常见抗真菌药物的特点通用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,常见抗真菌药物的特点,真菌之美,白念 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌,罂粟虽美，万恶所归,毒蕈尤丽，害人之器,常用抗深部真菌感染药物,种类,抗真菌药物,棘白菌素类,卡泊芬净、米卡芬净,多烯类,两性霉素,B,及其脂质体,三唑类,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,各种抗真菌药物的抗菌谱,真菌,两性霉素,B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,白念,S,S,S,S,S,S,热带念,S,S,S,S,S,S,近平滑念,S,S,S,S,S(,偶有耐药）,S,光滑念,S-I,SDD-R,SDD-R,SDD-R,S,S,克柔念,S-I,R,SDD-R,S,S,S,葡萄牙念,S-R,S,S,S,S,S,隐球菌,S,S,S,S,R,R,组织胞浆菌,S,R,S,S,R,R,烟曲霉,S,R,S,S,S,S,黄曲霉,S,R,S,S,S,S,黑曲霉,S,R,S,S,S,S,土曲霉,R,R,S,S,S,S,毛霉菌,S,R,R,R,R,R,镰刀菌,s,R,R,S,R,R,足放线菌,R,R,R,S,R,R,肺孢子菌,-,-,-,-,?,?,抗真菌药物对念珠菌的敏感性,I,中度敏感；,S,敏感；,R,耐药；,S-DD,剂量依赖性敏感,a,偶见对棘白菌素类耐药的近平滑念珠菌,IDSA,指南解读,Clinical Infectious Diseases 2009;48:512,几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感,Pfaller MA et al J Clin Microbiol.2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(,n=,916,),光滑念珠菌(,n=,235,),近平滑念珠菌(,n=,198,),热带念珠菌(,n=,150,),克柔念珠菌(,n=,43,),葡萄牙念珠菌(,n=,24,),99,%,93,%,100,%,100,%,100,%,100,%,2001,年全球,61,个研究中心,1586,株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(,ARTEMIS,研究)显示,伏立康唑浓度,1,g/mL,时抑制的菌株数百分比(,%),0,20,40,60,80,100,氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性,0,20,40,60,80,100,57%,0%,79%,13%,0%,57%,98%,2%,2%,白色念珠菌,(,n=,85,),光滑念珠菌,(,n=78,),克柔念珠菌,(,n=,60,),伏立康唑,*,伊曲康唑,*,两性霉素,B,敏感率(,%,),Pfaller MA et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(6):1723-1727.,MIC,90,(,g/mL),所有的曲霉菌对伏立康唑均敏感,Herbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415.,侵袭性曲霉菌病全球对照研究,Herbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415,.,伏立康唑组,两性霉素,B,组,P,=0.02*,研究的天数,71%,58%,生存率(%),100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,13%的,绝对生,存益处,常用抗深部真菌感染药物,种类,抗真菌药物,作用位点,观念,棘白菌素类,卡泊芬净、米卡芬净,细胞壁,人没有细胞璧，因此安全性良好,多烯类,两性霉素,B,细胞膜,人也有细胞膜，因此安全性不佳,三唑类,伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑,细胞膜,人也有细胞膜，因此安全性不佳,上述观点是否正确？,棘白菌素类,卡泊芬净 米卡芬净,卡泊芬净等棘白菌素,的作用位点,不在细胞璧，,而是细胞膜上镶嵌的,(1,3)-D-,葡聚糖合成酶,人体内不含,(1,3)-D-,葡聚糖合成酶,，,棘白菌素,从抗真菌作用机制上说,是安全的，其不良反应与其它因素有关。,两性霉素,B,的作用位点,：真菌,细胞膜上的,麦角,固醇,它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素,B,对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，,而两性霉素,B,在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著,。,伏立康唑,的作用位点,不在细胞膜，,而是细胞内麦角,固醇,合成路径上的,14-,固醇去甲基酶,人体内不含,14-,固醇去甲基酶,（细胞色素,P450,酶）,，,伏立康唑,从抗真菌作用机制上说,是安全的，其不良反应与其它因素有关。,抗真菌药物,作用位点,结论,卡泊芬净,米卡芬净,细胞膜：,(1,3),葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分,(1,3),葡聚糖）,人体无,(1,3),葡聚糖合成酶,，抗,真菌机制本身无安全性问题,两性霉素,B,细胞膜：,麦角固醇,人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素,B,对真菌固醇和胆固醇的,鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题,伏立康唑,氟康唑,伊曲康唑,细胞内：,细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的,14-,固醇去甲基酶,人体无,14-,固醇去甲基酶,，,抗真菌机制本身无安全性问题,伏立康唑的抗真菌作用位点与安全性,作用机制与抗真菌活性,抗真菌作用位点与抗真菌活性,为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？,卡泊芬净对曲霉菌的作用机制,卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分,1,3-,-D-,葡聚糖的合成发挥抗菌作用,在曲霉菌中，,1,3-,-D-,葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处,1,Douglas,等学者,2,研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的,顶端细胞和分支接合处细胞,，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力,卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但,不能降低真菌总负荷,1,Bowman et al.,Antimicrob Agents Chemother,.2002;46(9):30013012,Abstr.40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.,abstr.1683,2000,卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验,本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图,A,显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图,B,显示,1,倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图,C,为,3,倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图,D,是,6,倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图,E,为图,D,的放大图；图,F,是,1mg/kg/,天的两性霉素,B,作用下，曲霉菌完全消失。,1,3,6,1.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.1223,32,16,8,4,2,1,0.5,0.25,0.13,0.06,0.03,No,卡泊芬净,(,g/mL),MEC,卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（,MIC,），而是用最低有效浓度（,MEC,）来表示，达到,MEC,时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过,MEC,的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段,Kurtz et al.,Antimicrob Agents Chemother,.1994;38(7):14801489.,卡泊芬净对曲霉菌的作用,-,微量肉汤稀释法,卡泊芬净对曲霉菌的作用,-E-test,法,伏立康唑,伊曲康唑,卡泊芬净,E-test,法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象,化学结构与抗真菌活性,化学结构与抗真菌活性,为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？,*,三唑类药物抗真菌作用位点是,14-,固醇去甲基酶，,伏立康唑,加入甲基,(CH,3,),：对曲霉菌,靶酶的亲和力显著增强,嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高,100,倍,嘧啶环上加入一个氟,(F),原子：提高在人体内的抗真菌活性,伏立康唑独特的化学结构,伏立康唑,王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志,2007,年第,5,卷第,1,期,1,2,3,氟康唑,伏立康唑、伊曲康唑的化学结构,Voriconazole,伏立康唑,(,分子量,:349.3),Itraconazole,伊曲康唑,(,分子量,:705.6),三唑环：抗真菌作用关键部位,卤代苯基：氟,(F),取代苯基的抗菌活性高于氯,(Cl),取代苯基,亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用,王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展,，临床药物治疗杂志,2007,年第,5,卷第,1,期,第,39,版桑福德抗微生物治疗指南,(,热病指南,),体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）,-,无活性；,可能有活性；,+,有活性，作三线用药（至少临床有效）,+,有活性，二线用药,(,临床作用稍差）；,+,有活性，一线用药（临床常常有效）,微生物,抗真菌药物,伊曲康唑,伏立康唑,棘白菌素类,两性霉素,B,烟曲霉,+,+,+,+,黄曲霉,+,+,+,+(MIC,高,),土曲霉,+,+,+,-,镰刀菌属,+,-,+,(,脂质剂型,),足放线病菌：,尖端赛多孢子菌,-,+,足放线病菌：,多育赛多孢子菌,-,-,在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性,第,39,版桑福德抗微生物治疗指南,(,热病指南,),体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）,微生物,抗真菌药物,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,棘白菌素类,两性霉素,B,白色念珠菌,+,+,+,+,+,光滑念珠菌,+,+,+,热带念珠菌,+,+,+,+,+,近平滑念珠菌,+,+,+,+(MIC,高,),+,克柔念珠菌,-,+,+,+,+,季也蒙念珠菌,+,+,+,+(MIC,高,),+,葡萄牙念珠菌,+,+,+,+,+,新型隐球菌,+,+,+,-,+,-,无活性；,可能有活性；,+,有活性，作三线用药（至少临床有效）,+,有活性，二线用药,(,临床作用稍差）；,+,有活性，一线用药（临床常常有效）,伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性,优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类，,而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强,威凡,与国产伏立康唑“仿制品”,药物,赋形剂,简写,结构式,分子量,伏立康唑（威凡）,磺丁基,-,环糊精,SBECD,2163,伏立康唑（国产）,丙二醇,C,3,H,8,O,2,76,伊曲康唑（杨森）,羟丙基,-,环糊精,HPCD,1431,伏立康唑、伊曲康唑是部分水溶性的药物，因此需要使用赋形剂增溶，并增加在体内的稳定性,