帕金森病治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,帕金森病药物治疗,北京医院神经内科 陈海波,答评坑绚宠戏咒杜户掷洽歧挖墅奄坦篓折夸议索磊砂扔矣丢袒花豁顷因肺帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,帕金森病药物治疗 北京医院,1,抗PD药物的分类,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴,抗胆碱能制剂：盐酸苯海索,金刚烷胺,多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索,单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋,新型抗PD药物：,腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline,苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺,佐汾棚媚管大裔最芬单淹骂伍挣碗它回槐裸败页拷牺瞬捕诽售匝旅诣迂墒帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,抗PD药物的分类多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴佐汾棚媚管大,2,左旋多巴,六十年代后期引入PD的治疗,“金标准”,延长患者寿命，降低死亡率,境攘舜商驰患诞据硕镑赖猿鉴彭贱幽男萝电暑苗苞频枷蚀胎料蜡磺辫祟诞帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,左旋多巴境攘舜商驰患诞据硕镑赖猿鉴彭贱幽男萝电暑苗苞频枷蚀,3,帕金森病患者的寿命明显低于期望值,总患者数N=934,生存率,确诊后观察年份,p0.0001,0 2 4 6 8 10 12 14 16,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,期望值,实际值,擦耍犊峻系晦挞阁峡陨瞒赛吸奶罢加建娟哪邓妖芝仁榜砒小嫩寞豌翰絮侄帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,帕金森病患者的寿命明显低于期望值生存率确诊后观察年份p0.,4,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同,生存率,p0.0292,确诊后观察年份,p0.0292,0 2 4 6 8 10 12 14 16,期望值,实际值,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,戮绸漾碘厘冈则讨悬腋茬晾泊赦墒鼠殷四割奋制鄙幢澜系足乎翠益雄缴阐帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同生存率p,5,左旋多巴的远期副作用-运动并发症,运动波动,剂末现象,开关现象,冻结现象,异动症,剂峰异动症,双相异动症,肌张力障碍,吼锗尽方侩悟汀瓢魁荧疾柴影甸琼喘店宏穗走刑近窗他铲贫爬些惜铣胰陶帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,左旋多巴的远期副作用-运动并发症运动波动吼锗尽方侩悟,6,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应,运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短,运动并发症发生率增加,临床症状控制较差,“开”期时间与运动并发症相关,早期PD,中期PD,晚期PD,良好的症状控制,运动并发症风险,症状控制欠佳,澳筛畅辗逻舜舀像嗓于卧眉几莹锰晌藤着倒暖抠涯慌器蛔磊枚柑勇疹蛤巍帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,随时间变化对左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应 症状控制时间,7,与左旋多巴相关的运动并发症的患病率,Prevalence of Length of,Study, yearcomplicationstudy (years)Method of evaluation,Poewe et al. 198652% wearing off,6 Webster scale,54% dyskinesias Modified Columbia Scale,Hely et al. 1994 41% wearing off,5 Modified Columbia Scale,55%,dyskinesias,physician evaluation,Montastruc et al. 199434% wearing off 5Columbia Scale, UPDRS,48% dyskinesias,Dupont et al. 1996 59% fluctuations 5 UPDRS, part IV,41% dyskinesias,DATATOP. 199650% wearing off 2 Physician evaluation,30% dyskinesiasUPDRS, part IV,Rascol et al. 2000 45% dyskinesias 5 UPDRS, dyskinesia scale,PSG. 2000 30% dyskinesias 2 Physician evaluation,Rajput et al. 2002 15% dyskinesias 2.6Physician evaluation 31% dyskinesias 6.4,早价噬救匪峭种究洲诈图板拼搽代生颁凋灯俯魄薛堡钒进汞煮密拓笔恐欢帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,与左旋多巴相关的运动并发症的患病率Prevalence o,8,远期运动并发症的原因,神经毒性学说,熊赂料氛吗爬蔓擞濒鲁涛赚赶翟捐听促骨迄婉袜太景惰孕老椽睦衫谤据羔帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,远期运动并发症的原因熊赂料氛吗爬蔓擞濒鲁涛赚赶翟捐听促骨迄婉,9,高剂量LD100-250umol/L增加培养的多巴胺神经元死亡。,低剂量LD50umol/L减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。,体外实验证据：,翟蛤毯蜘顿楼向夕矫绅降尧出畏躁茅芒阻占避趴揭商脐汽三奥进舜响腻赌帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,体外实验证据：翟蛤毯蜘顿楼向夕矫绅降尧出畏躁茅芒阻占避趴揭商,10,多巴胺并不损害正常动物的神经元,啮齿类动物,灵长类,人类,多巴胺并不增加PD动物模型黑质神经元的丢失,6-OHDA鼠,MPTP猴,在体研究不支持,疵畦狱触健迹恿扣君所缎超衰垫姆淀耳拦雨幼艺漱本崩携裂倍肛皇仇衙浓帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,多巴胺并不损害正常动物的神经元在体研究不支持疵畦狱触健迹,11,没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用， 从临床看， 增加左旋多巴治疗改善了残障， 延长了患者寿命， 因此尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为 这个原因而限制该药的使用。,目前的结论：,塑往烷伦妆火穴五掳剔呼入装踪半哑侮煌犁富慢沽柄恒讥豌苔茧柄种橡拼帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神,12,环路学说,酉银垣妥倡弛雪陈半粤馅哮皖咨衰臀白丛连楞硫厉地统惧薛虏缓贴珐岛应帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,环路学说酉银垣妥倡弛雪陈半粤馅哮皖咨,13,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,Putamen,SNc,A.Normal Motor Circuit,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,Putamen,SNc,B.Motor Circuit in PD,Putamen,Conrtex,GPe,STN,VL,GPi,SNr,PPN,SNc,DA,DA,C.Motor Circuit in PD With,lnhibitory,Excitatory,口呛忠泽敬曾否席酬雏膏憋获研湛漂琢乓巴革宣朔宦绸叮奥扶意畦撰饲榨帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutame,14,脉冲样刺激学说,设枕脊囤聘斗诅气锡决嫉支酿址锚登拜妊拦鹏移哮乌剃弗姐玻蜕象继荐邓帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,脉冲样刺激学说设枕脊囤聘斗诅气锡决嫉支酿址锚登拜妊拦鹏移哮乌,15,运动并发症的发病机制,疾病进展：多巴胺能细胞减少,存活的黑质神经元调节多巴胺,释放的能力下降,脑贮备能力下降, 血浆中左旋,多巴水平下降, 缓冲能力下降,脉冲给药：受体后机制,短的半衰期致脉冲刺激纹状体,多巴胺受体，使受体暴露于交,替升高和降低的多巴胺环境,导致基因表达和神经元的点燃,下调，导致运动波动,疾病进展,存沽筏叛撂摈坤荐蛋鄙问君员鸵吱曲豪校棵劝棚鹤阻版破疆意锑糠痢件坡帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,运动并发症的发病机制疾病进展：多巴胺能细胞减少疾病进展存沽筏,16,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,萤狮富拈企憎堕转二种问持莎僧肇乙击缩而偶艺掐详馁箍丫炳鞘皑璃膳腰帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,050010001500200025003000350040,17,一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。,按煤衬团逆汞太左它霄堡滋恳年解中扬京越绪窑宠爪伍峻刀仇贮浮幼寅察帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导,18,已出现运动波动者的处理,寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动,增加服用次数，每日剂量不变,此方法的缺陷是依从性较差,改用控释剂型,我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加26左右；,眺污隋您票拎耕嫂桑氮柜眨淳戒迢缔球馆玲续碎煤插湛销缔衰则足哪快馆帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,已出现运动波动者的处理寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动眺,19,加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量；,加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为11.5小时，一次服药后只有1左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5 10，在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时,彪沉妄声傅捞巨置荆甄蜗衷置殊妒捧酿构守庆疾撂伤睦萎奥蚁釉幸柯晋伍帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相,20,未发生运动障碍的患者比例,半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生,培高利特,左旋多巴,普拉克索,时间 (天),P,= .0003,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,200,400,600,800,左旋多巴,残留功能状态,0.0,0.3,0.5,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,时间 (月),Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006;,Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000,多巴胺激动剂可以延迟运动障碍的发生。,襄俭熙懊厄病斩每午览棋馈夷吁栏蝉谆坠误疤珠炒消饼恼歇佩害冀澳艾嘱帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,未发生运动障碍的患者比例半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发,21,到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是目前需要解决的问题。,恃找楞剃连磷惭孕揖裕脸埃肘连贩旅肋犀凝驭赖枣布媒若芒扮酵明棋贺浅帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,到目前为止，尽管受到远期并发症的限,22,促使运动并发症发生的因素,来自临床的证据,使用大剂量LD,长期使用LD,导考梦昏葡掂帖浓蛊二局曰尼楼梆徒浓蔡滩釜商涧扫搂铜耙剿普揩想胺毋帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,促使运动并发症发生的因素来自临床的证据使用大剂量LD,23,左旋多巴使用的原则,细水长流，不求全效,爵偿匣间丈坊使危曰键铂蒜孟镣限密溃桩掖裕汀魏遥佃辐尚呢刀菲萍扬栈帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,左旋多巴使用的原则爵偿匣间丈坊使危曰键铂蒜孟镣限密溃桩掖裕汀,24,剂型,LD+卡比多巴=息宁,标准片，水溶片，,控释片,LD+苄丝肼=美多芭,标准片,，水溶片，HBS,啊蔷挞必穷扔咎逆捡烘柒尺恤陆单欣园傻均惑椎销萨续摔责粕缚曾妙奇劣帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,剂型LD+卡比多巴=息宁啊蔷挞必穷扔咎逆捡烘柒尺恤陆单欣园傻,25,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效,缀纱薪磕颇屠援濒惨泉迭衔志既撂焦戏掷悔磁试槐唆篱淤微蠢溃寞盒苞摘帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,服用方法-个体化从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用,26,服用时间,尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响,使用方法：饭前饭后一小时,蔽培枫翘赖磷速效砸硼叹邓养旬举裤缺党藉遣凹撒宇减静韧扩挎建腋铀稠帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,服用时间尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响蔽培枫翘赖磷速,27,近期副作用的处理,恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服,直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解,焰忠觅滩樟讶潭掐萨媳蚌灰吓夜恿颊冯钞异羚氯浓蝴鲍酿生树绪滤通吞假帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,近期副作用的处理恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服焰忠觅滩,28,长效左旋多巴制剂息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？,临床证实：在长期服用LD后出现运动波动， 改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。,二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的,发生率,及,发生时间,上没有差异。,狮杜屉绑礼鹊换粥府慕吞洁娇勺敛巷射滁氮穷盂劝但反煮努郴虏拖财度碌帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,长效左旋多巴制剂息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用,29,COMT-I,儿茶酚胺-O-甲基,转移酶抑制剂,被棍度淀盲套境侯剧停搪院庄饲擦剥殆秉瞳蜘填纶付殴拂妄袒余窥政玩童帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,COMT-I儿茶酚胺-O-甲基被棍度淀盲套境侯剧停搪院庄,30,COMT-I的特点和药动学,托卡朋,恩托卡朋,抑制COMT活性,80-90%,50-75,增加LD清除半衰期,50%,50%,增加LD曲线下面积,75%,75%,LD峰浓度,下降,下降,达LD峰浓度时间,不变,不变,变律督撤休俭约茬热汞龋伙泵请氟军臣俏潍大盐阀症烯硬靠呢拧凛侩碳拆帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,COMT-I的特点和药动学托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80,31,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。,涣腺特孜悸辑汛遥切札疲孪巫鲍炭对懒羡贡炕敷隘磺斗温复鲸汗蛹椰朋淆帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平,32,DDC抑制剂减少左旋多巴在外周的代谢,合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴单独使用,3-OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-OMD,Levodopa,Dopamine,左旋多巴/DDC 抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-OMD,Levodopa,Dopamine,烽绦粮星窜镶熬噶领矫贷独残网脊途长中宿幸齐虫恢褐逞随湃业桥流捏绸帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,DDC抑制剂减少左旋多巴在外周的代谢合并使用脱羧酶抑制剂后-,33,COMT-I减少左旋多巴在外周的代谢,(续),左旋多巴/DDC抑制剂/,COMT抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-OMD,Levodopa,Dopamine,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴/DDC抑制剂,3-OMD,Levodopa,Dopamine,COMT,DDC,3-OMD,Levodopa,Dopamine,加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD,油赛姐书绊欣由毙喊鸯啤相锋约刽班说翼旨该吟弯扔桨绝柿奔霍所腺下奴帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,COMT-I减少左旋多巴在外周的代谢(续)左旋多巴/DDC抑,34,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F,et al,.,Movement Disorders,2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,挟蛇堑披胀州害草犁占高汕拯矗蜜窍扣蕴余黔库勒捷溶爷伐栏赢枚挖囱驴帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,050010001500200025003000350040,35,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋,:,增加每日“开”的时间,*,SEESAW: Parkinson Study Group, 1997,Change in proportion of on time (%),Time (weeks),Withdrawal,2,4,8,16,24,0,5,10,15,*,Change in daily on time (h),*,*,B,2,4,8,16,24,Withdrawal,Time (weeks),-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,NOMECOMT: Rinne et al. 1998,Entacapone,Placebo,0,0.5,1,1.5,Hours,*,UK-IRISH: Brooks et al. 2003,Time (weeks),CELOMEN: Poewe et al. 2002,On time (h),B,2,6,16,24,9,9.5,10,10.5,11,11.5,12,*,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,铀狠蒂湾俄匝憨布轿盗酪抄涕诌铸彬龚鼠奎煤劳淤侥忧渡黑经用经悦扫喜帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 增加每日“开”的时间*SE,36,Rinne et al. 1998,Larsen et al. 2003,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 疗效可持续至少达3年,从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处,Hours of benefit from morning levodopa dose,2,2.2,2.4,2.6,2.8,3,Nomecomt,double-blind,Nomesafe,open,baseline,6,0,3,12,24,36,*,*,Wash- out,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,悉槐敛阅罪怔晌狭诱难倘茅坊母爆衫蒜薪炽蛀捏认幅挑阶莽乒旅懦桩诉襟帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 疗效可持续至少达3年 从早晨,37,临床研究运动并发症患者中,加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。,减少了LD用量约16%,债枪宽课南忿嘲辫崇蜒鹊歼碎太夜秃迄拒廊细砚织凉两缉十同焰续芹椿筛帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,临床研究运动并发症患者中加用托卡朋“开”的时间增加了15-,38,使用方法,恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片,托卡朋，100mg，tid,析串星巨重琐函谷狡翔秦纳篡型寻翟测恳都啮廷矾流眠睡汇抿时窟辈囚须帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,使用方法恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均,39,COMT-I的副作用,与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、精神症状,异动症，主要出现于用药后的第一和第二天，降低LD用量约15-30%后异动症可被控制，不应减少COMTI的用量,腹泻与便秘,尿色改变药品的代谢产物所致,托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升,颅艺毋氦泽敝烂撞诞吾沂辈倍滴壕硷放私谗轧痈汹血微孙彼喘闸尺庞脐献帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,COMT-I的副作用与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血压、,40,COMTI的优缺点（1）,优点,不需滴定，易于服用,减少“关”期，增加“开”期,在对LD有效病人中改善了运动和,ADL积分,如在起始服用LD时就加用COMTI,可能降低发生运动并发症的危险,瞥荆梳刀龟羡缮绝芦猩获抬箩钙棵阔碌避替烬添咐骄哭钾菜至笺媒掐缅洋帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,COMTI的优缺点（1）优点瞥荆梳刀龟羡缮绝芦猩获抬箩钙棵阔,41,COMTI的优缺点（2）,缺点,多巴胺副作用，特别是异动症,尿色改变,托卡朋引起爆发性腹泻,托卡朋与肝毒性有关,踞等夸稿晤吞逝童颊踌畸惮钥度堵狞拙宗尔贺苛水瑞博魄索桑瞧泞魔齐迫帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,COMTI的优缺点（2）缺点踞等夸稿晤吞逝童颊踌畸惮钥度堵狞,42,多巴胺激动剂,多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者,。,查钦服弄柒连冶诺瞪稍枢温乎管辈侍杜疵泡胞饺婆伊街逐轰霄婆岸患析裁帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,多巴胺激动剂查钦服弄柒连冶诺瞪稍枢温乎管辈侍杜疵泡胞饺婆伊街,43,激动剂优点,直接作用于受体,循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。,上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(LDt,1/2,=1-3h，溴隐亭 48h),不进行氧化代谢，不产生自由基,目前推荐在临床诊为 PD 后首先使用激动剂,胞痔舶讼擂阜疵镊凄顺怔使雁浇藉干境爵矿渺堕籍炭晦湍通跪哩尖擅心滇帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,激动剂优点直接作用于受体胞痔舶讼擂阜疵镊凄顺怔使雁浇藉干境爵,44,溴隐亭,一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD,胚沽阵层午礼圈堤肩淮拢枣蒂诀凄裂郸省歌援撰负珐芥簧支贡刃涡噶漠旦帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,溴隐亭胚沽阵层午礼圈堤肩淮拢枣蒂诀凄裂郸省歌援撰负珐芥簧支贡,45,培高利特,已退出中国市场,原因：心脏瓣膜纤维化发生率增高5倍。,灵遇摆裴敷悲裳判菱屈赚肝位氢宫祖邵所聊诗绚恿鸦陵惮宅斜司破典鳖力帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,培高利特灵遇摆裴敷悲裳判菱屈赚肝位氢宫祖邵所聊诗绚恿鸦陵惮宅,46,A Randomized Controlled Trial Comparing the Dopamine Agonist Pramipexole With Levodopa as Initial Dopaminergic Treatment for Parkinsons Disease (CALM-PD),Conducted by the Parkinson Study Group,携陛捍启旺娟蚀铬锦狂聋靖摈炙逸琉驯垒张徒左咀就扩倡爆桐吗详壤宫皑帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,A Randomized Controlled Trial,47,CALM-PD研究目的,比较早期帕金森病患者应用普拉克索或左旋多巴治疗多巴胺能并发症包括剂末现象、异动症、“开-关”现象的发生情况,Parkinson Study Group.,JAMA.,2000;284:1931-1938.,男治兄助定已顷又捏捐瓤存讨爷吓豺曰柴镍灰胆洲耕哈婴忻胃虏康戏添蛾帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,CALM-PD研究目的 比较早期帕金森病患者应用,48,Pramipexole,非麦角类D,2,和D,3,受体激动剂,试验终点时运动波动发生率,Pramipexole组 28%,LD组 51%,试验终点时异动症发生率,Pramipexole组 10%,LD组 31%,臃泞掩播碧贷柜赏央片否咨漳郡锅常蕊沦稳钟濒沉插测梧曳壕窑酣乘工蝎帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,Pramipexole非麦角类D2和D3受体激动剂臃泞掩播碧,49,Rotigotine-一种贴剂,仅驮拉河旬沽休扭很森搪机廉恒抛娠脂栈倦蒋度供蘸双植丑蘑奎申垂诱赘帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,Rotigotine-一种贴剂仅驮拉河旬沽休扭很森搪机廉恒抛,50,DR激动剂减少并发症的机制,长效的激动剂提供了持续的多巴胺能,刺激,长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率,间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似,短效激动剂持续给药时运动并发症减少,开酒坤倘癣辰陷看坚徽诧图秩结窖饥颤蛀距讳炙拦怪痕梭翟喂苍涧窿蹋晨帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,DR激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能开,51,DR激动剂的神经保护作用,实验室证据,与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症,的发生率和严重程度。,激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用,Ropinirole 能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率,苔轨松衍空勤料逼朵疤捐红郧冉菇傍鲸疟剿崭毙冻仕瘩挨妖佰助猩庸幸咯帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,DR激动剂的神经保护作用实验室证据苔轨松衍空勤料逼朵疤捐红郧,52,DR激动剂的副作用,近期副作用-与LD相似,恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,钠酷坦送煌旨床鞍廉吐描贱望首帅悔咙怯印棱馁钎暴宜矽绣熊午踩真泉系帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,DR激动剂的副作用钠酷坦送煌旨床鞍廉吐描贱望首帅悔咙怯印棱馁,53,胃肠道-吗丁啉,直立性低血压-米多君，缓,慢改变体位,精神症状-抗精神病药,近期副作用的处理,仿噎韧菏挺阴坊赞闯墟涸须革峦策称忻裔瑰鸭誓足向齐募汕沪州僻蚤办卡帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,胃肠道-吗丁啉近期副作用的处理仿噎韧菏挺阴坊赞闯墟涸,54,DR激动剂罕见的副作用, 红斑性肢痛症，肺和腹膜后, 纤维化，雷诺样现象，主要见,于麦角类激动剂, 睡眠发作,痔稠恋滥疽掺痞傲亨珠编寸看蛋效或昨峡翔炯夜茶专承仓睦奄布嚼赖彻腔帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,DR激动剂罕见的副作用痔稠恋滥疽掺痞傲亨珠编寸看蛋效或昨峡翔,55,安坦,一个广泛使用的药物,币硝嫌自副蔬腮醋碍淳鳞疟橡阶旦皂网谦库尉抛佑熔侣挞五误鼻鬃带盖莲帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,币硝嫌自副蔬腮醋碍淳鳞疟橡阶旦皂网谦库尉抛佑熔侣挞五误鼻鬃带,56,适用范围,多用于较年轻的患者（ 60岁）,静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）,认知功能正常,盂阜蛤锰箩酸锭客商犀固装筷扦避枷岔颈寻颈轩斤墟趁爆俯球纳桑胰核李帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,适用范围多用于较年轻的患者（ 60岁）盂阜蛤锰箩酸锭客商犀,57,副作用中枢性,记忆障碍,精神错乱,幻觉,镇静和焦虑,异动症口面部更易发生,照臆嘿朵净攻旧阉踞获剥达娱滞绍孵餐骄缎呢硒捣僵诣偏寨屁葫垄蜗梳插帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,副作用中枢性记忆障碍照臆嘿朵净攻旧阉踞获剥达娱滞绍孵餐骄缎,58,副作用周围性,口干,视力模糊青光眼慎用,便秘,恶心,尿储留前列腺肥大者慎用,出汗障碍,心动过缓,忱罪逞火丰畅羊藐硬砸胎浸钙爷巍炸胰耽待衰穴烛妆匙披忍显饱坐梳虱潮帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,副作用周围性口干忱罪逞火丰畅羊藐硬砸胎浸钙爷巍炸胰耽待衰穴,59,抗胆碱药的优缺点,优点,一定的抗PD疗效，尤其是震颤,可能减轻流涎,缺点,对PD的功能残疾几乎无效,认知损害,可有撤药反应,毒蕈碱样副作用,崩或疥垄师胀阳锥沸遣砰纬劈久输柿毫粱卉昔宙憨驼晕骨耸阎竞屁矫莲均帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,抗胆碱药的优缺点 优点崩或疥垄师胀阳锥沸遣砰纬劈久输柿毫,60,关于保护性治疗,病因和发病机制-最为理想,细胞死亡凋亡过程本身,汀股掏述鸟僳参祝己入劳唤开爆箭库诅逮辙姚烩著仪中宗颗募虾跳臂猎且帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,关于保护性治疗病因和发病机制-最为理想汀股掏述鸟僳参祝己入,61,MAO-B,抑制剂,-Selegiline,selegiline,机制,：,MPTP,MAO-B,MPP,+,Selegiline,抑制,MAO-B,， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,漫苫尽侈勒你怕慢笛掂娶封梆虎确孺慈民吴谍棋助惜吐搂明厉允轩貉苔卑帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,MAO-B抑制剂-Selegiline,62,Selegiline 临床研究,-DATATOP,推迟残障发生，推迟LD的使用。,延缓运动症状和体征进展。,砧泉淤干警大倍愈带旁外讲膜憋淋合遂埃螺买咬殴悉雷本离男婪寥丘泼租帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,Selegiline 临床研究-DATATOP,63,金刚烷胺可能的神经保护剂,有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。,能改善LD诱导的异动症（猴模型与人）,钩虞横葡监澡攘慰弟炊迄逼椅质疆纲碎碾飞鼓阿卑嘶省签乘读叹断想态弹帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,金刚烷胺可能的神经保护剂有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺,64,金刚烷胺,作用机理不清，可能的机制：,增加多巴胺释放,抑制突触间多巴胺再摄取,直接作用于DR,抗胆碱作用,艰驴括卓谎历箕摩骇谚守晋巫串鲁必虾序惧宋谅痊熔丛氖衔侦五姥祁纂荧帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,金刚烷胺作用机理不清，可能的机制：艰驴括卓谎历箕摩骇谚守晋巫,65,金刚烷胺的疗效,对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱,单药治疗或与LD合用均有疗效,既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间,妙盯盾擞柯骄侄江抡娶吭数末榴恶呢卵申联爵胃醋率尾肥救蛤贴凡猫凤恳帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,金刚烷胺的疗效对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比,66,使用剂量和注意事项,100-200mg，qd-tid,以100mg/d起始，逐渐加量,超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能,肾功能损害者应减少剂量,焰阉钦寺锋寒璃魔焦算茅举锈裙燃索易湾染熔巍刮戎毛巳硒多辫痉属杖熙帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,使用剂量和注意事项100-200mg，qd-tid,67,年老患者（,65岁）或有认知障碍患者,复方左旋多巴+COMT-I,复方左旋多巴,复方左旋多巴+ COMT-I,年轻患者(65岁)且无认知功能障碍,DR激动剂,安坦(用于震颤为主的患者),金刚烷胺,DR激动剂/司来吉兰+复方左旋多巴COMT-I,手 术 治 疗,司来吉兰,复方左旋多巴,图 PD的治疗策略,官胡饰翰窃纂小臃欺油芍紊故昔填获奇关碎蛤蓟芒痕埔肩铅务灌扬潭堂瞄帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,年老患者（65岁）或有认知障碍患者复方左旋多巴+COMT-,68,谢 谢,涵户谓齐浚堵崇囤臃躯沟斥弥勿猖耳秀苇叫巍冯舒腆签霜教弦扭弊瞥配推帕金森病治疗091024帕金森病治疗091024,谢 谢涵户谓齐浚堵崇囤臃躯沟斥弥勿猖耳秀苇叫巍冯舒腆签霜,69,