口服固体制剂变更管理和稳定性研究ppt课件

Klicken Sie,um das Titelformat zu bearbeiten,Klicken Sie,um die Formate des Vorlagentextes zu bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,变更管理和稳定性研究,拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽,变更管理和稳定性研究 拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽,产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准,应满足所有的法规,针对药品相关正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与,药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，,所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：,并且，变更管理系统应确保产品的性质保持不变,。,变更管理,目的,2,产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准 应满足所有的法规,上市,新产品,新的包装规格,新规格（含量）,撤销,产品,特定的包装规格,特定的规格（含量）,其它,变更所涉及到的范围,3,上市新产品撤销产品其它 变更所涉及到的范围 3,其它,产品外观,产品的成份组成/质量标准/有效期,产品的生产工艺和生产过程,取样、分析检测方法/放行程序,初级包装材料,成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更,包装材料设计样稿和内容的变更,其它在政府注册、备案的技术文件的变更,技术变更,4,其它产品外观产品的成份组成/质量标准/有效期产品的生产工艺和,变更管理协调员,变更后续行动的执行,行动列表上变更行动的执行人,变更行动的执行人,申请者,变更的发起,变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪,变更行动的反馈,变更可能涉及到的部门,公司中各个部门,变更执行过程中各部门的职责,5,变更管理协调员变更后续行动的执行行动列表上变更行动的执行人变,提交变更申请,给出变更申请编号,发放变更申请表给相关部门,相关部门给出各部门的反馈信息,变更申请是否批准,准备变更行动列表,行动的落实,变更的完成,变更全过程的批准,变更全过程完成的反馈,变更执行情况的跟踪,变更程序的流程,6,提交变更申请给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门相关部门,将变更申请表提交给变更管理协调员,申请者,发放变更申请编号,变更管理协调员,发放变更申请表给相关部门,变更管理协调员,将信息反馈给变更管理协调员,与变更有关的部门,给出是否同意的答复+列出相关行动,与变更有关的部门,提出变更申请,申请者,发放：获得批准的变更申请+行动列表,变更管理协调员,基本信息,+,批准,+,行动列表,变更管理协调员,执行变更,相关部门,根据行动列表跟踪变更执行情况,变更管理协调员,变更行动完成,通知相关部门行动已经完成,变更管理协调员,最终批准,QA,经理,变更生效的反馈,相关部门,批准,是,不批准,否,变更程序管理流程图,7,将变更申请表提交给变更管理协调员发放变更申请编号发放变更申请,实现变更所需考虑的相关行动：,验证,稳定性研究,修改,SOP,或相关文件,员工培训等,举例：,对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：,1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等,变更批准前的行动,8,实现变更所需考虑的相关行动：举例：变更批准前的行动 8,职责：,范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变,变更的发起,工程部及,机器、技术设备和建筑物的使用部门,变更执行,工程部,变更可能涉及到的部门,使用部门，工程部，质量部和其它相关部门,任务或措施：,再确认,再验证,校准,风险评估,技术变更,9,职责：范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变 变更的发起,2007-2008,年变更回顾,10,2007-2008年变更回顾10,依据：,中国药典附录：原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,SFDA,：已上市化学药品变更研究的技术指导原则,欧盟,:I,、,II,类变化的资料规定,1084/2003,及,1085/2003,FDA,：变更备案的管理规定,21CFR 314.70,ICH:a),新的原料药、制剂的稳定性试验；,b),稳定性试验：新药物制剂的要求,稳定性研究,11,依据：稳定性研究11,目的：,在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,稳定性研究,12,目的：稳定性研究12,术语：,承诺批：在注册申请时，承诺在获得批准后，开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模的批次。,气候带：根据常规的年度气候状况,ICH,将全球划分为,4,个区。在中国上市的产品采用气候带,II,做为标准条件。,稳定性：,当在上市包装的条件下贮存，在整个药品的有效期内，药物的特性和,/,或性能始终在生产者规定的限度内。,稳定性研究,13,术语：稳定性研究13,国际气候带：,气候带温度（,o,C,）,相对湿度（,%,）,I,温带,2140,II,地中海气候、亚热带,2560,III,干热带,3035,IVa,湿热带,3065,IVb,极湿热带,3075,稳定性研究,14,稳定性研究14,稳定性试验类型：,加速试验,影响因素试验,长期试验,中间试验,进行中稳定性试验,(,跟踪稳定性试验,),稳定性研究,15,稳定性试验类型：稳定性研究15,加速试验：,在夸张的条件下，引发药物的化学降解或物理变化加速进行。从这些研究中所得的数据，可用以研究药物的降解途径，推断有效期和评估产品在短期偏离标签贮存条件时的影响。,研究结果应和有效期的质量标准比较,。,试验条件：,包装：市售包装,贮存条件：,40,o,C,2,o,C,75,5,试验点：至少,3,个试验点,1,，,2,，,3,，,6,个月（用于官方注册）,0,，,3,，,6,（用于变更后的内部决定）,稳定性研究,16,加速试验：稳定性研究16,影响因素试验：,在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。,仅用于对结果的评估,。,试验条件,：,高温：,60,o,C,高湿：,25,o,C,，,90,5,强光照射：,4500lx,500lx,稳定性研究,17,影响因素试验：稳定性研究17,长期试验：,在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供数据。,研究结果应和有效期的质量标准比较,。,试验条件：,包装：市售包装,贮存条件：,25,o,C,2,o,C,60,5,试验点：,0,，,3,，,6,，,9,，,12,，,18,，,24,，,36,，,48,，,60,个月,稳定性研究,18,长期试验：稳定性研究18,中间试验：,在偏离预期贮存条件,/,标签贮存条件，但又比加速试验宽松的条件下进行的。（在加速试验条件下，,6,个月内样品不符合制订的质量标准）。,试验条件,：,包装：市售包装,贮存条件：,30,o,C,2,o,C,65,5,试验点：至少,4,个试验点,0,，,1,，,2,，,3,，,6,个月,稳定性研究,19,中间试验：稳定性研究19,进行中稳定性试验,(,跟踪稳定性试验）：,在药品上市后，应对药品的稳定性按照持续性的程序进行监控，以确认是否有任何稳定性的问题。,研究结果应和有效期的质量标准比较,。,试验条件：,包装：市售包装,贮存条件：,25,o,C,2,o,C,60,5,试验点：,0,，,12,，,24,，,36,，,60,个月（但至少有,4,个试验点，包括,0,点）,稳定性研究,20,进行中稳定性试验(跟踪稳定性试验）：稳定性研究20,加速稳定性研究(,accelerated stability study,AS),贮存条件,在中国常规贮存条件为,:,40C,2C,75%RH,5%RH,当6个月的稳定性试验结果超过有效期质量标准的规定，则应在中间条件下进一步做加速,稳定性试验（中间试验）,:,30C,2C,65%RH,5%RH,批的选择,当产品批准文号为试生产，则大批量生产的前3批必须做加速稳定性试验。,用于在中国,SFDA,注册的，试生产的前3批（小批量）必须做加速稳定性试验。,批量规定见中国药典（,2005,版,),附录,XIX C,。,新产品上市：当北京工厂的生产设备不同于总部或拜耳集团其它生产厂家，则新产品的加速稳定性试验必须在被准予上市销售之前完成。,偏差批,变更批,21,加速稳定性研究(accelerated stability,长期试验（,long term stability,LTS),批的选择,在中国注册的新产品 前3个试验批（小批量），仅用于注册目的。批量规定见中国药典（,2005,版,),附录,XIX C,。,变更要求,贮存条件,由于中国被定义为气候区,II，,因此贮存条件为,25C,2C,60%RH,5%RH,如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准,贮存条件。,22,长期试验（long term stability,LTS,承诺批稳定性研究,批的选择,新产品在市场的投放 大批量生产的前3批，可在获得产品批准文号前开始，也可在其后开始。,工艺验证（销售规模）的典型批或头,3,个销售批。,贮存条件,由于中国被定义为气候区,II，,因此贮存条件为,25C,2C,60%RH,5%RH,如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件,。,23,承诺批稳定性研究批的选择贮存条件 23,进行中稳定性试验(,on-going stability,OGS),批的选择,单一规格产品,-,每年一批,；,如果批次100，则每年两批,-,发生变更或差异时,多规格，且贮存条件相同的产品,-,每个规格至少一批,-,如果已有稳定性数据的支持（没有显著变更），那么可每年轮换一个规格来做。,产品变更批,同一年的额外批（如：有偏差批、验证批、变更批）可以替代“正常”的进行中稳定性试验。如果发生替代，必须要保证此批对于该产品的生产具有代表性。,特殊批：为了调查和监控特殊批（如：返工批、再加工批）产品偏差的影响，若 不能排除对产品稳定性的影响，其产品必须要执行进行中稳定性研究,贮存条件,由于中国被定义为气候区,II，,因此贮存条件为,:,25C,2C,60%RH,5%RH,如果产品在其它国家上市销售，那么应按照那个国家的气候区制定标准贮存条件。,24,进行中稳定性试验(on-going stability,发生变更时的稳定性研究（1）,变更内容,AS OGSLTS,部分或全部 生产工艺地点的变更：,相同设备（相同型号，功能和供应商）无无无,部分或全部 生产工艺地点的变更：,不同设备（不同设计及操作原则）,（,1,3,）,1,无,1,3,生产规模（因子,2,）（,1,3,）,1,无,3,生产规模（因子,2),无,1,无,制剂过程关键参数的变更 （,1,3,）,1,无,1,3,制剂过程重大变更 （,1,3,）,1,无,3,（如：变更制粒方法）,主药,/,辅料比例的变更,3,无,3,新规格,3,无,3,变更辅料种类,2,1,无,2,25,发生变更时的稳定性研究（1）变更内容 AS O,发生变更时的稳定性研究（,2,）,变更内容,AS OGSLTS,辅料种类重大变化,(,如：半固体添加了新的渗透促进剂）（,1,3,）,1,无,3,辅料用量变更 （,1,3,）,1,无,1,3,变更辅料来源 （,1,2,）,1,无,1,2,（如：从动物源变为植物源）,延长有效期无无,3,变更直接接触药品的包装材料,3,11,无,的供应商,变更直接接触药品的包装材料（,1,3,）,1,无,1,3,(,变更塑料复合硬片）,变更直接接触药品的包装材料,3,1,无,3,（固体制剂瓶装改为泡罩装）,26,发生变更时的稳定性研究（2）变更内容 AS O,发生变更时的稳定性研究（,3,）,变更内容,AS OGSLTS,变更固体制剂包装系统中（,1,3,）,1,无,1,3,干燥剂的组成、比例,变更