜孔蛋白丢失或表达下降,（,3,）靶位改变,拓扑异构酶突变,16s,核糖体,RNA,甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐 药的原因之一,（,4,）细菌生物被膜形成,治疗,呼吸道标本分离到,PA,的患者是否需要药 物治疗应参考以下几点：,(1),有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；,(2),宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；,(3),正在接受非抗,PA,抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与,PA,的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重；,(4),从标本采集方法、标本质量、细菌浓度,(,定量或半定量培养,),、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示,PA,优势生长则具有较大的临床意义”。,一旦决定针对,PA,进行治疗后，应在,72 h,内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。,治疗原则,PA,下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则：,(1),选择有抗,PA,活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；,(2),根据药代动力学,(PK),药效学,(PD),理论选择正确的给药剂量和用药方式；,(3),充分的疗程；,(4),消除危险因素；,(5),重视抗感染外的综合治疗。,药物选择,（一）青霉素类及其与,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂,替卡西林、,哌拉西林,/,他唑巴坦（他唑仙）,、美洛西林、阿洛西林等,（,2012,年,CHINET,细菌耐药性检测结果示：,PA,对哌拉西林,/,他唑巴坦的敏感度为,68.4%,；在,HAP,中,PA,对哌拉西林,/,他唑巴坦的敏感度仍可达,78%,，,是治疗PA感染的基础用药之一,。）,药物选择,（二）头孢菌素类及其与,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂,品 名,头孢他啶,头孢吡肟,头孢哌酮舒巴坦,头孢哌酮,敏感度（,%,）,74.0,71.7,62.5,49.6,药物选择,（三）碳青霉烯类,品名,美罗培南,亚胺培南,敏感度（,%,）,67.7,66.6,注：,在教学医院,HAP,患者痰中分离到的,PA,对这两种药物的敏感度只有,30%,左右。,厄他培南对,PA,无抗菌活性,我国,HAP,临床调查结果显示，,PA,对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达,70.7%,和,48.8%,，远高于,CHINET,监测中各种标本分离菌中,PA,对碳青霉烯类的耐药率。,文献,美罗培南与亚胺培南,/,西司他汀治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析,RCT,16,总人数,3055,美罗培南组,1519,亚胺培南,/,西司他汀组,1536,肖红丽，曹邦伟，荷欢，等,.,美罗培南与亚胺培南,/,西司他汀治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析,中国感染与化疗杂志，,2010,10,（,4,）,:264-269,结果,细菌清除率,OR:1.62,，,95%CL:1.03-2.53,，,P=0.04,治愈率,OR:1.39,，,95%CL:1.00-1.94,，,P=0.05,有效率,OR:1.20,，,95%CL:0.79-1.84,，,P=0.40,不良反应发生率,OR:0.68,，,95%CL:0.38-1.21,，,P=0.19,结论,美罗培南在中、重度肺部感染的治疗中其细菌清除率、临床治愈率略优于亚胺培南，中枢神经系统不良反应发生率显著低于亚胺培南。,药物选择,（四）噻肟单酰胺菌素类,氨曲南 PA对其敏感度为,49.9%,；,可试用于,对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的,G,-,菌感染者;,一般不单独用于抗,PA,感染，需联合，发挥协同作用。,（五）喹诺酮类,品名,环丙沙星,左氧氟沙星,敏感度（,%,）,75.2,72.5,药物选择,注：1.环丙沙星的抗PA活性更强；,2,.,左氧氟沙星口服吸收率高，肺组织浓度高；,3.左氧氟沙星通常不用于,PA,的肺外感染；,4,.,该类药物为浓度依赖性，给药方法：,品名,左氧氟沙星,环丙沙星,给药方法,0.5g0.75g/,次，,ivgtt,，,qd,（欧美指南建议最大可用至,0.5g/,次，,ivgtt,，,q12h,）,0.4g,，,ivgtt,，,q128h,药物选择,（六）氨基糖苷类,阿米卡星,（,82.3%,）、庆大霉素（,71.3%,）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；,通常不单独应用于肺部感染；,浓度依赖性，推荐日剂量单次给药；,建议疗程通常不超过,1,周。,我国,欧洲,ATS,阿米卡星推荐剂量,15mgkg,-1,d,-1,，,ivgtt,qd,1520mgkg,-1,d,-1,，,ivgtt,qd,20mgkg,-1,d,-1,，,ivgtt,qd,药物选择,（七）多黏菌素,多黏菌素,B,（敏感度,99,%）、,多黏菌素E,应用于XDR-PA菌株或联合治疗用于PDR-PA菌株感染,肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整,异质性耐药，常需联合其他抗菌药物,异质性耐药是指在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药,，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失效。,药物选择,（八）磷霉素,PA对磷霉素的敏感度为53.6%,一般不单独应用,作为针对MDR菌联合治疗的药物之一，可提高疗效。,说明：以上所有药物敏感度数据均来自2012年CHINET资料，PA分离自各系统标本，应强调单纯呼吸道标本来源PA菌群的耐药性要更高；多数抗菌药物(如-内酰胺类、氟喹诺酮类)的建议疗程为1014d，特殊情况下可以适当延长。氨基糖苷类和多黏菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周。,关于,MDR,、,XDR,、,PDR,MDR,：多重耐药，是指细菌对于常见抗菌药物中3类或3类 以上的药物耐药；,XDR,：广泛耐药，是指细菌仅对12种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加环素）；,PDR,：全耐药，是指对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。,PA,是临床最常见的,MDR,和,PDR,致病菌之一,抗菌药物的合理使用,对于非MDR-PA的轻症患者，可单药治疗,对于非MDR-PA的重症患者或耐药PA感染者应采用联合治疗,（协同、降低病死率）,联合用药,(,主要用于,MDR-PA,下呼吸道感染患者,),包括：,抗PA-内酰胺类+氨基糖苷类,抗PA -内酰胺类+抗PA喹诺酮类,抗PA喹诺酮类+氨基糖苷类,双-内酰胺类,（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）,抗菌药物的合理使用,说明：,对碳青霉烯类耐药尤其是,PDR-PA,肺部感染，推荐在上述联合的基础上加多黏菌素（国外）。,抗,PA,有效药物联合,14,、,15,元环大环内酯类药物对,PA,生物被膜相关感染有协同作用。,磷霉素与抗,PA,有效药物联合，对,PA,感染有协同或相加作用,。,时间差治疗学（,1h,）方案,减轻氨基糖苷类药物的耳和肾毒性,抗菌药物的合理使用,据,PK/PD,理论确定给药方法：,青霉素类及头孢菌素类（及其酶抑制剂复合制剂）,时间依赖性,3,4,次,/,日,碳青霉烯类,时间依赖性（较长,PAE,）,3,4,次,/,日,缓慢持续静脉输注,2,3h,（严重感染）,抗菌药物的合理使用,氨基糖苷类药物,1,次,/,日,副作用为时间依赖,耳、肾对其摄取具有“饱和”现象,药效为浓度依赖,抗菌药物的合理使用,氟喹诺酮类药物,左氧氟沙星,t,1/2,较长,1,次,/,日,药效为浓度依赖,毒性为浓度依赖,环丙沙星,t,1/2,较短,ADR 2,3,次,/,日,抗菌药物的合理使用,多黏菌素,浓度依赖性,3,4,次,/,日,磷霉素,时间依赖性,3,4,次,/,日,局部抗菌药物的雾化治疗,氨基糖苷类、多肽类、喹诺酮类,有结构性肺病变的,PA,感染,建议在全身应用的基础上应用,/,静脉治疗的补充,一般不建议,-,内酰胺类抗生素雾化吸入,雾化吸入剂型国外正积极开发，国内尚待获得批准,综合治疗,气道分泌物的引流和廓清,免疫治疗,营养支持,抑制细菌生物被膜的形成（慢性,PA,感染）,大环内酯类如红霉素、克拉霉素、,阿奇霉素,、罗红霉素；,氟喹诺酮类也有类似的抑制,PA,生物被膜形成的作用。,杨新云等人对大环内酯联用喹诺酮类药抑制铜绿假单胞菌生物被膜,Meta,分析，,杨新云，黎毅敏，魏理等,.,对大环内酯联用喹诺酮类药抑制铜绿假单胞菌生物被膜,Meta,分析,J,药物流行病学杂志，,2011,20(6):288-29