9药物对免疫系统的毒性作用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第九章,药物对免疫系统的毒性作用,概述,免疫（定义）,指机体对感染有抵抗能力，而不患疫病或传染病的生理功能。,第一节 免疫反应生物学,免疫系统,是指体内担负免疫功能的组织结构，是机体免疫应答的物质基础。,免疫组织和器官,免疫细胞,免疫活性分子,组成,免疫系统的组成,免疫系统,扁桃体、淋巴结、胸腺、脾、骨髓,免疫器官,（免疫细胞生成、成熟或集中分布的场所),吞噬细胞,淋巴细胞,免疫细胞,（发挥免疫,作用的细胞）,T淋巴细胞,B淋巴细胞,抗体、淋巴因子、溶菌酶等,免疫活性物质,（由免疫系统细胞或细胞产生的发挥免疫作用的物质）,免疫组织与器官,中枢免疫器官,（初级免疫器官,是免疫细胞发生、分化和成熟的场所。,）,骨髓,胸腺,腔上囊、类囊器官,脾脏,淋巴结,其他淋巴组织,周围免疫器官,（次级免疫器官,是成熟T细胞和B细胞定居、增殖并产生免疫应答的场所,）,1.1 骨髓,骨髓,：造血器官。各种血细胞产生、分 化、成熟的场所。,造血干细胞是血细胞,，,淋巴干细胞的前体,前b细胞、不成熟b细胞在骨髓中,免疫组织与器官,中枢免疫器官,T淋巴细胞分化成熟的场所。,免疫组织与器官,1.2 胸腺,中枢免疫器官,骨髓的淋巴干细胞,胸腺（胸腺生成素和胸腺激素）,分化成熟,T淋巴细胞,具备免疫应答能力,前T淋巴细胞,免疫组织与器官,周围免疫器官,2.1 淋巴结,实质,被膜,皮质,髓质,皮质深区，为T细胞定居的部位。,皮质浅区，为B细胞定居的部位。,淋 巴 结 的 基 本 结 构,HEV,髓质淋巴窦,皮质淋巴窦,毛细血管,小梁,输入淋巴管,输出淋巴管,静脉,动脉,髓索,生发中心,髓质,被膜,淋巴结,淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（受抗原刺激产生）（左）。右图显示生发中心的显微结构。,淋巴结的功能,滤过淋巴液,淋巴结对细菌的清除率可达,99%,进行免疫应答,淋巴细胞定居，增殖，再循环的主要场所,免疫组织与器官,周围免疫器官,2.2 脾脏,脾脏：,是人体内最大的免疫器官，最大的外 周淋巴器官。,免疫组织与器官,周围免疫器官,1.脾脏结构和细胞组成,被膜,脾实质,白髓,B细胞（胸腺非依赖区）,红髓,T细胞,巨噬细胞 血细胞,边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T 细胞、B细胞、巨噬细胞,免疫组织与器官,免疫组织与器官,机体产生免疫应答的场所,血液中的病原体经血液循环至脾脏，首先被巨噬细胞过滤清除，或被降解成抗原分子，活化T，B细胞，,进行特异免疫应答,。,滤过清除病原微生物等有害物质,储存血液和清除衰老细胞,2.脾脏的功能,淋巴细胞的再循环,指淋巴细胞通过血液和淋巴液的循环在免疫器官之间有规律的迁移。,主要作用：,（1）增加和抗原接触的 几率，产生效应细胞参与免疫应答；,（2）使B，T细胞和记忆细胞能快速分布到各组织器官。,免疫细胞,免疫细胞：,所有参与免疫应答和与免疫应答有关的细胞，统称为免疫细胞。,分类：,1、淋巴细胞：T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞。,2、辅助细胞：单核细胞和巨噬细胞,3、其他细胞：粒细胞。,造血干细胞（骨髓）,胸腺,T淋巴细胞,B淋巴细胞,转移到淋巴器官中,随血液流动,发育,发育,转移到淋巴器官中,在抗原刺激下，不断增殖和分化,效应T,淋巴细胞,效应B细胞（浆细胞）,骨髓,T淋巴细胞,T淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称胸腺依赖性淋巴细胞，,是淋巴细胞中数量最多，功能最复杂的一类细胞,效应T淋巴细胞：,在抗原刺激下，T细胞经过多次分裂增殖，形成效应性T细胞,效应性T细胞的,存活期短,，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。,T淋巴细胞,细胞毒性T细胞,抑制性细胞,辅助性细胞,T淋巴细胞,细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell,Tc 细胞）,占细胞总数的2030，,在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性Tc细胞，Tc效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白（perferin）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞；,Tc细胞是细胞免疫的主要细胞,，特别是抗病毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。在器官移植中，则有排斥导体移植的作用。,T淋巴细胞, 抑制性细胞（suppressor T cell,Ts细胞）,占细胞总数的10左右，数量较少，,Ts细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性抗原，分泌抑制因子，减弱或抑制（supression）免疫血答。,辅助性细胞（helper cell,Th 细胞）,占细胞总数的65左右，,Th细胞能识别抗原，分泌多种淋巴因子，既能辅助细胞活化，产生抗体增强体液免疫应答，又能辅助细胞产生细胞免疫应答；从多方面引起和增强免疫能力。,细胞免疫（cell-mediated innunity）,效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须,与靶细胞结合,才能产生免疫效应。这种以细胞直接作用的免疫形式称为,细胞免疫,。,效应形式主要有两种：,（）与靶细胞特异性结合,，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；,（）释放淋巴因子,，,淋巴因子多为肽类物质，现已知有20多种，如淋巴毒素、淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、-干扰素等，不同的淋巴因子作用不同，最终使免疫效应扩大和增强。,B细胞,骨髓依赖性淋巴细胞，,产生抗体、,主导体液免疫,抗体,化学本质：,蛋白质,形态：,Y型,特点：,只能与一种抗原匹配,产生及分布：,效应B细胞主要在血清中,B淋巴细胞,B细胞是在鸟类的法氏囊、哺乳类和人类的骨髓内分化发育成熟的。,免疫细胞,B淋巴细胞,效应B淋巴细胞,分泌抗体,抗体作用方式,免疫辅佐细胞,吞噬作用：吞噬各种微生物、肿瘤细胞、体内衰亡细胞等。,处理抗原，递呈抗原信息，激活T、B细胞。诱导免疫应答。,分泌多种生物活性物质；白细胞介素-1（IL-1）；干扰素等。参与免疫应答。,巨噬细胞,肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌,来源：,骨髓,干细胞,。,分布：,占外周血液淋巴细胞总数的5-7%。,生物学特性：,和靶细胞接触后释放,穿孔素,，即引起靶细胞的溶解。无需抗体参与和抗原致敏，干扰素可增强NK细胞的活性。,靶细胞：,肿瘤细胞、微生物或寄生虫感染的细胞，移植的同种异体组织细胞。,自然杀伤细胞(NK),自然杀伤细胞(NK), 吞噬细胞的免疫特点,吞噬细胞及NK细胞能识别多种病原体的共有成分，如,脂多糖或多糖,，,识别后,迅速反应,，在数分钟，至数小时内，执行效应功能，吞噬杀伤病原体或病原体感染的细胞；,巨噬细胞及NK细胞的这种功能，在遇病原体以前已经存在，但在执行功能后，,不产生免疫记忆,，再遇病原体后，吞噬杀伤功能并不增强。,免疫记忆细胞(memory cells),在T及B细胞进行克隆扩增后，有一部分细胞分化为记忆细胞，它们不直接执行效应功能；,再次遇相同抗原后，其能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，执行高效而持久的特异免疫功能。,免疫应答,免疫细胞选择性识别抗原分子，并对相应抗原产生一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或失去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。,免疫应答是免疫功能的基本形式。,免疫应答过程,从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为免疫应答。,感应阶段、增值分化阶段和效应阶段,。,()感应阶段,主要是处理和识别抗原的过程，多在淋巴器官内进行；,(2)增殖分化阶段,被抗原激活的T细胞和B细胞转化为淋巴母细胞，继而发生一系列的分裂增殖和分化，结果产生,两类细胞,免疫应答过程,增殖分化阶段产生,两类细胞,：,一类是效应细胞，它是失去分裂能力的终未细胞（end cell），快速清除抗原的能力；,一类是记忆细胞，接种预防疫苗可使体内产生大量记忆细胞 。,（）效应阶段,效应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环流至全身各部位，至病灶附近清除抗原。,免疫,应答,固有性免疫应答,（物理阻挡，抗菌肽等化学作用，NK),适应性免疫应答,（T淋巴细胞，B淋巴细胞）,分类,第二节 药物对免疫系统的毒性作用,免疫抑制,过敏（超敏）反应,自身免疫应答,1.,免疫抑制,不同的药物可直接损伤免疫细胞的形态和功能，或通过干扰神经内分泌网络等，使机体,免疫功能低下,，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击。,（1）药物抑制免疫细胞的增殖,（2）药物抑制免疫细胞的分化,（3）药物抑制T细胞的活化,1.免疫抑制,(1),抑制免疫细胞的增殖,造血干细胞、激活的T细胞、B细胞会进一步地生长增殖，这些细胞对抑制细胞增殖的药物十分敏感，药物通过抑制上述细胞的增殖抑制机体的免疫功能。,如，具有细胞毒性的抗肿瘤药物。,1.免疫抑制,（2）抑制免疫细胞的分化,免疫毒性化学物可作用于骨髓、胸腺和周围淋巴器官中各个阶段的,T淋巴细胞的成熟与分化过程。,1.免疫抑制,T细胞的活化过程包括T细胞受体-抗原-MHC的相互作用外，还需要共刺激受体、黏附分子、细胞因子和胞内信号转导分子等。,作用于器官移植抗免疫排斥反应的药物，,环孢素、雷帕霉素、莫罗单抗-CD3,均可抑制T细胞的活化。,（3）药物抑制T细胞的活化,2,.,药物引起过敏反应,过敏（超敏）反应(hypersensitivicy)，也称变态反应(allergy)，是一种异常的免疫增强。,指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同的抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的,特异性免疫应答,。,变应原,：,引起超敏反应的抗原,型超敏反应 速发型过敏反应,型超敏反应 细胞溶解型或细胞毒型,型超敏反应 免疫复合物型或血管炎型,型超敏反应 迟发型超敏反应,超敏反应,（依发生机制和临床特点）,型超敏反应,特点, 由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；, 发生快，恢复快，一般无组织损伤；, 有明显的个体差异和遗传背景。,参与型超敏反应的抗原成分,肌肉、静脉 -,化学药物,及异种动物血清等。,消化道 - 鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；,皮肤 - 昆虫的毒素、化学物质等；,呼吸道 -,花粉,、尘螨、霉菌等；,型超敏反应的常见疾病,（一）过敏性休克,1.药物过敏性休克,药物：,青霉素(最常见)、磺胺、普鲁卡因、利多卡因、,链霉素、有机碘等。,机制：,青霉素,机体,青霉噻唑醛酸和青霉,烯酸,与人体组织蛋白结合,（,完全抗,原）,产生特异性IgE,过敏性休克。,2.血清过敏性休克,动物血清：,抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白,喉抗毒素血清,（二）呼吸道过敏反应,过敏原：尘土、,花粉、霉菌,、动物皮屑或呼,吸道感染等。,常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。,（三）消化道过敏反应,过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。,常见病：过敏性胃肠炎。,（四）皮肤过敏反应,过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照,射、肠内寄生虫感染等。,常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性,水肿。,皮肤过敏症,眼睑水肿,荨麻疹,型超敏反应,由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以,细胞裂解死亡,为主的病理损伤。,（细胞毒型或细胞溶解型）,1. 主要参与抗体是IgG、IgM,2. 变应原为：细胞表面的抗原,3. 补体、巨噬细胞、NK细胞参与,特点,定义,型超敏反应发生机制, 型超敏反应,血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的,免疫复合物,，在一定条件下,沉积于组织,，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。,主要参与抗体是IgG、IgM,变应原：抗原在体内持续存在,3. 补体、血小板、中性粒细胞参与,特点,定义,类风湿性关节炎,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子， IgM类)，形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起 小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,型超敏反应,由致敏T细胞再次接触相同抗原24-72小时后发生的，形成以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。,定义,特点,1.,没有抗体和补体参与,2. 由致敏T细胞受抗原再次刺激造成,3. 单核细胞浸润为主,4. 反应慢，12-18小时后出现,5. 一般没有个体差异,表91 各型超敏反应的生物学特点,类型,作用,类别,反应性T细胞,相关Ig,常见实例,作用部位和表现,速发型,T,H,2,IgE,使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症,胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克,细胞毒型,T,H,2,IgM IgG,药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症,溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症,免疫复合物型,T,H,2,IgM IgG,血清疾病综合征,红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎,迟发型,T,H,1 T,D,使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎,接触性皮炎；抑制排斥反应,3、自身免疫应答,机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，,导致自身免疫效应细胞产生自身抗体,，对自身组织进行病理性免疫应答，引起组织结构的损伤。,（1）干扰中枢免疫器官的负性筛选,（2）药物毒性损伤诱发共刺激信号,（3）暴露和提呈自身抗原,细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,系统性红斑狼疮,药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同,相同点：,都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征,不同点：,抗核抗体的类型略有不同；,特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主。,在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,药物诱发过敏反应的机制,1. 药物形成半抗原-载体复合物,药物可作为一种半抗原，在体内与大分子物质结合形成半抗原-载体复合物,作为抗原物质被抗原提呈细胞处理,由T细胞诱发免疫反应。,药物的肝外代谢是半抗原形成的主要原因。,2. 药物直接作为抗原物质,异源性的蛋白质、酶类或肽类大分子量药物。,某些小分子药物：利多卡因、塞来昔布、复方磺胺甲恶唑。,3. 药物毒性损伤诱发共刺激信号,仅靠抗原提呈细胞提呈抗原对T细胞的激活作用有限，共刺激信号可更易激活T细胞。,4.药物干扰TH细胞的分化与功能,T,H,细胞的分化可调控不同的免疫反应，药物对相关细胞因子表达的影响可诱发T,H,细胞的分化。,三、检测免疫毒性的临床试验,评价药物免疫毒性的分析方法,（1）免疫球蛋白浓度,（2）T细胞和B细胞浓度,（3）皮肤无变态反应性,（4）体外试验,（5）免疫抗核抗体分析,四、实验动物检测免疫毒性的试验,目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。,第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；,第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。（表92）,表4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容,试验层次,检测指标,第一层,血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数,体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝,淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结,体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应,细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性,非特异性免疫，测定NK细胞活性,第二层,血和脾中T细胞和B细胞群定量,体液免疫，测试IgM斑块形成细胞反应,细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应,宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力,免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型,用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：,表9-3,表9-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体,病原体类型,名称,典型的接触途径,病毒,巨细胞病毒,型单纯疱疹病毒,感冒病毒,腹腔或气管,腹腔、静脉或阴道,鼻内,细菌,小棒状杆菌,单核细胞增多性李斯特杆菌,铜绿假单胞菌,肺炎链球菌,静脉内注射,静脉内注射,静脉内注射,静脉内注射,寄生虫,疟原虫,旋毛形线虫,静脉或腹腔内注射感染血,胃内,肿瘤细胞,B16-F10黑色素瘤,PYB6纤维肉瘤,静脉内注射细胞,皮下注射细胞,一、免疫反应生物学,免疫系统,免疫应答,二、药源性免疫介导疾病,免疫抑制,超敏反应,（分型、机制、生物学特点）,自身免疫,三、评价免疫功能的方法,本章小结,谢谢观看,/,欢迎下载,BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH,内容总结,第九章。（初级免疫器官,是免疫细胞发生、分化和成熟的场所。造血干细胞是血细胞，淋巴干细胞的前体。胸腺（胸腺生成素和胸腺激素）。指淋巴细胞通过血液和淋巴液的循环在免疫器官之间有规律的迁移。（1）增加和抗原接触的 几率，产生效应细胞参与免疫应答。（2）使B，T细胞和记忆细胞能快速分布到各组织器官。占细胞总数的2030，。白细胞介素-1（IL-1）。生物学特性：和靶细胞接触后释放穿孔素，即引起靶细胞的溶解。免疫应答是免疫功能的基本形式。从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为免疫应答。感应阶段、增值分化阶段和效应阶段。效应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环流至全身各部位，至病灶附近清除抗原。（T淋巴细胞，B淋巴细胞）。免疫毒性化学物可作用于骨髓、胸腺和周围淋巴器官中各个阶段的T淋巴细胞的成熟与分化过程。动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白。常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。（细胞毒型或细胞溶解型）。谢谢观看/欢迎下载,