调脂药物的联合应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,调脂药物的联合应用,北京协和医院心内科 严晓伟,联合降脂药物的优点,降低,LDL-C,的附加作用,-,他汀类,+,胆酸螯合剂,(BAS),-,他汀类,+,胆固醇吸收抑制剂,(,ezetimibe,),-,他汀类,+,胆酸螯合剂 或,ezetimibe,+,烟酸,降低显著升高的甘油三酯,-,贝特类,+,烟酸,-,贝特类或烟酸,+,鱼油,-,贝特类,+,烟酸,+,鱼油,混合性血脂异常的治疗作用,-,他汀类,+,贝特类或烟酸,-BAS,或,ezetimibe,+,烟酸或贝特类,高危：CHD或CHD等危症 20%)(可选择目标值：70mg/dL)(100mg/dL:考虑选择药物,中等高危：2+危险因素 130mg/dL 130mg/dL 130mg/dL,10年危险10%20%(可选择目标值：100mg/dL)(100129mg/dL:考虑选择药物,中等危险：2+危险因素 130mg/dL 130mg/dL 160mg/dL,10年危险10%),低危：01危险因素 160mg/dL 160mg/dL 190mg/dL,(160189mg/dL:选择降LDL-C药物,危险分层 LDL-C目标 开始TLC 开始药物治疗,对NCEP ATP III的LDL-C目标值的修改建议,Grundy SM,et al.Circulation,2004,110:227-239,贝特类联用他汀类,Da Col PG et al.,Curr Ther Res Clin Exp,1973;53:473-482.|Ellen RL et al.,Am J Cardiol,1998;81:60B-65B.,他汀类与贝特类合用,治疗后变化的,辛伐他汀+吉非罗齐,50%,39%,16%,22%,41%,28%,普伐他汀/辛伐他汀+非洛贝特,230,332,38,191,166,LDL-C,TG,HDL-C,LDL-C,TG,HDL-C,34,ADA 2004年降脂治疗指南,肌病的发生,他汀+贝特肌病的发生率较低,36 个临床研究的回忆发现共有29例肌毒现象发生，占0.12%1,他汀+贝特应防止大剂量使用;,应防止用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克,与吉非贝齐合用时更易发生相互作用,在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回忆中发现23例中19例使用吉非贝齐+他汀,非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高,1.March 15,2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116,408-416,吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响,吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响,辛伐他汀40mg bid,辛伐他汀40mg bid+吉非罗奇600mg bid,平均值,SD,P0.05,C,max,（gL-1）,5.1061.311,4.5120.941,p,0.05,t,max,（h）,2.70.5,2.80.4,p,0.05,t,1/2,（h）,2.5981.168,2.4710.887,p,0.05,体外非诺贝特酸联合辛伐他汀对骨骼肌细胞毒理的研究,骨骼肌细胞,原代培养,辛伐他汀和/或,非诺贝特酸,细胞存活率测定,细胞膜损伤程度,细胞超微结构改变,辛伐他汀,IC,50,辛伐他汀IC,50,新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养：,酶消化法,37代细胞进行实验,骨骼肌细胞存活率测定,MTT法,细胞超微结构改变观察,透射电镜,药品溶液的配制,SV,0,SV 0.0024,M,SV 0.024,M,SV,0.24,M,SV,2.4,M,SV,24,M,FA 0,空白和溶剂,对照,FA 1,M,FA 10,M,FA 100,M,SV：辛伐他汀；FA：非诺贝特酸,新生SD大鼠骨骼肌细胞,药物引起的骨骼肌细胞损伤,药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-,(1),正常对照,损伤细胞,药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-,(2),损伤细胞膜下空泡,损伤细胞内织网,药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变,正常对照,损伤细胞,药物对于骨骼肌细胞存活率的影响,药物对于骨骼肌细胞存活率的影响,组 别,回归方程,SV 的IC,50,值(M),FA 0,y=-7.294x+64.469,6.82,FA 1M,y=-7.459x+63.206,5.87,（,NS,）,FA 10M,y=-7.987x+54.007,1.65*,FA100M,y=-8.909x+25.738,0.066,*与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p0.05;与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p2.0mg/dL),防止再同时合用以下药物,环孢霉素,依曲康唑，酮康唑,红霉素，克拉霉素,蛋白酶抑制剂,胺碘酮、维拉帕米,防止用于70岁老年人，特别是女性,不与吉非罗齐合用,他汀类与贝特类合用的方法,为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类,先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类,他汀类和贝特类均采用最低有效剂量,晨起服贝特，晚间服他汀,确保无药物的相互作用,教育患者认识肌病的病症,如有肌肉病症，并CK正常上限5倍应停药。,烟酸合用他汀类,烟酸与他汀类作用的特点,减少LDL微粒的数量:A N,减少VLDL微粒:N=A,增大LDL颗粒的体积:N A,增加HDL微粒的数量:N A,增大HDL 颗粒的体积:N A,*McKenney JM et al.,Am J Cardiol,2001;88:270-274.Bays H.,Am J Cardiol,2002;90:30K-43K.,烟酸3000 mg 与阿托伐他汀 10 mg的比较,缓释烟酸/洛伐他汀与单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较,与治疗前相比变化的,8 周,12 周,缓释烟酸/L1000/40 mg,A 10 mg,缓释烟酸/L1000/40 mg,S 20 mg,LDL-C,39%*,38%,42%*,35%,HDL-C,+20%*,+3%,+19%*,+8%,甘油三酯,30%*,20%,36%*,15%,脂蛋白(a),16%*,+5%,20%*,1%,Bays H et al.,Am J Cardiol,2003;91:667-672.,*P0.01 与辛伐他汀比较;*P0.001 与阿托伐他汀和辛伐他汀比较,L:洛伐他汀；A:阿托伐他汀；S:辛伐他汀,缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较,Bays HE et al.,Prev Cardiol,2003;6:179-188.,P0.001 vs,*,atorvastatin,simvastatin,*,*,与基线相比变化的绝对值 PPD(),LDL Peak Particle Diameter,与基线相比变化的,Week 8,Week 12,Week 16,*,*,HDL 2b Subclass,ERNL 1000/40 mg Atorvastatin 10 mg Simvastatin 20 mg,ERNL 2000/40 mg Atorvastatin 40 mg Simvastatin 40 mg,Week 8,Week 12,Week 16,单独应用烟酸未发现出现肌病,洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发 生横纹肌溶解症的报道,氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解的报道,Am J Cardiol;1998,鱼油联用他汀类,鱼油与他汀类,深海鱼油的 omega-3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治疗混合性血脂异常。,在他汀类的根底上，鱼油还有其他心血管的保护作用:,减少室性恶性心律失常的发生,增加心率变异性,抗栓作用,改善血管内皮功能,抗炎作用,轻度降压作用,合用的疗效和平安性有待于临床试验的进一步证实,Bays HE et al.,Expert Opin Pharmacother,2003;4:1901-1938.,Kris-Etherton PM et al.,Circulation,2002;106:2747-2757.,GISSI-Prevenzione:,Omega-3脂肪酸与CHD二级预防,联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中,MI患者，随机、开放。n=11324,随访3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/d,GISSI Group.Lancet.1999;354:447-455,依折麦布联用他汀类,依折麦布Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂,单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%,与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG 的作,用进一步增强,未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用,平安、耐受性良好,依折麦布:药物的相互作用,与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用,胆酸螯合剂,使ezetimibe AUC,减少,55%.,因此，合用时应在胆酸螯合剂前,2 h,或,4 h,后服用,。,贝特类,:,尚无临床研究观察,环孢霉素:,可能增加,ezetimibe,的血药浓度,。,与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互作用。,Package insert.,Bays H.,Expert Opin Investig Drugs,2002;11:1587-1604.,依折麦布:与阿托伐他汀或辛伐他汀合用,与治疗前相比的变化率,-40,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀,辛伐他汀,Ezet+他汀,阿托伐他汀,(n=248),(n=255),辛伐他汀,(n=263),(n=274),阿托伐他汀,(n=248),(n=255),辛伐他汀,(n=263),(n=274),-24%,-33%*,-20%,-29%*,4%,7%*,7%,9%,TG(中值),HDL-C(均值),*P 0.01 依折麦布+他汀 与单用他汀比较,P 0.05 依折麦布+他汀 与单用他汀比较,Gagn C,et al.,Am J Cardiol,.2002;90:1084-1091.,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,LDL-C,依折麦布:与他汀类合用的疗效,Gagn C et al.,Am J Cardiol,2002;90:1084-1091.,*p0.001p0.05p0.01,25.1*,1.0,2.9,14.0,HDL-C,TG,3.7,2.7,他汀+抚慰剂(n=390),他汀+依折麦布 10 mg(n=379),治疗8周后下降的百分率,依折麦布:平安性监测,单用依折麦布治疗不需平安性指标的监测。但如果与他汀类合用，需要监测肝酶，和平安性指标。,依折麦布并不增加肌病和横纹肌溶解症的危险。如果与他汀类合用，必须监测肌病的相关指标，如CK。,Package insert.,Bays H.,Expert Opin Investig Drugs,2002;11:1587-1604.,