研究生-多基因遗传病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,多基因遗传病,一些常见的先天畸形和常见而病因复杂的疾病，其发病率一般都超过,1/1000,，,疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向,，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循,1/2,或,1/4,的规律，,大约仅,1%-10%,，表明这些疾病有多基因遗传基础，故称为,多基因病（,polygenic disease,）,。正因为它们的遗传基础很复杂，属于,复杂遗传病（,complex genetic disease,）。,受,2,对以上,基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上,受环境影响,。,1多基因遗传病 一些常见的先天畸形和常见而病因复,2,例如：某些常见的多基因遗传病,人类的原发性高血压,糖尿病,冠状动脉病,精神分裂症,哮喘,某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）,目前已发现的多基因遗传病有,100,多种。,2例如：某些常见的多基因遗传病人类的原发性高血压目前已发现的,3,一、易感性、易患性与阈值,1.,易感性,在多基因遗传病中，每个基因座对表型的影响相对较小，称为,微效基因,（,minor gene,），不同基因位点上的基因，以累加方式协同作用，形成一个明显的表型效应，称为,累加效应,。,在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，,这种,由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性。,3一、易感性、易患性与阈值 1.易感性,4,2.,易患性与发病阈值,多基因遗传病中，由于,遗传基础和环境因素,的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，,称为易患性（,liability,）,。,易患性的变异在群体中,呈正态分布,，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。,42.易患性与发病阈值 多基因遗传病中，由于遗传基础和,5,发病阈值,当一个个体的,易患性,达到一定,限度,，这个个体就要患病，这个限度即,阈值（,threshold,）,。,因此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者（见图）。,5 发病阈值 当一个个体,6,群体中易患性变异与阈值,大部分为正常个体，小部分为患者,6 群体中易患性变异与阈值大部分为正常个体，小部分为,7,3.,易患性变异与群体发病率,虽然就一个个体来说，易患性难以测定，只能依其婚后所生子女病情况作出估计，但一个群体的易患性则可由该群体的发病率作出估计。,73.易患性变异与群体发病率 虽然就一个个体来,8,其估量的尺度,以正态分布的标准差为单位，以平均值为,0,。,8其估量的尺度,以正态分布的标准差为单位，以平均值为0。,9,其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为,0,。,1,个,曲线内总面积为,68%,，以外的面积的占,32%,，两边各占,16%,。,2,个,，曲线内总面积为,95.4%,，以外的面积的占,4.6%,，两边各占,2.3%,；,3,个,，曲线内总面积为,99.74%,以外的面积的占,0.26%,，两边各占,0.13%,。,9 其估量的尺度以正态分布的标准差为单位，以平均值为,10,图 表示易患性阈值和平均值距离与 发病率的关系,10图 表示易患性阈值和平均值距离与,11,多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。,反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。,因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。,11 多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性,12,二、遗传率,遗传率（或遗传度，,heritability,）,是指在多基因遗传病中，,易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，,其中,遗传基础所起作用的大小,称为遗传率,。,遗传率一般用百分率（,%,）来表示。,12 二、遗传率,13,一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是,100%,，当然这种情况很少见。,在多基因病中，遗传率可高达,70%-80%,，,这表明其遗传基础起着重要作用，而环境因素的影响较小；,遗传率为,30%,40%,或更低，表明环境因素在决定发病上更为重要，遗传因素的作用不显著。,13一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%，,14,疾病名称 环境因素 遗传率,所起作用,支气管哮喘,较小,80%,神经分裂症,高血压,中等,60%,冠心病,消化性溃疡,较大,40%,14疾病名称 环境因素 遗传率,15,三、多基因遗传病的特点,1,家族聚集倾向，,但不符合孟德尔式遗传，是,基因与环境,相互作用的结果。这类疾病通常在一般人群的发病率约,1,1%,，而患者的一级亲属发病率可达,1%,10%,。,如：原发性高血压，,2,型糖尿病,15 三、多基因遗传病的特点 1家族聚集倾向，但不符合孟德,16,2,亲缘关系的远近与发病率有关，,随亲属级别的降低，,患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显。,162亲缘关系的远近与发病率有关，随亲属级别的降低，患者亲,17,3,近亲婚配,的发病率明显高于随机婚配,近亲婚配时，子女患病风险增高。,但不如常染色体隐性遗传显著，这可能与多因子的积累效应有关。,17 3近亲婚配的发病率明显高于随机婚配近亲婚配时，子女患,18,.,发病率有种族差异,疾病名称 群体发病率,中国人 美国人,脊柱裂,0.003 0.0025,无脑儿,0.005 0.002,唇,/,腭裂,0.0017 0.001,先天性畸形足,0.008 0.015,先天性髋关节脱臼,0.015 0.007,18.发病率有种族差异 疾病名称,19,四、多基因病复发风险估计,1,患者一级亲属再发风险与群体发病率关系,在相当多的多基因病中，其,群体发病率为（,0.1%-1%,），遗传率为,70,80,。,患者的一级亲属的发病率（,f,）近似于群体发病的平方根，即,f=P,。这就是,Edward,公式。,例如,我国唇裂在人群中的发病率为,0.17%,，遗传率为,76%,，患者一级亲属的发病率,f=0.17%4%,。,19 四、多基因病复发风险估计 1患者一级亲属再发风险与群,20,如果群体发病率过高或过低,（,0.1%,或,1%,）,，则上述,Edward,公式不适用。,要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。,如原发性高血压的,群体发病率约为,6%,，遗传率为,62%,，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为,16%,。,20 如果群体发病率过高或过低（0.1%,21,横坐标,为群体发病率,斜线,为遗传率,纵坐标,为一级亲属发病率,原发性高血压的,群体发病率约为,6%,，遗传率为,62%,，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为,16%,。,21横坐标为群体发病率原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传,22,2,家庭中患病人数越多，发病风险越高,一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。,例如,一对夫妇已有一个唇裂患儿，再次生育的再发风险为,4%,，,若又生出一个这样患者，则表明夫妇二人都带有较多的易患基因，虽然他们本人未发病，但其易患性极为接近阈值，这就是基因效应所致，,再次生育的再发风险将增加,2-3,倍,即近于,10%,。,222家庭中患病人数越多，发病风险越高一个家庭中患病人数越,23,精神分裂症,子代复发风险,双亲,子代风险（,%,）,父母均正常,0.5,父为患者,43.5,母为患者,56.2,双亲均为患者,67.3,23精神分裂症双亲子代风险（%）父母均正常 0.5,24,3,病情严重程度与再发风险,多基因病中基因的累加效应还表现在病情的程度上。因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。,243病情严重程度与再发风险,25,例 如,只有一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为,2.46%,；,若一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为,4.21%,；,而两侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达,5.74%,。,25 例 如只有一侧唇裂的患者，其同胞的,26,唇裂合,并腭裂,的患者,26唇裂合,27,性别与再发风险,当一种多基因遗传病的群体发病率有,性别差异,时,表明不同性别的,易患性阈值不同,27性别与再发风险当一种多基因遗传病的群体发病率有性别差,28,群体发病率高的性别阈值,低,，其后代发病风险,低,。,群体发病率低的性别阈值,高,，其后代发病风险,高,。,如,:,先天性幽门狭窄患者,男性发病率是女性的,5,倍（男,0.5%,，女,0.1%,）。如为男性患者，儿子发病风险为,5.5%,，女儿发病风险为,1.4%,；相反，如为女性患者，她儿子的发病风险为,20%,，女儿风险为,7%,。,28群体发病率高的性别阈值低，其后代发病风险低。群体发,