间充质干细胞的临床应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,间充质干细胞的临床应用,干细胞的临床应用,治,疗各种疑难病症的新方法,心脑血管病、糖尿病、老年痴呆症、帕金森氏症等疾病之所以不能根治，主要是因为人体心脏的心肌细胞，大脑的神经元细胞没有再生功能。这些病症是不可逆的，因为目前世上还没有任何一种药物能使这些细胞复活，让心脏、神经功能恢复。如果人类能发现一种生命体能使受损伤部位产生新的心肌细胞或神经细胞，人类就有足够的把握根治这些疾病。,干细胞的临床应用,今天，生命科学界普遍认为：,干细胞,就是人类梦寐以求的那种生命体。,干细胞的临床应用,干,细胞的魅力在于：一旦身体需要，这些细胞可按照发育途径通过分裂而产生分化成熟的体细胞。也许在某一天，人们突然发现，人体器官可以在实验室按需要、按流程生产，血细胞、脑细胞、骨骼、心肌细胞、肝脏、神经等的更换都不成问题，即使患上白血病、帕金森氏症和癌症这些不治之症也能绝处逢生。,成体干细胞的研究与应用,干细胞按发育阶段可分为胚胎干细胞和成体干细胞两大类。利用胚胎干细胞治疗疾病在欧美受到社会伦理学的制约，并且在实际应用中还不能避免免疫排斥，长期以来研究和应用处于停滞状态。而成体干细胞具备横向分化能力的发现打破了用于临床治疗的干细胞只能来源于胚胎或受精卵的限制，为干细胞治疗疾病提供了新途径，在干细胞研究中具有革命性意义。人们可望从自体中分离出成体干细胞，将这些细胞回输入体内，从而达到长期治疗的目的。,成体干细胞的研究与应用,成,体干细胞在临床实践与疾病治疗中已取得了不少进展，正在发挥更大的作用。目前采用干细胞治疗的疾病有,70,多种，包括代谢性疾病、肿瘤、血液性疾病和免疫缺陷性疾病。尤其是目前现代医学上无法治愈的疾病如艾滋病、糖尿病等，都可望借助干细胞技术得到康复。,脐带,获取干细胞的另一来源,我,国科学家,2006,年首次从新生婴儿废弃的脐带组织中得到了一种多能干细胞，称作脐带间充质干细胞,(UC-MSC),。,UC-MSC,具有胚胎干细胞类似的增殖能力和多向分化潜能，且来源丰富、取材方便、低病毒感染率、无伦理障碍，又没有胚胎干细胞产生畸胎瘤的问题，并且抗原性很低。不产生免疫排斥反应，异体使用无需,HLA,配型。,细胞生物治疗的方略,利,用干细胞体外构建一个组织或所谓的人造器官，距离临床应用仍有相当长的路要走；然而，利用受损伤组织器官固有的支架，通过细胞或,/,和基因治疗的方式，改善组织器官中残存的干细胞微环境，重新激活或纠正组织修复和再生机制，应该是组织器官损伤生物治疗方式中较实用的策略。这是目前细胞生物治疗方案的总体思路。,干细胞治疗的发展方向,现,在干细胞治疗水平还处在“细胞替代”阶段，随着科学技术的进步，干细胞治疗将很快走向“组织替代”和“器官替代”的阶段，同时还可以结合基因治疗、组织工程及药物开发等进行医疗或研究应用，届时医学将向生物医学迈一大步，进入细胞治疗的时代。,体外制造人体器官,干,细胞的医学应用还包括体外制造人体器官，然而这比体内移植干细胞要复杂得多。干细胞和动物工程的结合将有可能解决这一问题。比如通过形成嵌合体，在严格的控制下，使动物的某些器官来源于人体干细胞。这些来自人体于细胞的器官可应用于临床移植治疗，这无疑是对传统治疗方式的一场革命。,长生不老的希望,如,果科学家能在体外以干细胞为种子培育成功一些组织器官，来替代病变或衰老的组织器官；那么在年老时就能使用上自己或他人婴幼儿或青年时期采集保存的干细胞及其衍生组织，这样的话人类长期追求的长生不老的幻想就有可能成为现实。,我国干细胞治疗的现状,我,国干细胞治疗的临床研究是从上个世纪,80,年代开始的，,l980,年军事医学科学院吴祖泽教授与解放军第,307,医院合作，成功为遭受急性大剂量辐射损伤的患者作胚胎肝移植。这是世界上首例胚胎肝移植治疗急性重度骨髓型放射病的成功病例。在此后的近,30,年中，无论在基础研究还是临床应用方面，我国始终保持着与世界领先水平的同步。,我国干细胞治疗的现状,目,前我国科学家已能够从脐带、胎血、骨髓甚至从脂肪中分离出各种干细胞，在临床治疗白血病、糖尿病、下肢缺血性疾病、脊髓损伤、肝硬化、心血管病、骨股头坏死、红斑狼疮、风湿等方面取得了突破性的进展及良好的治疗效果。,据不完全统计，截止,2008,年，全国已有近百家医院开展了干细胞治疗的临床科研。,国际干细胞科研的新进展,利,用干细胞重建乳房,日本研究人员在,2007,年第,30,届“圣安东尼奥乳癌研讨会,提出报告，用抽脂取得的干细胞，使切除乳癌肿块而造成乳房缺陷的女性乳房再重新生长，不但临床成果丰硕，而且没有目前乳房整型的缺点。未来，女性甚至可能用自体干细胞进行隆乳，不再采用各种高风险的人工植入法。,国际干细胞科研的新进展,据,自然,网站报道，德国医生在,2008,年,11,月就曾公布，一名患艾滋病和白血病的男子在接受特殊干细胞移植手术后，两种疾病均被“治愈”。移植所用干细胞来源于一位对艾滋病具有先天免疫力的捐赠者。现在,2,年时间过去了，即使该名患者没有使用抗逆转录病毒药品，也没有再发现,HIV,病毒。,国际干细胞科研的新进展,据,2009,年,3,月,4,日英国,每日邮报,报道，英国科学家取得了一项医学界的重大突破，他们能够从人体皮肤细胞中提取干细胞，而不采用倍受争议的从胚胎细胞中提取干细胞。这项具有里程碑意义的医学研究将让许多医学专家多年以来的愿望离现实更接近一步，可以使用人体皮肤细胞来培育干细胞以抵御难以对付的疾病，比如：阿茨海默症、癌症等。,间充质干细胞,间,充质干细胞,（,mesenchymal stem cells,，,MSC,）,是干细胞家族的重要成员，来源于发育早期的中胚层和外胚层。,MSC,最初在骨髓中发现，因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注。,间充质干细胞,间,充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、心肌、肝、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。,间充质干细胞,间,充质干细胞的临床研究已经在许多国家开展，美国已批准了,38,项临床试验，中国批准了,2,项临床试验。,2007,年，美国食品和药品监督管理局已经批准间充质干细胞作为治疗造血干细胞移植排斥的一线药物进入,III,期临床。,间充质干细胞,目,前，国际上用于临床研究的间充质干细胞主要是来自成人骨髓，但成人骨髓源间充质干细胞的细胞数量及增殖分化潜能随年龄的增大而下降，病毒感染率较高。且供者间充质干细胞的采集须行骨髓穿刺术，来源受到限制。,间充质干细胞,许,多研究表明脐带中可以分离间充质干细胞，然而脐带血中是否存在间充质干细胞仍存在争议。脐血来源间充质干细胞得率低源于每个实验室使用的培养条件不同。研究比较了同一供体脐带和脐血间充质干细胞的获得率，结果显示在相同的培养条件下，同时处理标本，只有,l,l0,的脐血可以分离出间充质干细胞，而所有的脐带组织都能分离出多能的间充质干细胞，同时还可以建立不同的细胞系。,间充质干细胞,研,究表明，脐带来源的间充质干细胞不但能够成为骨髓间充质干细胞的理想替代物，而且具有更大的应用潜能。脐带间充质干细胞表达多种胚胎干细胞的特有分子标志，具有分化潜能大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便、无道德伦理问题的限制、易于工业化制备等特征，因此有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞。目前除中国外，只有加拿大、英国、美国和巴西等少数国家掌握这一技术。因此，中国在这方面已经处于世界领先水平。,间充质干细胞临床应用,一、肝硬化,细,胞移植有可能成为肝硬化治疗的最佳备选方案。越来越多的体内外实验表明,MSC,可以横向分化为功能性肝细胞，动物研究表明骨髓,MSC,可以抑制,CCl,4,诱导的肝硬化的发生，并促进肝硬化的消退。,临床资料,本,组男,10,例，女,2,例，年龄,38-63,岁。均为慢性乙型肝炎，肝硬化,Child-Pugh,分级,B,级,9,例，,C,级,3,例。健康婴儿脐带提取间充质干细胞经实验室传代、扩增，取,10,8,制成,40ml,混悬液，第一次经肝动脉注入，第二次以后为静脉输注，每周一次，共,4,次。,4,周后复查生化指标。,结果,食,欲改善、体力好转,11,例,（,91.66%,）；,腹胀减轻,11,例,（,91.66%,）；,腹水减少、下肢浮肿减轻,10,例,（,83.33%,）。,12,例患者术中均未发生严重并发症，术后无不良反应。,12,例肝硬化患者脐带间充质干细胞移植前后实验室指标变化,ALB(g/L)ALT(U/L)TBIL(mol/L)PT(s),移 植 前,30.694.32 122.7889.32 35.3221.61 17.894.49,移植后,4,周,36.285.81 65.6720.63 33.7519.71 15.684.14,P,值,0.05 0.05,国内外的其他报导,Terai S,等报道了,9,名接受静脉输注自体骨髓细胞治疗的肝硬化患者，在移植,24,周后，血清白蛋白、总蛋白水平明显改善,(P0.05),；显著改善,Child-Pugh,分级,(P0.05),；并未观察到任何副作用。,国内外的其他报导,2007,年,l0,月伊朗的,Mohamadnejad,等发表了骨髓,MS,C,移植治疗失代偿期肝硬化的,期临床试验结果。入选的为,4,名临床确诊的失代偿期肝硬化患者，通过静脉注射的方式给予体外扩增的自体骨髓,MSC,，在注射时及随后一年的观察期内，未见有明显副作用，有,2,名患者肝病评分有改善，生活质量问卷调查显示,4,名患者的生活质量均有较明显提高。,国内外的其他报导,王,迪、潘兴南等也分别报告,40,例、,24,例骨髓,MSC,移植治疗失代偿期肝硬化患者，结果表明患者治疗后,4,周的肝功能指标及凝血机制指标均较治疗前明显好转,(P0.05),，患者的临床症状明显改善。,MSC,治疗肝硬化的机制,尚不十分清楚，推测主要有以下几个方面：,1),MSC,分化形成正常肝细胞，补充肝细胞数量，改善肝功能；,2),MSC,分泌细胞因子,/,生长因子、抑制炎症反应；,3),MSC,抑制肝星形细胞，活化、阻止细胞外基质的生成；,4),MSC,激活卵原细胞，促进肝细胞再生；,5),MSC,降解肝内过量的细胞外基质。,二、脊髓损伤,临床资料,本组男,11,例，女,4,例。年龄,11-48,岁，平均,37,岁。病程,4,个月,-5,年，平均,1.2,年。治疗前均有损伤平面以下肌力、肌张力减退，其中尿失禁,9,例，大便失禁,7,例。,临床资料,脐,带间充质干细胞,10,8,，第一次、第三次制成混悬液,20ml,，其中,5ml,通过腰穿作椎管内注射，另外,15ml,经静脉输注。第二次、第四次制成混悬液,40ml,，作静脉输注。每次间隔一周，共,4,次为一疗程。,评价标准,感,觉平面恢复,2,个椎体节段以上，肌力恢复,2,级及以上，肌张力恢复,2,级及以上，大小便能控制，达到上述之一者，为显效。有改善但达不到上述标准，为有效。,结果,15,例患者，显效,5,例，有效,9,例，无效,1,例。,MSC,对神经系统的修复机制,干细胞移植治疗脊髓损伤在临床的应用仍处于起步阶段，其作用机制并不十分明确，大量的研究表明干细胞移植在中枢和外周神经系统可以分化为神经细胞，并改善神经系统功能，但分化的神经是否具有神经细胞功能，能否与周围神经细胞有效整合，建立神经通路的机制还没有弄清楚，有待于一步研究,。,三、肌萎缩侧索硬化症,肌,萎缩侧索硬化症,(amyotrphic lateral sclerosis,，,ALS),是一种累及锥体束上、下运动神经元,(,脊髓、大脑、脑干,),的进行性变性疾病，发病后,2,5,年内死亡，主要死因为呼吸衰竭，目前临床无有效治疗方法。,国外的研究,2,006,年,Letizia