抗肿瘤药物相关肺毒性诊断和处理课件

,按一下以編輯母片標題樣式,按一下以編輯母片,第二層,第三層,第四層,第五層,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,抗肿瘤药物相关肺,毒性诊断和处理,肺毒性,肺水肿及呼吸窘迫综合征,肺纤维化,间质性肺炎,抗癌药物的肺毒性几乎都表现为间质性肺炎，急性发病时多表现为肺水肿或急性呼吸窘迫综合征，多数情况下难以鉴别。,肺水肿及成人,呼吸窘迫综合症侯,群为,特征,主要症状是胸闷、呼吸困难、干咳、疲倦等，通常在停药数周至数月后出现，由药物过敏诱发者可在数小时内发生。,胸部,X,线往往迟于表现，为弥漫性或肺底部网状渗出影。,肺功能试验最常见一氧化碳弥散能力下降，并伴有限制性通气功能障碍、低氧血症。,肺组织活检是证实肺毒性的直接证据，其特点是：弥散性细胞损害、透明膜形成、间质性肺炎和血管内皮细胞和肺泡上皮细胞纤维化,。,常见不良反应事件评价标准,(CTCAE)4.0,版,呼吸系统受损药物,烷化剂：马利兰（,BUS）、,环磷酰胺（,CTX）、,苯丁,酸氮芥（,CLB）、,苯丙氨酸氮芥（,MEL）,抗生素：,博来霉素（,BLM）、,丝裂霉素（,MMC）、,新制癌菌素（,NCS）、,阿霉素（,ADM）、,放射菌素（,DSCT）,抗代谢药物：甲氨喋呤（,MTX）、6-,硫基嘌呤（6-,P）、,阿糖胞苷（,Ara-c),亚硝脲类：卡氮芥（,BCNU）、,司莫司汀,Me-CCNU）、,环乙亚硝脲（,CCNU）,植物类：长春新碱（,VCB）、,长春花碱酰胺,(VDS）、,鬼臼噻吩甙（,VM-26）,杂类：甲基苄肼（,PCB）,主要：,BLM、BUS、BCNU、MMC、MTX,博来霉素,临床表现,：干咳、间断出现呼吸困难、气急,毒性反应,：肺毒性，发病隐匿和迟缓，停药一个月可,发生哮喘、干咳、呼吸急促、连续发烧、,双肺闻及细罗音。,血气分析,：动脉低氧血症。,肺功能检查,：弥漫能力降低及限制性肺病变。,X,线,：肺弥漫性间质性病变及肺底片状侵润,活检,：非典型肺泡细胞，纤维性渗出和透明膜性,病变。2-4月后可发展为广泛间质纤维化和,肺泡纤维化。,。,肺毒性发生因素,1,.300,mg,总剂量450,mg,肺毒性发生率5%-10%；,大于550,mg,，10%病人发生致命性肺毒性。,2.年龄大于50岁，超过70岁更易发生肺毒性；,3.肺部曾接受过放疗；,4.既往有肺病史。如慢性支气管肺炎、肺气肿等；,5.与其他可致肺毒性药物联合应用。,使用注意,一般注意：,1）使用量,:,（1）博来霉素个体差异明显，少量也有副,作用，,应十分小心。50岁以下肺部症,状发生率5.9%，50-60岁为8.15%，,60-70岁为10.9%,70岁以上为15.5%,（2）总量不超过300,mg.,2）间质性肺炎和肺纤维化,（1）肺部基础较差，60岁以上的老人，使用150,mg,时，也可发生间质性肺炎，肺纤维化，十分注,意。,（2）观察症状+体征+,X,片。行肺泡动脉血氧分压分,析、动脉血氧分压、一氧化碳弥散力检查每周,一次。停药2月后复查。,3）,BLM,长期使用副作用会增强，并具有迁移性。,4）感染。出血倾向加重时，十分注意。,5）儿童及生殖年龄病人使用时考虑对肺的影响。,抗肿瘤药物相关的肺毒性,药物,毒性剂量范围,评价,BLM,400U,（总量）,间质性肺炎,/,纤维化，早期症状为呼吸困难,/,咳嗽，早期体征为细罗音,/,弥散能力下降及限制性病变,MMC,常规量,间质性肺炎,BCNU,1g/m2,间质性肺炎,/,迟发性纤维化,BUS,常规量,支气管肺发育不良,/,延迟数月或数年发生的肺纤维化,CTX,大剂量治疗,间质性肺炎,/,纤维化,CB,1348,常规量,间质性肺炎,/,纤维化,Melphalan,大剂量治疗,间质性肺炎,Ara,-C,常规量,肺水肿,MTX,常规量,间质性肺炎,Fludarabine,常规量,间质性肺炎,Gemcitabine,常规量,轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征,Gefitinib,常规量,间质性肺炎,Rituximab,常规量,（,?,）,间质性肺炎,治疗和预防,用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良慢,性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率高,的药物,2),严格掌握药物应用量，,BLM,累积量不宜超过,4,00mg;,BCNU,、,CCNU,不宜超过,1200mg/m,2,和,1100mg/m,2,；,BLM,、,BUS,、,MMC,等肺毒性发生率高的药物避免联合使用,或与放疗同时应用；,3,）一旦发生纤维化，治疗较难或不能治疗，因此注意。,（1）用药期间密切观察肺部症状和体征，定期拍片；,（2）停药后定期随诊，特别是对接受放疗的患者，早发现。,4,）对已出现肺损伤者，早期停用,BLM，,已出现的肺损伤可,以逆转。,5,）激素治疗：肾上腺皮质激素是目前治疗药物性肺损伤最,常用而有效的药物。减轻肺泡水肿控制炎症、抑制免疫、,减少胶原纤维合成，对合并放疗的患者尤其合适。强的松,60,100mg/d，,递减。倍氯米松雾化。,6),抗生素辅助,r-,干扰素：此类肺损伤患者免疫功能低,下，常合并卡氏肺囊虫肺炎，肺曲菌素、白色链球,菌及巨细胞病毒等各种机会菌感染，合理选用抗生,素，控制感染。,6,),肺保护剂：谷光甘肽、维生素,E,之类的抗氧化剂，,消炎痛之类的抗炎剂，尿激酶之类的抗纤维化制,剂。,7）中医,分子靶向抗肿瘤药物分类,1.,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,(EGFR-TKI),，例如吉非替尼,(,Gefitinib,),、厄洛替尼,(,Erlotinib,),、阿法替尼,(,Afatinib,),等。,2,抗,EGFR,单抗，如西妥昔单抗,(,Cetuximab,),。,3,抗血管内皮生长因子,(VEGF),单抗，如贝伐单抗。,4,抗,HER-2,单抗，如曲妥珠单抗,(,Trastuzumab,),。,5,ALK,酪氮酸激酶抑制剂，例如克唑替尼,(,Crizotinib,).,6,抗,CD20,单抗，如利妥昔单抗,(Rituximab),。,7,多靶点抑制剂，如索拉非尼,(,Sorafenib,),、舒尼替尼,8,Bcr-Abl,酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼,(,lmatinib,),。,9,mTOR,激酶抑制剂，如,CCI-779,；,10,.,其他,，泛,素,蛋白酶体抑制剂,如硼替佐米,(,Bortezomib,),，组蛋白去乙酰化酶,(HDACs),抑制剂等,。,11.,免疫检查点抑制剂,PD1/PDL1,EGFR-TKI,致间质性肺炎,间质性肺炎是,EGFR-TKI,少见但极为严重的并发症，其发生率,2%,3%,，致死率接近,0.3%,。,间质性肺炎多发生于使用吉非替尼治疗的,4,周内，其发生机制尚不明确。,临床表现为新发作的或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现。,厄罗替尼引起间质性肺炎发生率较低,。,2015,年,EGFR TKI,导致,ILD,发生率,Meta,分析,研究介绍：,对共纳入,15561,例,晚期,NSCLC,患者的,24,项前瞻性、随机、对照,III,期,临床,试验进行的一项,Meta,分析,研究目的：,旨在确定与,EGFR TKI,相关的,ILD,的总体发生率及其风险,WX Qi et al.,Journal of chemotherapy 2015;27(1):40-51.,纳入标准：,在晚期,NSCLC,患者中进行的前瞻性,III,期临床试验,受试者接受,EGFR TKI,单药或联合治疗,可获得关于,ILD,事件、发生率及样本量的相关数据,排除标准：,报道肺实质或肺组织炎症、急性呼吸功能衰竭等其他肺部相关事件的临床研究,病例（治疗前）,治疗,30,天,治疗,60,天,临床表现,：急性病容，呼吸困难,T,37.6-38.8C,P 124,次,/,分,R 41,次,/,分,BP 130/80 mmHg,，,SpO,2,88%.,治疗,：吸氧,舒普深抗感染治疗,(,3.0,g bid),大剂量甲强龙冲击,(1,000 mg,qd,*3d),乙酰半胱氨酸防止肺纤维化,600 mg/,tid,;,预后：,3,日后，患者呼吸困难及缺氧的症状明显缓解，复查,CT,显示双肺磨玻璃影及右侧胸水消失。,激素治疗,7,天,后续治疗,继续吉非替尼治疗，密切观察,吉非替尼剂量：,250 mg,qod,后续无严重不良反应发生,.,美,罗华所致,间质性肺炎（本科数据）,2007,年,5,月,2008,年,2,月共,107,例接受含美罗华方案治疗的,NHL,患者，其中,9,例在化疗期间发生间质性肺炎,.,（,8.4%,）,中位发生时间为应用美罗华,2,周期,.,大部分患者临床表现为高热，部分伴有呼吸困难和干咳。,影像学表现,：所有患者胸部,CT,都提示肺部弥漫性浸润,治疗,：激素，逐渐减量,抗生素（针对非典型致病菌）,预后,：,8,位患者激素治疗有效，疾病缓解。一位患者因,继发感染死亡。,后续治疗,：,4,位患者继续美罗华治疗，,2,位再次发生,ILD,美罗华所致间质性肺炎（,122,例）,发生比例,：前瞻性的临床研究中报道的比例很低，,0.010.03%,;,上市后研究报道的比例明显升,高，,3.7-10%,.,发病机制,：,rituximab,导致,B,淋巴细胞溶解，释放,TNF-,等细胞因子，可能是导致间质性肺炎的因,素之一。,发生时间,：,中位时间,30,天,临床表现,：,呼吸困难,(70.7%),发热,(40.2%),咳嗽,(32.6%),，干咳,其他：疲乏，喘鸣，皮疹，咳血,部分病人（,20.7%,）无明显症状，,仅是复查,CT,时发现,CT,表现,：双肺弥散性浸润,实验室检查：,低氧血症，肺功能限制性通气障碍,病理检查：,肺部淋巴细胞，组织细胞浸润，肺间质纤维化，非坏死性肉芽肿。,病原学检测：,包括细菌,/,病毒,/,真菌的检测几乎是阴性的。,治疗,：停用美罗华,对症支持,激素,经验性抗感染及抗真菌治疗,预后：,大部分恢复，致死率,15%,。,病例,1,患者，男，,39,岁,2013,年,11,月胸部,CT,发现纵隔占位，行纵隔肿瘤切除术，术后病理,DLBCL,术后,2013.12,开始行,RCHOP,方案化疗，,2014,年,2,月化疗,3,周期后就诊，主诉发热,5,天，最高体温呢,39.4,，干咳，胸闷，气喘，乏力。,血常规,WBC 1.2 N 0.5,治 疗,G-CSF,升白细胞治疗,激素治疗 甲强龙,80mg,ivgtt,tid,d1-3,，,减量至,40mg,ivgtt,tid,d1-3,强的松,25mg,po,抗生素治疗 阿奇霉素,14,天,预 后,2014.2.25,中山医院胸部,CT,两肺散在慢性炎症。患者发热，咳嗽，胸闷气喘症状消失。,2014.2.26,停用美罗华，继续给予第,4-6,周期,CHOP,方案化疗，评价病情,CR,2014.5,我院,CT,双肺间质性炎症较前吸收好转,2014.9.13-2014.10.15,行纵隔原发灶放疗,治疗前 治疗后,病例,2,患者，男，,24,岁,2013,年,2,月行舌根巨大囊肿切除术，术后病,DLBCL,术后,2013.3,开始行,RCHOP,方案化疗，,2014,年,5,月化疗,3,周期后就诊，主诉干咳,3,天，伴活动后胸闷，气急，无发热。,血常规 正常，胸部,CT:,双肺可见多发膜玻璃样淡薄影，双肺间质性炎症可能,。,治 疗,激素冲击：甲强龙,120mg,ivgtt,tid,*,3d,减量至,60mg,tid,*,3d,减量至,40mg,tid,*,3d,改为强的松,25mg bid,po,*,3d,强的松,20mg,po,bid,*,3d,停药,抗生素治疗：头孢曲松,3,天,阿齐霉素,2#,qd,po,*,14,天,治疗前,治疗后 两肺间质性炎症基本吸收