解热镇痛抗炎药zhanghu

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,20,章 解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,学习要点,1,、,掌握解热镇痛抗炎药共同的药理作用及作用机制,2,、掌握,阿司匹林,的药理作用、临床应用及主要不良反应。,3,、熟悉其它解热镇痛抗炎药的作用特点,。,概述,解热镇痛抗炎药,：,是一类在化学结构方面很不相同，但却具有相似的解热、镇痛、抗炎作用和一些共同不良反应的药物。,其抗炎作用与肾上腺皮质激素（甾类化合物）有相似之处，又称为,非甾体抗炎药,(,non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,),学习要点,1828,年,：从柳树皮中提取出,水杨苷,水解后为水杨酸和葡萄糖,1853,年,：,用水杨酸和醋酐合成乙酰水杨酸,1899,年,：德国化学家用人工合成乙酰水杨酸治疗风湿热成功,阿司匹林,（乙酰水杨酸）上市,发展过程：,20,世纪,：,全人工合成时代。,吡唑酮类、乙酸类、吲哚类,和,丙酸类,解热镇痛药相继问世。,近年来,：,选择性环氧酶,-2,抑制剂,（,selective inhibitors of cyclooxygenase-2,，,COX-2,抑制剂,）的发展，将本类药物 的研究推向了一个新的高潮。,解热镇痛抗炎药的共同作用,解热作用,镇痛作用,抗炎作用,抑制,COX,活性,，减少体内前列腺素,(PG),合成,PLA,2,血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强,LT,（,A,4,，,B,4,，,C,4,，,D,4,，,E,4,）,支气管收缩,血管通透性增加；,5-,脂氧酶,环加氧酶（,COX),环内,过氧化物,TXA,2,血栓形成,，血管收缩,PGE,2,血管扩张，致热，致炎、痛觉增敏,PGI,2,血管舒张，痛敏感，,血小板解聚,花生四烯酸,PAF,膜磷脂,NSAIDs,PGF2PGD2,COX,位于细胞微粒体内，,PG,合成,有,COX-1,和,COX-2,两种同工酶。,COX-1,为结构型,COX-2,为诱导型,COX,类型与作用,战栗,肌紧张,肌肉运动,内分泌腺活动,基础代谢,糖类,蛋白,脂类,不感蒸发,出汗,皮肤血流,体表面积,换衣着,环境条件,传导、辐射,蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温,恒定。,调定点学说,解热作用,高热,、,持久发热,精细调节,产热,散热,病原体,毒素,刺激,中性粒细胞,产生,内热原,进入,作用于,产热,散热,2,调定点,调节中枢使,升高,此类药物,调定点,散热,体温,恢复正常,PGE,2,生成减少,下丘脑体温调节中枢,解热作用,解热机制：,是抑制下丘脑体温调节中枢,环加氧酶活性,从而抑制,PG,的合成,散热,体温调定点恢复正常水平。,特点：,1.,仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。,2.,仅影响散热过程,不影响产热过程。,解热药与氯丙嗪对体温的影响,解热 正常体温 散热产热 作用机制,解热药,+-,抑制,PGs,合成,氯丙嗪,+,阻断,DA,受体,退热的同时强调加强对因治疗,镇痛作用,不成瘾，不,(-),呼吸。,损伤发炎,产生,释放,致痛物质,(+),痛觉感受器疼痛,慢性钝痛,-,有效，剧痛、绞痛,-,无效,缓激肽,组织胺,5-HA,PGs,痛觉感受器敏感性放大疼痛,此类药物,（,-,）,镇痛作用,（,与“镇痛药”对比,）,1,.,镇痛,作用部位,主要在外周。,2.,镇痛机制,是抑制局部,PG,合成,减轻,PG,致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,3.,临床应用,镇痛,强度,弱于哌替啶,对慢性,（炎性）,钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。,4.,不良反应,非麻醉性,(,非成瘾性,),镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。,（非处方药）,抗炎、抗风湿作用,炎症的病理表现：,红、肿、热痛和功能障碍；,致炎物质：,缓激肽、,PG,。,除苯胺类外，其他药均有此作用，能抑制局部,G,合成,使炎症缓解或消失。,药物作用特点,：,控制症状，不能根治。,抗炎、抗风湿作用机制,炎症组织中存在大量,PGs,与组胺,.,缓激肽协同致炎,.,本身可扩张血管毛细血管通透性,(,一,),合成,(-),白细胞趋化稳定溶酶体膜,炎症反应,加重炎症,反应,此类药物,三、,NSAIDs,的分类,1.,依椐,NSAIDs,对,COX,同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：,(1),非特异性,COX,抑制剂,：指对,COX-1,和,COX-2,具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的,NSAIDs,(2),选择性,COX-2,抑制剂,：主要抑制,COX2,的制剂，如塞来昔布、尼美舒利等。,2.,根据化学结构分类,乙酰水杨酸,ASPIRIN,阿司匹林,第一节 水杨酸类,一、体内过程,：,小肠上部吸收,水解,水杨酸,肝代谢,1g,一级动力学,1g-,零级动力学,肾排泄：,pH,值影响,二、药理作用及应用：,1.,解热 镇痛 抗炎 抗风湿,快而强,首选,.,鉴别诊断,2.,影响,血小板,聚集,小量,:,(-),血小板,COXTXA,2,抗血小板聚集,大量,:,(-),血管壁,COX,PGI,2,促血小板聚集,作用,机制,和作用,特点,：,1,、,前列环素（,PGI,2,）,，强大的血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成,PGI,2,2,、,PGI,2,和,TXA,2,是生理性拮抗物，,TXA,2,/PGI,2,平衡失调，可导致血栓的形成。,3,、阿司匹林,小剂量,（人：,30-50mg/,天）抑制,血小板,中的环氧酶，使,TXA,2,的合成减少,，但对,PGI,2,的生成无影响。,大剂量,阿司匹林,(100-200mg/kg),则抑制,血管壁,上的环氧酶，使,PGI,2,的生成减少,，这样反而又可促进血栓的形成。,阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,临床应用,各种慢性钝痛和发热,急性风湿热,首选,(,亦可作为鉴别诊断,),防止血栓形成,缺血性心脏病（冠心病、心梗）,其他：一过性脑,缺血发作；血管成型术及旁路移植术等,不良反应,胃肠道反应：,最常见凝血障碍：过敏反应水杨酸反应,瑞夷（,Reye,）综合征,不良反应,1.,胃肠反应：,上腹部不适、恶心、,上腹部痛等，长期大量应用可诱发或加重溃疡病及胃出血，,3,5g/,日,26,天,胃肠出血,3,10ml/,日,正常胃粘膜,胃粘膜溃疡,胃肠道反应,原因,：,较大剂量直接刺激胃粘膜,抑制,PGs,合成，消除其对胃粘膜的保护作用,PGs,：,抑制胃酸分泌，促进胃粘液分泌，,胃粘膜血流,预防：,1,饭后服,2,同服抗酸药及,PGE,衍生物米索前列醇,3,改用肠溶片,2.,凝血障碍：,引起出血,原因：,抑制血小板聚集,注意：,严重肝损害、低凝血酶原血症、,VitK,缺乏症忌用。术前,1,2,周停用。,3.,过敏反应：,皮疹，血管神经性水肿等,阿司匹林哮喘,：花生四烯酸通过,脂氧酶合成,LTs,，,用肾上腺,素无效。,糖皮质激素,吸入效果好。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用,。,PLA,2,血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强,LT（A,4,，B,4,，C,4,，D,4,，E,4,）,5-,脂氧酶,环加氧酶（,COX),环内,过氧化物,TXA,2,血栓形成，血管收缩,PGE,2,血管扩张，致热，致炎、痛觉增敏,PGI,2,血管舒张，痛敏感，血小板解聚,花生四烯酸,PAF,膜磷脂,PGF2PGD2,4.,水杨酸反应,：大量,(5g,以上,/,日,),引起,一般症状：,头痛、头晕、耳鸣、视、听力,、恶心、呕吐,严重：,过度呼吸、酸碱平衡失调、精神失常,处理：,1.,症状明显可先减量，后再增加剂量,2.,严重时，即停药，给,NaHCO,3,ivgtt,（酸性尿：排,5%,；碱性尿：排,85%,）,瑞,夷,(Reye),综合征,：,患病毒感染发热的青少年：,严重肝功能,+,急性脑水肿。,1,、少见，但后果严重,2,、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者,第二节：苯胺类,-,对乙酰氨基酚,(,扑热息痛,),非那西丁,对乙酰氨基酚,代谢物,1.,药理作用及应用：,解热，镇痛：作用缓而持久,aspirin,抗炎作用弱,:(-),外周,环氧酶,作用弱,2.,不良反应,:,治疗量少,对胃刺激性小,大量肝损害,主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。,布洛芬（,ibuprofen,异丁苯丙酸,),解热、镇痛、抗炎略弱于乙酰水杨酸,在骨膜腔浓度高,主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受,。其缓释胶囊称“芬必得”,吲哚,美,辛,indomethacin,(,消炎痛,),解热、镇痛、抗炎、较强,用于急性风湿、类风湿关节炎；强直性脊椎炎、骨关节炎；恶性肿瘤引起的发热及其他难治性发热。,不良反应：多,，发生率,30,50%,，停药率：,20%,胃肠反应、中枢症状、造血系统抑制、过敏等,COX,COX-1:,抑制,不良反应,COX-2,与疼痛、发热、炎症有关,高度选择性的,COX-2,抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。,第五节,选择性环氧酶,-2,抑制剂,塞来昔布,（,celecoxib,）,抑制,COX-2,较抑制,COX-1,高出,375,倍,尼美舒利,（,nimesulide,),新型,NSAID,，较高的选择性抑制,COX-2,。,抗炎作用强、不良反应小,。,临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。,初步显示出此类药物疗效确实、胃肠道反应较轻而且少等优点。,但这类药物临床应用的,远期疗效及不良反应,有待进一步验证。,环氧酶,-2,应用中所出现的问题,心血管危险性,发生率与疗程有关,COX-2,抑制药暂时措施：,缺血性心脏病、脑卒中禁用,心脏病危险因素、外周血管疾病慎用,建议最低有效量、短疗程,使用解热镇痛药应注意的问题,（,1,）,诊断不明的患者应避免使用。因为这类药物多属对症治疗，随便使用易掩盖症状而影响诊断。,（,2,）避免长期使用。除用于风湿热及风湿性或类风湿性关节炎外，一般疗程以不超过一周为宜。,（,3,）老年体弱，幼儿及体温在,40,以上的发热病人，剂量宜小，以免高热骤降，大量出汗等而引起虚脱。,儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起,Reye,综合征。,（,4,）,对消化道有明显的刺激作用，易诱发或加重溃疡和出血。故消化道溃疡患者应避免使用或慎用。,（,5,）本类药物之间有交叉过敏反应，对肝肾有不同程度的毒性。故肝肾功能不全者应慎用或禁用，尤其是扑热息痛可引起急性肝坏死。,（,6,）阿司匹林、水杨酸盐、消炎痛等易透过胎盘诱发畸胎，故孕妇应禁用。,儿童发热的退热药选择问题,布洛芬,退热快而平稳，退热持续时间可达,8,小时。胃肠道刺激等不良反应明显低于阿司匹林，且易耐受，认为是安全可靠的解热镇痛药物。布洛芬可单用，也常与其他一些药物配伍以增强疗效。常用的复方锌布颗粒剂含有葡萄糖酸锌，以促进人体的新陈代谢活力,布洛芬混悬液：美林，臣功再欣,(,锌布颗粒,),对乙酰氨基酚,很少引起胃肠道不良反应。因具有起效快、作用强和安全的特点，世界各国广泛推荐与使用的退热药物。两个月以上儿童可首选该药，用于退热一般不超过,3,天。治疗剂量一般不会引起肝肾功能损害。对乙酰氨基酚给小儿应用安全有效，是美国最广泛使用的非处方退热药。,制剂：泰诺林等,安乃近,可引起粒细胞缺乏,、肾损伤和过敏反应等较为严重的不良反应。仅在急性高热且病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下，用于紧急退热。,一般只用一次,，,以保证安全,。,复方氨基比林,又叫安痛定，该药是注射剂，是临床上最常用的一种强效退热药。,氨基比林可导致外周血中白细胞减少,，若在短期内反复多次注入本品易致急性颗粒性白细胞缺乏症险。对某些患儿来说，本药可诱发急性溶血性贫血，发生皮疹等副作用。此外，如注射本品剂量过大会使孩子出