MDS的诊断和治疗

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,MDS,的诊断和治疗进展,Myelodysplastic Syndrome,骨髓增生异常综合征,MDS,的诊断,地西他滨用于,MDS,的治疗,地西他滨的临床实验进展,病例分享,什么原因引起,MDS,MDS,的发病机理目前,尚未完全明确,。按发病可能的原因主要分为以下两种,原发性,MDS,：,最常见的，约占,60%-70%,（既往没有暴露在危险因素中的,MDS),继发性,MDS,：,治疗上比原发更难,a.,之前因各种原因的肿瘤接受过放化疗,;,b.,长期暴露于工业化学试剂环境中；如苯,有机溶剂，农药等；,c.,吸烟；虽没有充足的证据证明其与,MDS,的关系，但吸烟的患者其,MDS,进展为,AML,的危险是不吸烟患者的,1.6,倍。,d.,继发性,MDS,患者常伴有多种染色体异常（难治）。,MDS,临床表现,临床表现,缺乏特异性,，疲劳是早期最常见的症状,。,主要特征是无效和病态造血，对多系血细胞都有影响：,红细胞,-,最常见为缓慢进行性贫血。,白细胞,-,粒细胞缺乏导致反复感染和发热,血小板,-,血小板降低致皮肤瘀斑，鼻出血，牙龈出血等,体征不典型：,常为贫血所致面色苍白,血小板减少所致瘀斑,约,10%,肝脾肿大,极少淋巴结、皮肤浸润,MDS,如何,诊断,-,实验室检查,外周血检查：,血细胞计数（红、白、血小板）,血细胞大小、形状是否正常,血液中铁的含量（铁蛋白水平）,EPO,水平（促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生）。,骨髓,检查,目的：发现骨髓中的细胞异常情况以及染色体异常情况，帮助诊断,分两部分：骨髓涂片和活检,过程：部位骨髓抽吸，显微镜下观察骨髓中原始细胞（不成熟的）比例、细胞核中染色体异常的情况。,MDS,诊断是根据细胞形态学，包括血液和骨髓中的细胞类型和数量来进行的。,根据原始细胞百分比进行,MDS,的确诊和分型,。,诊断,MDS,时的关注点,病态造血是,MDS,诊断的核心问题,MDS,的诊断临床与实验室检验缺乏特异性,骨髓涂片与骨髓活检同时进行,有助于观察病态造血的异常,易于确定造血组织的增生度、有无造血细胞定位紊乱和骨髓纤维化。,大多数情况下，,MDS,患者的骨髓中细胞是过多的，但是，约,15-20%,的,MDS,患者骨髓（,增生低下,）细胞计数非常低，注意区分再障和,MDS.,病态造血除形态学表现外还应有血细胞计数的异常，在,WHO,标准中明确提出,判断各系别有否发育异常的定量标准为该系有形态异常细胞的比例,10%,。,诊断,MDS,时的关注点,环状铁粒幼细胞：,WHO,明确指出环状铁粒幼细胞,(,含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形,),应含铁粒,10,个,，绕核周,1/3,，其百分率为占有核红细胞中百分率。,血液学变化不明显而,有克隆性染色体变化或癌基因突变,等可帮助早期诊断,MDS,。,幼稚细胞异常定位,(ALIP):,ALIP,指早期粒细胞不在骨小梁旁而向小梁中央区形成的细胞团簇如,3,个为,ALIP,阳性,。,ALIP,的出现先于骨髓涂片,可提供与其他疾病的鉴别诊断依据。,ALIP,在,低危,MDS,诊断中意义较大，但阳性率约,50%,。,Myelodysplastic Syndrome,骨髓增生异常综合征,MDS,的诊断,地西他滨用于,MDS,的治疗,地西他滨的临床实验进展,病例分享,MDS,治疗目标及治疗手段的演变,输血,抗生素,目标,支持治疗,1990,之前,支持治疗,低甲基化药物,移植,免疫抑制剂,目标,改变疾病的自然进程,延缓疾病进展,促进总生存期,低甲基化药物,组蛋白乙酰化抑制剂,法尼基转移酶抑制剂,血管内皮生长因子拮抗剂,联合治疗,目标,改善生活质量,促进总生存期,终止疾病进展?,治愈?,生长因子:,Epo,G-CSF,低剂量化疗,目标,解除症状,1995,之后,2004,至今,未来,MDS,治疗策略的选择,迄今美国,FDA,批准用于,MDS,的药物已有,3,个,:,2004,年,5,月,19,日批准的,5-,氮杂胞苷,(,Azacytidine,5-AC,),2005,年,12,月,27,日批准的,雷那度胺,(Lenalidomide,CC-5031,Revlimid,),2006,年,5,月,2,日批准的,地西他滨,(,Decitabine,DAC,),但在,国内,仅,地西他滨,(Decitabine,DAC),获得了,SFDA,的批准，于,2009,年,7,月上市,美国,FDA,于,2010,年,3,月批准地西他滨,5,天方案彻底摒弃,3,天方案,地西他滨治疗,MDS,基础临床试验,III,期,D-,0007研究：注册试验,15,mg/m2 iv,维持8,h,9,次,q6w，,中位疗程为3个,CR 9%，OR 30%,MD Aderson,期研究,20,mg/m2 iv,维持1,h,5,次,q4w，,中位疗程为8个,CR 39%，ORR 81%,ADOPT:,美国多个研究机构参与的期确证研究,20,mg/m2 iv,维持1,h,5,次,q4w，,中位疗程为5个,CR 17%，OR 51%（,评估的患者）,MDACC,，,Dr Elihu Estey,，地西他滨疗效判定,3,个疗程时,CR32%,6,个疗程时,CR,率,41.5%,MD Anderson,回顾性研究（地西他滨,vs,强化化疗）,CR 43%，,地西他滨组,中位生存时间,22,个月,缓解率,CR,39%(36),按照,IWG,标准的总缓解率,81%(75),中位达到缓解的时间,2.3,月,CR,的中位持续时间,14,月,(,范围,3,16,月,),中位到达,AML,或死亡的时间,15,月,中位达到,AML,的时间,30,月,中位生存期,20,月,1-year,生存率,61%,2-year,生存率,41%,不良反应与既往试验数据相符,Kantarijan et al,.ASH 2007(Abstract 115);,Kantarjian et al.Cancer 2007;109:265,14,MDACC II,study:5,天静脉方案生存和疗效数据,MDACC II study,ADOPT,研究,获得改善的时间,Steensma,et al.ASH 2007(Abstract#1450,Poster604-I),22,出现反应的患者中,82%,是在,两疗程,后病情好转（,CR/,骨髓,CR/PR/HI）,中位病情改善（,CR+mCR+PR+HI）,时间为,1.7个月,截至数据发表为止，中位病情改善持续时间为10个月,ADOPT,研究,总生存率,中位生存时间19.4个月,半,数以上的患者仍在随访期,至试验截至日期,地西他滨治疗1年存活率66,%,Steensma,et al.ASH 2007(Abstract#1450,Poster604-I),23,17 CR pts:all survived 1 yr,ADOPT,MDACC II:46%,患者,HB,水平提高了,1g/dl,或者达到非输血依赖,60%,患者达到血小板缓解,地西他滨治疗后减少输血依赖，改善,QoL,Transfusion Independent,(%)*,DACOGEN,疗程数,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Supportive Care,*至少,56,天未接受输血才定为不依赖输血,达珂组两个疗程后非输,血依赖比例明显升高,地西他滨改善输血依赖,3,级及以上的不良反应,(AE)(5%),事件,地西他滨组,(n=99),血液系统不良反应,(n,%),中性粒细胞减少症,37 (37%),血小板减少症,22 (22%),贫血,21 (21%),发热性中性粒细胞减少,17 (17%),全血细胞减少症,5 (5%),除了骨髓抑制，最常报道的,3,级以上不良反应（不论是否与地西他滨有关）为肺炎,(16%),疲劳,(12%),呼吸困难,(8%),葡萄球菌性菌血症,(7%),无力,(5%),Kantarijan et al,.ASH 2007(Abstract 115);,Kantarjian et al.Cancer 2007;109:265,14,ADOPT,研究,常见不良反应,ADOPT,Steensma,et al.ASH 2007(Abstract#1450,Poster604-I),5,天方案的不良反应可预见可控制,地西他滨用于,MDS,的治疗小结,*,五天方案的缓解率高,缓解率,CR,达,39%,，总缓解率,ORR,达,81%,*,地西他滨的起效较快,中位病情改善（,CR+mCR+PR+HI）,时间为,1.7,个月,82%,有反应患者是在两疗程后病情好转,*,地西他滨长期疗效较好,中位生存时间,19.4,个月，1年存活率66%,*,不良反应可预见可控制,Myelodysplastic Syndrome,骨髓增生异常综合征,MDS,的诊断,地西他滨用于,MDS,的治疗,地西他滨的临床实验进展,地西他滨减低剂量治疗中低危,MDS,地西他滨治疗,CMML,国际多中心研究,地西他滨治疗进展性,CMML,的,II,期研究,病例分享,每,28,天每,天,SC,给药,DAC,20 mg/m,2,x 3d(A,组）,;,每,28,天每,周,SC,给药,DAC 20 mg/m,2,x 3,（,B,组）,最初,40,例受试者,1:1,随机入组,;,其余受试者调整随机入组,;,最大数目,N=80,例,.,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,MDACC,地西他滨减低剂量治疗中低危,MDS,试验设计,缓解情况,(n=54),缓解,方案,A,(,每天,)n=32(%),方案,B,(,每周,),n=22(%),CR,3(,9,),0,PR,2(6),1(5),mCR,0,1(5),HI,2(6),0,总改善率,7(,22,),2(,9,),SD,15(47),16(73),出现缓解的中位时间,天,范围,93,1,365,85,1,337,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,摆脱输血依赖,摆脱输血依赖,方案,A,(,每天,)(%),方案,B,(,每周,)(%),摆脱,RBC,输注依赖,20(63),15(68),摆脱血小板输注依赖,22(69),18(82),摆脱,RBC/PLT,输注依赖,20(63),13(59),Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,生存期,(n=54),%,生存受试者,从第一次给药到死亡时间（天）,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,方案,A(N=32,Death=0),方案,B(N=22),Death=3),100,80,40,0,60,20,Censored,方案,A,Censored,方案,B,中位时间,(,天,),方案,A:411*,方案,B:407*,Log-rank,检验,p,-,值,方案,B vs,方案,A:0.0686,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,%,无疾病进展受试者,时间,(,天,),0,50,100,150,250,300,350,400,450,100,80,40,0,60,20,PFS(n=54),方案,A(N=32,不良事件,=3),方案,B(N=22,不良事件,=5),Censored,方案,A,Censored,方案,B,中位时间,(,天,),方案,A:451,*,方案,B:=358,Log-rank,检验,p,-,值,方案,B vs,方案,A:0.3132,Garcia-Manero.Blood 114:abst 119,2009,地西他滨治疗,CMML,国际多中心研究,患