肥厚型心肌病现代诊断治疗展望教学课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肥厚型心肌病现代诊断治疗展望,惠汝太，加拿大临床科学博士,中国医学科学院/北京协和医学院阜外医院,心内科教授，高血压中心主任,遗传学教授，中-德分子医学室主任,教育部心血管基因与临床重点室主任,科技部/国家外专局国际合作基地主任,20191年7月，天津,性别,男性(例),女性（例）,左室流出道压差（mmHg）,患病率(%),IVSD,13mm,73,85,4.12,2.77,4.9%,IVSD,15mm,9,17,3.60,2.22,0.8,%,4/500,IVSD13,且LVPWD,7,3,4.04,1.40,0.3%,IVSD13,或LVPWD,74,89,4.06,2.80,5%,IVSD,(包括高血压),385,383,4.75,3.21,-,IVSD,（包括高血压）,135,100,5.03,3.66,-,排除标准:高血压患者；LVEDD55mm，女性50mm,入选标准：室间隔厚度（IVSD）大于或等于13mm为心室肥厚的超声,标准。LVPWD为左室后壁厚度,。,一，,肥厚型心肌病-不少：黑龙江北大荒患病率,4/500:,2009年8月28日-9,月27日共调查3234人，,中国400万,二，肥厚型心肌病不是不治之症,11-明确；11-个别报告，,共31个，解释70%HCM,2019年,三，肥厚型心肌病的病因：异质性,西方人,中国人,cTnT 突变,15%1%,恶性突变-种族差异,西方人 中国人,-MHC R403Q R663C,R453C Q734P,R719W R719Q,R723G E930K,cTnT R92Q R130C,R92W,我们克隆的肥厚型心肌病致病新的致病基因,影响因子,12.303,*,Correspondence:huirutaigmail(R.H.),yuxinfbcm.edu(Y.F.),美国人类遗传学杂志2019年10月21号,惠汝太课题组,遗传病因,1）筛查8-10个基因的突变，50%的HCM可以找到基因突变，,严格、认真筛查，找到基因突变的比率达到70%,2）目前报告突变位点1000个左右；外显率（50%-95%）与年,龄相关,3）2-5%的患者存在复合突变。两个拷贝均有同样突变-纯合子，含有两个不同的突变位点-杂合子，这种患者发病早，病情严重,4）年死亡率1%,四，肥厚型心肌病诊断,1，症状、体征：不敏感，不特异,2，心电图：早，敏感（特别有家族史），不特异,3，超声心动图：最便宜，经济-效价比最好的方法,4，磁共振：局部肥厚，纤维化，乳头肌肥厚,5，基因诊断：金标准,胸疼鉴别：1）CTA,2）冠造,超声虽然仍是目前较早，较敏感，最简便，最经,济的诊断手段，但是漏诊率35%！漏诊的原因：,1，仅携带突变基因，没有临床症状,2，局部肥厚,新的敏感诊断方法：,1，基因：优点：产前，症状前，指导选择性生育；,缺点：外显率不同（有突变不一定发病）,2，磁共振：局部肥厚，总重量，纤维化瘢痕,3，磁共振波谱：能量代谢,4，埋藏式心律失常监测（1-3年）：发现严重心律失,常,focal area of hypertrophy sharply confined to the basal anterior septum(arrows),左室心尖部肥厚超声易漏诊；,A.,超声标准不够HCM的诊断.,B.,同一患者进行CMR 检查，清楚的显示左室心尖部肥厚，诊断为心尖部肥厚型心肌病。,C.D.,同一患者，静脉钆延迟成像显示：室壁瘤、心肌纤维化，延伸至室间隔(thick arrows).,C,心尖室壁瘤内血栓(thin arrow),C,D,右心室厚度增加,右室上段 肥厚(,thick arrow,)与下端极端肥厚(,thin arrow,),RV,IVS,LV,心室中部水平舒张期MRI：,乳头肌,肥厚,，乳头肌重量增加,LV,IVS,RV,乳头肌肥厚,1）节段左室肥厚，超声不易发现。6超声“正常”的,HCM，CMR可诊断出。,2）心尖部室壁瘤（患病率2，有疤，年心血管事件8,；猝死，持续室速）,3）孤立HCM，仅表现右室游离壁肥厚（正常人右室壁厚,4mm左右，HCM患者6mm）,4）心肌瘢痕，纤维化,小结：MRI（CMR）,Contrast enhanced，CMR用钆：,HCM诊断,五，功能判断：肥厚型心肌病发病机制,1.“毒肽学说”，突变基因指导合成“毒肽”，干扰正常肌,小节蛋白功能；,2.单倍体功能不足（Haploinsufficient）学说，单个功能,正常基因不足一产生足量功能正常的肌小节蛋白量；,3.心肌能量障碍（磁共振磷谱，峰氧耗量小于预计氧耗的,75%）,利用磁共振现象和化学位移作用，系列分析特定原子核及,其化合物的定量方法。,磷谱主要反映人体组织细胞的能量代谢改变，磷化物的浓,度与能量代谢密切相关，测定磷代谢产物的相对浓度和分,布可确定细胞的能量状态。,心肌的主要功能就是将其蕴藏的化学能连续不断地转变为,心脏舒缩的机械能。,利用31-P MRSI检测心脏代谢。,心肌代谢：心脏磁共振31-磷波谱成像,（,31-P-MRSI,）,Phosphorus-31 nuclear,magnetic resonance,(31-P-NMR),N Engl J Med 2000;342:829-835,握拳运动引起磷酸化肌酐（PCr）/ATP 比率升高：提示缺血,哌克昔林（,perhexiline，冠心宁，心舒宁）100 mg bid,症状性肥厚型心肌病：校正能量缺乏、改善运动量,（,Circulation 2019，122:1562-1569,）,六，肥厚型心肌病心肌桥是猝死危险因素,心肌血流灌注障碍：,是左心室重塑与心血管死亡的独立预测指标。应激性冠脉血流灌注低（冠脉储备功能的评估方法：SPECT，PET，心核磁），潘生丁负荷引起冠脉血流障碍的HCM患者，死亡率高。,七，肥厚型心肌病的治疗,1.ICD（防止心律失常-室速、室颤引起的猝死）。,2.DDD（仅个案报告，基本不再装），晚期心衰心脏收缩不,同步，可装起搏器。,药物治疗,（一）降左心室流出道压力差：,1.-阻滞剂：心率控制在60/分，对运动诱发的压力,差疗效好，静态压力差，疗效差。,2.或二异丙吡胺控释片250 mg 或 300 mg Bid,3.或异搏定240-300mg/天，,4.最强的降低左室流出道压力差：-阻滞剂+二异丙,吡胺,（二）抑制纤维化：,1.ARB：ACEI（非梗阻型）,2.辛伐他汀,3.安体舒通,（三）非梗阻患者控制症状：最好选择异搏定,二异丙吡胺,适用于有严重症状的梗阻型的肥厚型心肌病,是缓解左室流出道梗阻最有效的单药,开始200-400mg/天（控释，200mg），最大每日600mg,有效降低压差，增加运动量,常与-阻滞剂合用,二异丙吡胺,丙吡胺副作用：,迷走张力高：口干，加重前列腺肥大,禁忌：a.前列腺肥大,b.心脏收缩功能差：心衰,c.禁与其他抗心律失常药（如可达龙）合用,d.抗生素：与大环内酯类相互作用，需要抗生素则,换其他抗生素,对心律失常：无不利影响,排泄：肾；肾衰减量,二异丙吡胺临床应用,118例，随访4.2年，对照381例（6.4年）,对照 二异丙,总死亡率 3.8%2.8%,猝死 1.7%1.0%,心脏死亡 2.8%1.4%,结论：两组无统计学意义，但是资料显示：安全,（四）紧急降低左室流出道压差,倍他乐克15mg iv（无禁忌症）,再给二异丙吡胺 250mg 口服,上述处理2.5小时后，再做超声观察左室流出道压力差,二异丙吡胺有禁忌，改缓释异搏定240-360mg/天,潜在的新治疗方法,1.与对照组比较，肥厚型心肌病患者血清醛固酮4倍升高,血清醛固酮新的biomarker？），同时血清胶原分解代,谢产物增高，舒张功能障碍，给予,安体舒通或依普利酮,治疗。动物实验效果OK，但目前没有临床循证证据。,2.,ARB：,坎地沙坦用于非梗阻型肥厚型心肌病，减少LVH，,改善运动耐量。,3.,合心爽,4.,他汀类,5.,阻断BMP（骨形蛋白）/TGF-信号通路,6.哌克昔林：能量代谢缺乏,7.基因突变如何引起肥厚型心肌病，基因突变引起怎样,的细胞与分子应答？基因特异的治疗？,基因沉默(gene silencing),在不损伤本身DNA的情况下，使基因不表达或低表达。,选择性沉默突变等位基因，而不影响野生型等位基因表达，阻止突变基因表达或校正突变基因，可能是一种理想的治疗选择。,基因沉默发生在两个水平：,（1）转录水平的基因沉默：表观修饰，DNA甲基化、异染色质化以及位置效应等。,（2）转录后基因沉默，即在基因转录后的水平上通过对靶标RNA进行特异性抑制而使基因失活，包括：,反义RNA、共抑制(co-suppression)、基因压抑(quelling)、RNA干扰(RNAi)和微小RNA(miRNA)介导的翻译抑制等。,微小RNA技术,小发卡或短发卡RNA,（a small hairpin RNA or short hairpin RNA,shRNA）：,是一段具有紧密发卡环的RNA序列，常被用于RNA干扰，沉默靶基因的表达。,siRNA：小或短的干扰RNA,（small/short interfering RNA,siRNA）,是一类20-25个核苷酸长度的双链RNA分子，其主要在RNAi通路中起作用，干扰特异基因的表达。,微小-RNA技术的问世，使我们看到了实现这一理想的曙光，从理论上，利用人工合成的siRNA（小或短干扰RNA）/shRNA（,小发卡或短发卡RNA），可以阻遏基因表达。,微小RNA技术的2个障碍,1.目前还不能够保证沉默突变等位基因的同时，不影响,野生型等位基因。,2.如何把人工合成的siRNA准确的释放到心脏；维持体内,siRNA持续、长期释放、长期沉默突变等位基因的问题,也没有解决。,RNA催化技术,鉴于RNA既可作为信息载体，又具有催化功能，换句话说就是既有DNA样作用，又可以发挥蛋白质功能。,催化RNA技术：以突变mRNA为靶，选择性的瞄准突变等位基因，使突变基因功能缺失。,RNA催化技术-,锌指结构,锌指结构是由4个氨基酸残基与1个锌离子结合形成稳定的空间结构，由于形成的结构状似手指，故称锌指结构。,是,蛋白质与DNA双螺旋结构结合的一种形式,锌指结构再通过,蛋白质,中的螺旋,与DNA双螺旋,结构上较深的螺旋形凹,沟结合，从而识别特定,的DNA序列,多个锌指蛋白可以串联起来形成一个锌指蛋白组,识别一段特异的碱基序列，具有很强的特异性和可塑性,通过锌指DNA结合,结构域(zinc-finger,DNA-binding,domain)将核酸酶,靶定至目的基因,处，从而构建出敲,除目的基因的哺乳,动物细胞系。,以突变mRNA为靶,或以锌-指核酸酶为,靶，在DNA水平，,选择性的瞄准突变,等位基因,。,已有动物或细胞试,验证明，锌-指核酸,酶能够使基因缺,失，甚至校正点突,变。,核酸酶,锌指技术的安全隐患,虽然锌指技术对解决许多困扰基因疗法领域的问题具有潜在优势，但，锌指结构对靶位点进行剪切，不能保证对正常DNA无影响，因此存在安全隐患。,目前肥厚型心肌病的治疗缺乏循证医学证据，应当组织多中心临床试验,谢谢光临,谢谢光临,THANK YOU!,THANK YOU!,