原发性骨髓纤维化课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原发性骨髓纤维化,Primary Myelofibrosis,1,原发性骨髓纤维化Primary Myelofibrosis,目录,概述,流行病学,临床表现,实验室检查及诊断,预后,治疗,2,目录概述2,骨髓增生性肿瘤,Myeloproliferative Neoplasms MPN,是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病，临床表现为一系或多系的血细胞增生，伴肝、脾或淋巴结肿大，血细胞减少和,/,或增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血。,慢性粒细胞白血病,Chronic Myelocytic Leukemia CML,真性红细胞增多症,Polycythemia vera PV,原发性血小板增多症,Primary Thrombocytosis ET,原发性骨髓纤维化,Primary Myelofibrosis PMF,JAK2-V617F,突变,PV,患者中检出率,95%98%;,ET,和,PMF,患者中检出率,50%60%,。,继发,MF,3,骨髓增生性肿瘤 Myeloproliferative N,JAK-STAT,信号途径,4,JAK-STAT信号途径4,在修订的,2008 WHO,分类系统中，有无,JAK2,突变成为,MPN,主要的诊断指标。,如果,JAK2,突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊断,PV,，即使血红蛋白低于以往,WHO,规定的指标值，但却持续超过正常值,20g/L,的,PV,也可以确诊。,如果,JAK2,突变阳性，血小板持续大于,45010,9,/L,骨髓巨核细胞增生，可以诊断,ET,。,MPN,分类,2008 WHO,分类系统,5,在修订的2008 WHO分类系统中，有无JAK,原发性骨髓纤维化,基本特征：,不明原因骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血。,基本机制：,增生血细胞（巨核细胞）释放,PDGF,、,TGF-,刺激成纤维细胞分裂和增殖。,特有表现：,PMF,是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是,PMF,发生后的代偿现象，是本病特有表现。,分期及进展特点：,PMF,按疾病进展分为纤维化前期和纤维化期。,PMF,可与其他类型,MPN,相互转化,晚期骨髓衰竭,少数转化为急性白血病。,6,原发性骨髓纤维化基本特征：6,克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生,巨核成熟障碍,在骨髓大量死亡,释放,PDGF TGF-,EGF,纤维母细胞分裂增殖 分泌胶原,胶原蛋白在骨髓基质过度沉积,MF,7,克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生巨核成熟障碍在骨髓大量死亡,流行病学,发病率：少见，年发病率,0.6-1.3/100000,，美国发病率为,1.5/10,万。男女发病率相似。,中位生存时间：,3.5-5.5,年，约,10,一,15,的患者最终转化为急性白血病。,发病年龄：,50-70,岁（中位年龄,65,岁）少数病例会出现幼小儿童。,病因：不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势。,8,流行病学发病率：少见，年发病率0.6-1.3/100000，,临床表现：症状,多见于,40,岁以上的中老年人，中位年龄,60,岁。,起病缓慢、隐匿，早期可无症状（,30%,），,30%,患者确诊时无临床表现。,早期：乏力、低热、盗汗、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。,进展期和晚期：多数患者出现心悸、气促、出血、骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明显饱胀或肿块下坠感，合并脾周围炎或脾梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛。少数病例可因高尿酸血症并发痛风及肾结石，也有合并肝硬化者。因肝及门静脉血栓形成，可导致门静脉高压症。,9,临床表现：症状多见于40岁以上的中老年人，中位年龄60岁。9,临床表现：体征,皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，质地坚硬、表面光滑、无触痛。肝脏轻度或中度肿大，淋巴结肿大不明显。晚期可有出血、下肢浮肿等体征。,巨脾是本病突出体征之一：增大速度约为,1cm/,年。,10,临床表现：体征皮肤粘膜苍白，脾脏肿大，可呈巨脾，质地坚硬、表,11,11,实验室检查,血常规：正细胞正色素性贫血；,脾功能亢进，红细胞破坏；,网织红细胞通常在,0.020.05,之间。,血涂片：红细胞形态大小不一 畸形（泪滴样及多染性）。外周血中有幼粒,-,幼红细胞（,70%-90%,）；白细胞数增多或正常，但很少超过,50 10,9,/L,以上，以成熟粒细胞为主，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及早幼粒细胞。,约,70%,患者的血涂片中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。,血小板高低不一,(30%PLT),；,功能往往有缺陷。,无,Ph,染色体，无,bcr/abl,融合基因。,晚期血小板和白细胞减少。,骨髓干抽；有巨核细胞增殖和异型性，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如无网状纤维增多，巨核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈粒系细胞增殖而红系细胞常减少（即纤维化前期的细胞期）。,骨髓活检可见大量网状纤维组织，非均匀一致的纤维化改变。,12,实验室检查血常规：正细胞正色素性贫血；脾功能亢进，红细胞破坏,泪滴样红细胞,13,泪滴样红细胞,实验室及影像学检查,脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血；巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。,肝：如脾脏一样有髓外造血，肝窦中见到幼稚红细胞和巨核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。,CT/X,线：骨质硬化,JAK2,基因突变：,JAK2-V617F,突变，,12,号外显子突变,生化检查：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素,B12,可增高。血沉可轻度增快，基础代谢率可增高。,14,实验室及影像学检查脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓,脾组织的髓外造血，巨核细胞易见,骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。,15,脾组织的髓外造血，巨核细胞易见 骨髓纤维化导致骨髓窦,骨髓病理分期,A.,早期（,全血细胞增生期）：,造血细胞,70%,，伴轻度纤维组织增生,B.,中期（,骨髓萎缩纤维化）：,造血细胞（以巨核细胞多见）,30%,，纤维组织,50-60%,，纤维增生，骨小梁增加,C.,晚期（,骨髓纤维化和骨质硬化）：,骨小梁,30%,，造血细胞大量减少，仅有大量巨核细胞,欧洲骨髓纤维化分级共识标准,分级,标准,MF-0,散在线性网状纤维，无交叉，相当于正常骨髓,MF-1,疏松的网状纤维，伴有很多交叉，特别是血管周围区,MF-2,弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，偶而仅有局灶性胶原纤维和,/,或局灶性骨硬化,MF-3,弥漫且浓密的网状纤维增多，伴有广泛交叉，有粗胶原纤维束，常伴有显著的骨硬化,16,骨髓病理分期A.早期（全血细胞增生期）：造血细胞70%，伴,骨髓病理分期,17,骨髓病理分期17,PMF WHO 2008,诊断标准,诊断需符合,3,条主要标准和,2,条次要标准,主要标准,有巨核细胞增殖和异型性,a,，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如无网状纤维增多，巨核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈粒系细胞增殖而红系细胞常减少（即纤维化前期的细胞期）。,不符合真性红细胞增多症,b,、,BCR-ABL+,慢性粒细胞白血病,c,、骨髓增生异常综合征,d,或其他髓系肿瘤的,WHO,诊断标准。,有,JAK2V617F,或其他克隆性标志（如,MPL515W L/K,），或无克隆性标志，应无证据表明骨髓纤维化或其他改变是继发于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛细胞白血病或其他淋系肿瘤，转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患,e,。,次要标准,外周血涂片有幼粒、幼红细胞。,血清乳酸脱氢酶水平增高。,贫血,f,。,脾脏肿大,f,。,a,小到大的巨核细胞伴有核,/,浆比异常和深染的球形或不规则分叶的细胞以及密集成簇。,b,要求在血清铁蛋白减低的情况下，铁恢复治疗不能使血红蛋白升高到真性红细胞增多症的范围，排除真性红细胞增多症是依据血红蛋白和红细胞压积水平，不需要测量红细胞容积。,c,需要,BCR-ABL,阴性,d,需要没有红系和粒系发育异常,e,合并反应性骨髓纤维化状况的患者，并不排除,PMF,f,异常的程度可能是边界性的或是明显的,18,PMF WHO 2008 诊断标准诊断需符合3条主要标准和2,PMF WHO 2014,诊断标准,19,PMF WHO 2014 诊断标准19,2015专家共识建议的治疗方案,贫血治疗：糖皮质激素、雄激素、,EPO,、沙利度胺。,脾大治疗：羟基脲、脾脏照射、脾切除,。,JAK2,抑制剂：芦可替尼。,异基因造血干细胞移植。,干扰素治疗,治疗机理：抑制,增生巨核细胞释放,PDGF,、,TGF-,。,治疗方案：干扰素,-2b 300,万单位 皮下注射,3/,周,联合沙利度胺,100-200mg,口服,1/,晚,。,20,2015专家共识建议的治疗方案贫血治疗：糖皮质激素、雄激素、,病例特点,流行病学资料：老年女性，,61,岁，邯郸人，农民，久居当地。,慢性病程。,症状：腹胀、纳差,3,年，加重,2,个月。,体征：消瘦，巨脾，肝大。,既往史：体健。,个人史：无特殊，不嗜烟酒。,家族史：无特殊。,21,病例特点流行病学资料：老年女性，61岁，邯郸人，农民，久居当,病例特点：实验室检查,贫血：正细胞正色素性贫血；,100g/L,以上。,血涂片：红细胞形态大小不一 畸形（泪滴样）。外周血中有幼粒,-,幼红细胞。未查血涂片中性粒细胞碱性磷酸酶积分。,白细胞数正常。,血小板正常。,流式细胞分析：髓系原始细胞比例不高，未见异常表型。,未查,Ph,染色体，无,bcr/abl,融合基因。,未报骨髓干抽；有巨核细胞增殖和异型性，粒系细胞增殖而红系减少。,骨髓活检可见广泛纤维组织。,22,病例特点：实验室检查贫血：正细胞正色素性贫血；100g/L以,病例特点：实验室及影像学检查,脾穿刺和涂片：未行。,肝穿刺：未行。,CT,：骨质硬化。,JAK2,基因突变：未查。,生化检查：血清碱性鳞酸酶正常；乳酸脱氢酶明显升高；转氨酶、胆红素正常，白蛋白低；,血尿酸正常。,血沉正常，基础代谢率？,丙肝抗体阳性，,HCV-RNA,定量,10,7,iu/ml,。,23,病例特点：实验室及影像学检查脾穿刺和涂片：未行。23,PMF WHO 2014,诊断标准,初步诊断：,1.,病毒性肝炎 乙型 慢性轻度,2.,原发性骨髓纤维化,24,PMF WHO 2014 诊断标准初步诊断：24,MF,的动态预后积分系统,(DIPSS),及治疗建议,DIPSS,年龄大于,65,岁,积,1,分,;,血色素小于,100g/L,积,2,分,;,WBC,大于,2510,9,/L,积,1,分,;,外周血胚细胞,1%,积,1,分,;,全身症状,积,1,分,依据积分水平将,MF,分为,低危,:0,分,;,中危,-1:12,分,;,中危,-2:34,分,;,高危,:56,分。,MF,的治疗建议：,低危且无症状者,:,观察,;,中危,-1,且无症状者,:,观察,;,中危,-1,有症状或贫血者,:,有症状者用,JAK,抑制剂,;,血细胞减少或既往用过,JAK,抑制剂者进入临床试验,;,贫血者可应用免疫调节剂、雄激素或,EPO;,中危,-2,和高危者,:,异体干细胞移植,JAK,抑制剂或临床试验,25,MF的动态预后积分系统(DIPSS)及治疗建议DIPSSMF,预后,中位生存期报道不一，一般为,4-5,年，存活,10,年也不少见,脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压,进展期的高代谢可导致恶病质,20%,转化为急性白血病,26,预后中