他汀类的抗氧化作用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,他汀类的抗氧化作用及相关机制,抗氧化物与活性氧化物质（,Reactive oxygen species,，,ROS,）的平衡失调导致氧化应激（,Oxidative Stress,），引起细胞损害。,氧化应激是导致人体衰老、心脑血管病、肿瘤、痴呆、感染及退行性疾病等的主要原因。,ROS,主要包括：,超氧化物自由基,(Superoxide anion,，,O,2,-,),过氧化离子,(peroxide anion,，,O,2,2,-,),单氧,singlet oxygen,（,1,O,2,),氢氧化自由基,(Hydroxyl radical,，,.,OH),过氧化氢,(Hydrogen peroxide,，,H202),ROS,清除剂：,过氧化物岐化酶（,SOD,）,谷胱甘肽（,Glutathine,）过氧化酶,过氧化氢酶（,Catalase,）,氧化应激与心血管疾病,氧化应激通过损害内皮功能、促进,LDL,氧化和炎症反应，引起,AS,和血管功能异常，与心血管疾病的发生发展密切相关。,氧化应激也可引起心肌收缩功能异常、心室重塑、致命心律失常及猝死。,超氧化离子可迅速直接灭活,NO,，导致,AS,前状态，如白细胞黏附于内皮细胞、血管舒张功能受损及血小板聚集。,ROS,促进脂质过氧化，使,LDL,发生氧化修饰，,oxLDL,通过刺激单核细胞、损伤内皮细胞并促进白细胞和血小板聚集导致,AS,并产生血管合并症。,ROS,激活基质金属蛋白酶，破坏,AS,斑块的稳定性。,氧化应激,和,NO,对血管功能的影响,血管紧张素,II,血栓素,血小板相关生长因子,（,PDGF,）,TNF,-,a,NADPH,氧化酶,（还原型辅酶,II,）,NO,相关作用,活性超氧化物,ROS,(O,2,，,OH,，,H,2,O,2,),内皮细胞,功能异常,血管收缩,血小板聚集,炎症,细胞间质,白细胞黏附,血管胶原、蛋白合成,抗氧化剂,维生素,E(tocopherols),维生素,C(ascorbic acid),维生素,A(retiniods),类胡萝卜素,(Carotenoids),辅酶,Q10,此外，锌、硒、类黄酮（,flavonoids,）等其它化合物也可作为自由基清除剂,近年发现部分药物如降脂药、转换酶抑制剂、,受体阻滞剂,等具有抗氧化作用。,他汀类生物活性作用：,降脂,影响,ox-LDL,产生和分解,作用于细胞内信号通路,CH,3,N,CH,3,HO,OH,CO,2,Na,F,Fluvastatin,Simvastatin,CH,3,HO,O,O,H,H,3,C,O,O,H,3,C,CH,3,Pravastatin,CH,3,HO,H,HO,O,O,H,3,C,H,OH,CO,2,Na,Chemical Structure of Atorvastatin,N,NHC,O,CH,CH,3,CH,3,F,CH,2,CH,2,CH,CH,2,CH,CH,2,OH,OH,O,O,他汀抗氧化作用机制,降低胆固醇脂蛋白水平，因此减少了氧化物,防止,oxLDL,生成,通过抑制吞噬细胞超氧化物的产生,通过防止,p21 Rac,蛋白烯化，抑制内皮细胞超氧离子形成。,通过保持内源性抗氧化系统的活性，如,SOD,防止,LDL,氧化,他汀与脂蛋白表面磷脂结合，防止氧化应激时自由基对脂蛋白核的侵袭,(fluvastatin and lovastatin bind to LDL phospholipids),他汀代谢物,强力的,抗氧化作用,(atorvastatin and fluvastatin metabolites),由于部分他汀类的分子结构不具备抗氧化活性，不能清除自由基而是抑制自由基产生。,氟伐他汀（,Fluvastatin,）具有抗氧化活性，优于,Lovastatin,，,Pravastatin,，,Simvastatin,。,Fluvastatin,清除自由基，抑制微粒体脂质过氧化，减少,LDL,对脂质过氧化的易感性。,Lovastatin,含有活性碳原子，可结合自由基和金属离子。,Simvastatin,主要通过降脂发挥作用，对脂蛋白颗粒具抗氧化作用，无自由基清除作用，机制不清。,临床浓度的,Fluvastatin,有直接的抗氧化效应，作用与,-tocopherol,相似。,Simvastatin,无直接抗氧化作用,结论,结论,Fluvastatin,有效减少,PMA,依赖的,ROS,生成，作用部分依赖对,NADPH,氧化酶的直接抑制。,Pravastatin,无类似作用。,Fluvastatin,抑制,ROS,的形成和降低氧耗的作用可被,Mevalonate,逆转，提示其抑制,ROS,的作用部分依赖于胆固醇合成的抑制作用。,谢谢！,