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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,湘雅二医院肿瘤科,冯也倩,非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展,背景,2005,年美国肺癌是肿瘤死亡率的第一大原因, Brian Williams NBC Nightly News, March 7, 2006,背景,肺癌 肝癌 胃癌 食管癌 乳腺癌 白血病 其他,肺癌、,乳腺癌、,肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌及鼻咽癌为我国癌症防治重点。,中国健康知识传播激励计划,（癌症,2006,）,肺癌死亡居中国癌症死亡首位,背景,2008,年我国肺癌手术的并发症和死亡率统计,背景,5,年生存率,低,化疗有效率,低,术后复发率高,手术切除率,低,目前我们对于肺癌治疗的现状,三低一高,分子靶向治疗的概念,利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，促使肿瘤细胞凋亡。,特点：高选择性 毒副反应小,传统化疗药,分子靶向药,作用靶点,DNA,、,RNA,或蛋白质 特定蛋白分子、核苷酸片段,选择特异性 差 强,治疗效果 差别大 效果明显,不良反应 消化道、造血系统 少有，但有独特反应,EGFR,家族抑制剂,血管生成抑制剂,多靶点抑制剂,信号传导抑制剂,药物,靶向治疗药物,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂,EGFR,家族单克隆抗体,吉非替尼、厄罗替尼,通过抑制胞膜内的酪氨酸激酶区激活而阻断信号传导通路,EGFR,家族抑制剂,西妥昔单抗、曲妥珠单抗,通过阻断膜外配体结合区而抑制,EGFR,活化,EGFR,家族抑制剂,1.EGFR,酪氨酸激酶抑制剂,吉非替尼（易瑞沙）,机制：竞争性地结合于细胞表面,EGFR-TK,催化,Mg-ATP,结合位,点上,截断,EGFR,生成信号传递到细胞内,使细胞周期停止在,G0-G1,交界期,剂量：,250 mg/d,，与其他化疗药物联合应用不增加疗效,优势人群：亚洲女性、不吸烟、腺癌患者，尤其是肺泡细胞癌,不良反应：皮疹和腹泻,多为可逆的,级反应,EGFR,家族抑制剂,1.EGFR,酪氨酸激酶抑制剂,厄罗替尼（特罗凯）,机制：通过抑制,EGFR (HER1),自身磷酸化,从而抑制了下游信号转,导,与细胞增殖。,剂量：,150 mg/d,，与其他化疗药物联合应用不增加疗效,优势人群：惟一被证实的对晚期,NSCLC,具有生存优势的,HER1/EGFR,酪,氨酸激酶抑制剂,对各类别,NSCLC,患者均有效,且耐受性好。,主要,用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移,性,NSCLC,不良反应：皮疹、腹泻、皮肤干燥、瘙痒等。皮疹与疗效有显著,相关关系,可以预示特罗凯有效性的持续时间。,EGFR,家族抑制剂,2.EGFR,家族单克隆抗体,西妥昔单抗,(,爱必妥,),机制：人源化人鼠嵌合性抗,EGFR,单克隆抗体,在,EGFR,胞外结合区,与自然配体竞争受体结合位点,阻断配体与,EGFR,结合,从而抑制配,体诱导的酪氨酸激酶活化。还能抑制血管生成,从而抑制癌细胞增,殖与转移。,剂量：,dl,的负荷量是,400 mg/m2,，之后的每周维持量是,250,mg/ m2,。 联合化疗组（,NP,方案）优于化疗组，毒副反应没有,增加。,适用人群：联合化疗治疗,EGFR,表达阳性的晚期,NSCLC,不良反应：痤疮样皮疹、乏力、腹泻及寒战、发热,EGFR,家族抑制剂,2.EGFR,家族单克隆抗体,曲妥珠单抗,(,赫赛汀,),机制：,与肿瘤细胞的,HER2 /neu,高度特异性结合,阻断细胞内生,长信号的转导,抑制肿瘤细胞生长,并诱导体内自然杀伤细胞和巨噬,细胞攻击肿瘤细胞。,剂量：,dl,的负荷量是,8mg/kg,，之后的每三周维持量是,6mg/ kg,。赫,赛汀,+,化疗组（,TC/GP,方案）优于化疗组,毒副反应没有增加。,适用人群： 针对,HER2 /neu (3 +),的晚期,NSCLC,不良反应：心脏功能减退,机制：重组人源化抗血管内皮生长因子,(VEGF),单克隆抗体,抑制肿瘤血管生成,适应证：无脑转移、非鳞癌、既往无咯血及目前未合并抗凝治疗的,NSCLC,。联合化疗优于单药,机制：内源性抗血管生成因子,适应证：联合,NP,/,GP,方案,用于治疗初治或复治的,/,期非小细胞肺癌患者,贝伐单抗,(,抗,VEGF,单克隆抗体,),内皮抑素,(,恩度, YH216),基质金属蛋白酶抑制剂,(MMP Is),01,02,血管生成抑制剂,该药能降解细胞外,基质,促进肿瘤生长和血管生成,03,多靶点抑制剂,多靶点,凡德他尼,索拉非尼,多靶点抑制剂,索拉非尼,一种多激酶抑制剂。能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括,RAF,激酶、,血管内皮生长因子,受体,-2,（,VEGFR-2,）、血管内皮生长因子受体,-3,（,VEGFR-3,）、,血小板衍生生长因子,受体,（,PDGFR,）、,KIT,和,FLT-3,。具有双重抗肿瘤效应，即可以通过抑制,RAF/MEK/ERK,信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；又可通过抑制,VEGFR,和,PDGFR,而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长 。,不良反应：皮疹、腹泻,剂量：,0.4 g,（,2,片），,Bid,。直至疾病进展,多靶点抑制剂,凡德他尼,小分子多靶点酪酸激酶抑制剂,(TKI),可同时作用于肿瘤细胞,EGFR,、,VEGFR,和,RET,酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶,以及丝氨酸,/,苏氨酸激酶,多靶点联合阻断信号传导,因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。,不良反应：腹泻、皮疹,剂量：单药用量为,300mg/d,与化疗联合用量为,100mg/d,Qd,直至疾病进展,有待进一步研究,Ras/MAPK,通道,抑制剂,蛋白激酶,C,信号传导抑制剂,局限性,有效的人群很局限。,易发生耐药,药品价格昂贵,相关检查价格高且不方便,Thank You!,谢谢大家,
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