多发性骨髓瘤最新课件

,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,多发性骨髓瘤,.,多发性骨髓瘤.www.themegallery.co,1,定义,是一种浆细胞克隆性疾病，恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉淀，正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合征、肾功能不全等临床症状。,注,1,：最初认为源于浆细胞的恶变，尔后免疫学和分子生物学研究提示起始于早期前,B,细胞恶变。或起源于较前,B,细胞更早的造血前体细胞的恶变。也有人认为来源于分化晚期,B,细胞的恶变。现在还搞不清楚。,.,定义,2,临床表现,中位发病年龄,57,岁,（,50-60,岁最常见）,，男女比例：,1.4:1,常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现，即,“,CRAB,”,症状（血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病），以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。,注,1,：目前认为，熔骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起，而是由瘤细胞和骨髓基质细胞分泌一些引起激活破骨细胞所致。此外,Wnt,信号通道的抑制因子,DKK1,的,MM,中高表达，,DKK1,可抑制成骨细胞的分化和功能。,.,临床表现中位发病年龄57岁（50-60岁最常见），男女比例：,3,初诊入院检查,必检项目：,血液检查：血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、血清蛋白电泳、,2,微球蛋白、外周血涂片、血清免疫球蛋白定量。,尿液检查：尿常规、,24,小时尿轻链、尿免疫固定电泳,骨髓检查：涂片、活检,+,免疫组化,影像学检查：全身,X,线（包括头颈、骨盆、股骨、肱骨、腰椎、胸椎、颈椎）,.,初诊入院检查必检项目：.www.themegallery.c,4,初诊入院检查,对诊断或判断预后有价值的项目：,血液检查：,sFLC,（血清游离轻链）。,尿液检查：,24,小时尿蛋白谱（,MM,肾病及怀疑淀粉样变者）,骨髓检查：流式细胞术，,FISH,（包括,IgH,重排、,17p-,、,13q14,缺失、,1q21,扩增；若,IgH,重排阳性，则进一步检测,t(4;14),、,t(11;14),、,t(14;16),、,t(4;20),等,）,影像学检查：,CT,、,MRI,、,PET-CT,.,初诊入院检查对诊断或判断预后有价值的项目：.www.them,5,诊断,活动性,MM,诊断需满足第,1,、,2,条，加上第,3,条中任何一项,1,、骨髓单克隆浆细胞比例,10%,和,/,或组织活检证明有浆细胞瘤,2,、血清和,/,或尿出现单克隆,M,蛋白,（注,1,）,3,、骨髓瘤引起的相关表现：（,1,）、靶器官损害表现（,CRAB,），,C,：校正血清钙,2.75mmol/l,；,R,：肾功能损害（肌酐清除率,40ml/min,或肌酐,177umol/l,）；,A,：贫血（,HGB,100g/l,或低于正常下限,20g/l,）；,B,：溶骨性破坏，通过影像学检查显示,1,处或多处溶骨性病变。（,2,）、无靶器官损害表现，但出现以下,1,项或多项指标异常（,SLiM,），,S,：骨髓单克隆抗浆细胞比例,60%,；,Li,：受累,/,非受累血清游离轻链比,100,；,M,：,MRI,检查出现,1,处,5mm,以上局灶性骨质破坏。,.,诊断活动性MM诊断需满足第1、2条，加上第3条中任何一项.w,6,诊断,冒烟型骨髓瘤诊断需满足第,3,条，加上第,1,或,2,条,1,、血清单克隆,M,蛋白,30g/l,或,24,小时尿轻链,1g,；,2,、骨髓单克隆浆细胞比例,10-60%,；,3,、无相关脏器及组织的损害。,注,1,：无血、尿,M,蛋白量限制，如未检测出,M,蛋白（诊断未分泌型,MM,），则需骨髓瘤单克隆浆细胞,30%,或活检为浆细胞瘤并需行免疫组化等证实或轻链限制性表达。,注,2,：,MGUS,（意义未明单克隆免疫球蛋白增多症）：同时满足,1,、血清单克隆,M,蛋白,30g/l,；,2,、骨髓单克隆浆细胞比例,10%,；,3,、无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨改变）,.,诊断冒烟型骨髓瘤诊断需满足第3条，加上第1或2条.www.t,7,分型,依照异常增殖的免疫球蛋白类型，分为：,IgG,型：,50-60%,，具有,MM,的典型临床表现,IgA,型：,15-20%,，有,M,成分出现在,2,区、骨髓中有火焰状 瘤细胞、高胆固醇血症和髓外骨髓瘤较多见等特点。,IgD,型：少见,IgM,型：由于分子量巨大，易引起高粘滞综合征。,IgE,型：,罕见，溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈浆细胞白血病图像。,轻链型：,15-20%,，常分化差，增殖迅速，骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。,双克隆型以及不分泌型。每一种又可以根据轻链类型分为,型和型。,.,分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型，分为：.www.theme,8,鉴别诊断,巨球蛋白血症：虽然血中出现大量单克隆,IgM,，但骨髓中淋巴样浆细胞增多而非骨髓瘤浆细胞增多，且少有溶骨性损害或肾功能不全。,重链病：血清中仅出现单克隆重链，轻链缺如，无本,-,周蛋白尿，多无骨骼破坏。,原发性淀粉样变性：有血清,M,蛋白和本,-,周蛋白尿，但骨髓中无骨髓瘤细胞，也不出现溶骨损害。,.,鉴别诊断巨球蛋白血症：虽然血中出现大量单克隆IgM，但骨髓中,9,分期：,1,、,DS,分期,注,1,、此分期着眼于肿瘤负荷而未反应肿瘤的生物学特征，在出现新药治疗后，与生存的相关性较差。,注,2,：对于,DS I,期患者不需要进行治疗。,注,3,：,IA,中位生存期,45,个月；,IB,期仅为,22,个月。,分期,特点,备注,I,满足所有条件：,1,、血红蛋白,100g/l,；,2,、血清钙,2.65mmol/l,；,3,、,X,线：骨骼结构正常或孤立骨髓浆细胞瘤；,4,、骨髓瘤蛋白产生率低（,IgG,50g/l,，,IgA,30g/l,，尿本周蛋白,4g/24h,）,亚型：,A,：肌酐,177umol/l,；,B,型：,肌酐,177umol/l,；,II,既不符合,I,又未达到,III,者,III,符合以下一项或一项以上：,1,、血红蛋白,85g/l,；,2,、血清钙,2.65mmol/l,；,3,、骨骼检查中溶骨病变,3,处；,4,、血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高（,IgG,70g/l,，,IgA,50g/l,，尿本周蛋白,12g/24h,）,.,分期：1、DS分期分期 特点备注I 满,10,分期：,2,、,ISS,分期,注,1,、新药治疗时代，,ISS,分期在,I,期仍有判断预后能力，但,II,、,III,期患者生存时间并无统计学差异。,注,2,：血清游离轻链比值,0.3,或,32,的患者预后差，有人认为把异常游离轻链比值、,2-,微球蛋白,3.5mg/l,、白蛋白,35g/l,作为,IV,期，中位生存期,22,个月。,分期,特点,中位生存期（月）,（,2005,年）,I,满足所有条件：,1,、,2-,微球蛋白,3.5mg/l,；,2,、白蛋白,35g/l,62,II,介于,I,和,III,之间者,44,29,III,2-,微球蛋白,5.5mg/l,.,分期：2、ISS分期分期 特点中位生存期,11,预后分层：,1,、,IMWG,注,1,：不良,FIS,H,阳性为,t,（,4,14,）和,/,或,17p13,缺失和,/,或,1q21,扩增,分组,临床特点,中位,OS,（年）,低危,ISS I/II,期且无不良,FISH,，年龄,55,岁,10,中危,不符合低危组和高危组,7,高危,ISS II/III,期伴,t,（,4,14,）,/17p13,缺失,2,.,预后分层：1、IMWG分组临床特点中位OS（年）低危ISS,12,预后分层,:2,、,mSMART,分组,临床特点,中位年,OS,（年）,标危,其他全部包括：超二倍体、,t,（,11,14,）、,t,（,6,14,）,8-10,中危,t,（,4,14,）、常规显带技术,13,号染色体缺失或亚二倍体、浆细胞标记指数,3%,4-5,高危,t,（,14,16,）、,t,（,14,20,）、,17p,缺失、,GEP,有高危信号,3,.,预后分层:2、mSMART分组临床特点中位年OS（年）标危其,13,治疗：治疗指征,1,、对于非进展性、无,MM,相关症状的患者（即冒烟型），一般认为不需治疗，而应密切观察病情。待出现,MM,相关症状后即可开始治疗。,2,、,对于冒烟型,MM,，不应化疗但可给予免疫反应调节剂（如沙利度胺）或生物反应调节剂（如干扰素）治疗。,3,、,MGUS,无需治疗，仅需定期复查。,.,治疗：治疗指征,14,治疗方案的选择,65,岁，适合移植的初治患者,提倡,3-6,个疗程含新药方案（不含马法兰等烷化剂）的诱导治疗，然后予以大剂量马法兰联合自体干细胞移植，移植后视,MRD,以及危险分层情况再考虑是否巩固治疗加深缓解深度以及维持治疗延长,CR,状态以达到长期生存目的。,5,年生存率,80%,一、诱导化疗（以前,VAD,）：,1,、沙利度胺为基础的方案：单用有效率低（,30%,），联合地米（,TD,），,ORR,：,76%,，,VGPR,：,35%,，,CR,：,4-20%,。该药诱导,CR,偏低，有外周神经毒性发生，但价格比较便宜，适合经济情况不佳的患者。,2,、来那度胺为基础的方案：联合地米（,RD/Rd,）：,ORR,：,68-91%,，,VGPR,：,24-63%,，,CR,：,4-22%,。,Rd,联合,CTX,组成,CRd,：,ORR,：,85%,，,VGPR,：,47%,，,sCR,：,13.2%,。,RD,联合阿克拉霉素组成,BiRD,：,ORR,：,90.3%,，,VGPR,：,73.6%,，,sCR,：,30.6%,。来那度胺为基础的方案缓解率高，缓解质量好，但昂贵，且对干细胞有累积毒性，,3-4,疗程即需采干。,.,治疗方案的选择,15,治疗方案的选择,65,岁，适合移植的初治患者,3,、万珂为基础的方案：联合地米（,VD,）：,ORR,：,78.5%,，,VGPR,：,37.7%,，,CR/nCR,：,14.8%,。突出的毒副作用是外周神经炎但主要以,1-2,级为主。,VD,联合,CTX,、蒽环类组成三药方案,:CR/nCR,：,32-46%,VGPR,：,62-74%,。对造血干细胞无毒副性。还克服了,t(4;14),的不良预后。缺点：贵。,几药联合：,3,药基本上优于,2,药，但,4,药不一定优于,3,药，目前移植前诱导治疗主张,3,药联合，如：,VCD,、,VTD,、,PAD,、,VRD,。,二、移植后巩固治疗：,50%,的患者在,ASCT,后并不能获得,CR,，巩固治疗在移植后可进一步加深缓解。常用方案有：,TD,、,VTD,、,VRD,、单药万珂及,Carf-TD,方案。,三、维持治疗：沙利度胺、来那度胺、万珂,.,治疗方案的选择,16,、,.,、,17,治疗方案的选择,65,岁及不适合移植的初治患者,一、诱导化疗（以前是,MP,）：,8-9,个月的有效治疗达到最大程度的缓解。,1,、沙利度胺为基础的方案：,TD,劣于,MP,；,CTDa,略优于,MP,；,MPT,：,PFS,：,15-27.5,个月，,OS,：,45.3-51.6,个月。沙利度胺为基础的方案中,MPT,疗效最佳，相对耐受性较好，使用方便，价格便宜，是老年,MM,的一线方案。,2,、万珂为基础的方案：,MPV,：,PFS,：,24,个月，,3,年,OS,：,68.5%,。对肾功能不全的老年患者不适宜用马法兰方案，,VD,方案更适合。,3,、来那度胺为基础的方案：,RD/Rd,；,MPR,：,PFS,：,14,个月，,3,年,OS,：,62%,。,三、维持治疗：沙利度胺、来那度胺、